Hội chứng rối loạn miễn dịch, bệnh đa nội tiết, bệnh ruột (IPEX)

Rối loạn miễn dịch, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột (liên kết X - IPEX) là một rối loạn hiếm gặp và nghiêm trọng. Nó được mô tả lần đầu tiên cách đây hơn 20 năm trong một gia đình lớn, nơi di truyền liên kết giới tính đã được xác định.

Sinh bệnh học của hội chứng rối loạn miễn dịch liên kết X, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột

Người ta đã chứng minh rằng IPEX phát triển do sự điều hòa chức năng tế bào CD4+ bị suy yếu dưới dạng hoạt động tế bào T tăng lên và sản xuất quá mức cytokine. Mô hình IPEX là chuột "Scurfy" (sf). Bệnh ở chúng liên kết với X và được đặc trưng bởi các tổn thương da, chậm phát triển, thiếu máu tiến triển, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, suy sinh dục, nhiễm trùng, tiêu chảy, chảy máu đường ruột, suy mòn và tử vong sớm. Các nghiên cứu miễn dịch học đã phát hiện ra hoạt động tế bào CD4+ tăng lên, sản xuất quá mức cytokine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y và TNF-a). Năm 2001, một đột biến ở gen f0xp3 đã được phát hiện ở chuột. Gen này mã hóa protein scurfin, có liên quan đến việc điều hòa phiên mã gen.

Gen f0xp3 chịu trách nhiệm cho sự phát triển IPEX được ánh xạ tới Xp11.23-Xq13.3 gần gen WASP. Gen này được biểu hiện cụ thể bởi tế bào T điều hòa CD4+CD25+. Các đột biến trong gen này đã được xác định ở những bệnh nhân mắc IPEX.

Thông thường, các tế bào T và B tự phản ứng trải qua quá trình đào thải nhanh trong quá trình trưởng thành. Cùng với các cơ chế tự dung nạp thụ động, các tế bào T CD4+ điều hòa (tế bào T) tham gia vào quá trình này, duy trì khả năng tự dung nạp ngoại vi bằng cách ức chế hoạt động và mở rộng của các tế bào lympho T tự phản ứng. Hầu hết các tế bào T CD4+ đều biểu hiện CD25 theo cấu trúc.

Gen F0xp3 mã hóa protein scurfin, ức chế phiên mã, được biểu hiện cụ thể trên tế bào T CD25+ CD4+ ở tuyến ức và ngoại vi. Tế bào T CD25+ CD4+ là quần thể tế bào lympho trưởng thành về mặt chức năng, nhận diện được nhiều loại kháng nguyên "tự thân" và "lạ". Sự vắng mặt của tế bào T ở tuyến ức dẫn đến sự phát triển của các bệnh tự miễn. Người ta đã chứng minh rằng tế bào T CD25+ CD4+ trong máu ngoại vi biểu hiện f0xp3 và có thể ức chế sự hoạt hóa và mở rộng của các tế bào T khác. Sự hoạt hóa của tế bào T CD25- CD4+ thông qua kích thích TCR gây ra biểu hiện f0xp3 và tế bào T f0xp3+ CD25- CD4+ có cùng hoạt động ức chế như tế bào T CD25+ CD4+. Tế bào CD25- Tr có thể trở thành tế bào CD25+ khi được kích thích bởi kháng nguyên.

Các triệu chứng của hội chứng rối loạn miễn dịch liên kết X, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột

Các triệu chứng chính của hội chứng rối loạn miễn dịch liên kết X, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột là bệnh nội tiết, bệnh ruột âm tính với bệnh celiac, bệnh chàm, thiếu máu tan máu tự miễn. Các biểu hiện lâm sàng thường phát triển trong giai đoạn quanh sinh hoặc những tháng đầu đời. Các trường hợp riêng lẻ "khởi phát muộn" của IPEX (sau năm đầu đời và thậm chí ở người lớn) đã được mô tả.

Thông thường, các triệu chứng đầu tiên của hội chứng rối loạn miễn dịch liên kết X, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột là bệnh đái tháo đường týp 1 và bệnh ruột, biểu hiện bằng tiêu chảy tiết dịch hoặc tắc ruột. Ở những bệnh nhân bị đái tháo đường, mặc dù đã sử dụng insulin, rất khó để đạt được trạng thái đường huyết bình thường. Nguyên nhân gây ra bệnh đái tháo đường trong IPEX là sự phá hủy các tế bào đảo do viêm, chứ không phải là sự bất sản của chúng như đã giả định trước đây. Tiêu chảy đôi khi phát triển trước khi bắt đầu ăn và luôn tăng lên khi ăn, thường dẫn đến không thể dinh dưỡng qua đường tiêu hóa. Việc sử dụng chế độ ăn agliadin trong hầu hết các trường hợp là không hiệu quả. Tiêu chảy thường đi kèm với chảy máu đường ruột.

Các triệu chứng lâm sàng khác của hội chứng rối loạn miễn dịch liên kết X, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột chủ yếu xảy ra ở những bệnh nhân trên ba tuổi. Như đã đề cập ở trên, chúng bao gồm bệnh chàm (viêm da tróc vảy hoặc viêm da dị ứng), giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu dương tính với Coombs, giảm bạch cầu trung tính tự miễn, bệnh hạch bạch huyết, suy giáp. Ở những bệnh nhân không bị đái tháo đường, viêm đa khớp, hen suyễn, viêm loét đại tràng, bệnh cầu thận màng và viêm thận kẽ, bệnh sarcoidosis, bệnh đa dây thần kinh ngoại biên thường phát triển.

Biểu hiện nhiễm trùng (nhiễm trùng huyết, bao gồm nhiễm trùng huyết liên quan đến ống thông, viêm phúc mạc, viêm phổi, viêm khớp nhiễm trùng) không phải lúc nào cũng là biến chứng của liệu pháp ức chế miễn dịch. Các tác nhân gây nhiễm trùng chính là Enterococcus và Staphylococcus aureus. Nguyên nhân gây tăng nguy cơ nhiễm trùng có thể là rối loạn miễn dịch và/hoặc giảm bạch cầu trung tính. Sự hiện diện của bệnh lý ruột và tổn thương da góp phần gây nhiễm trùng.

Suy dinh dưỡng có thể bắt đầu trước khi sinh và chứng suy mòn là một đặc điểm chung của hội chứng IPEX. OCA phát triển do một số nguyên nhân: bệnh lý ruột, bệnh tiểu đường không được kiểm soát tốt, tăng giải phóng cytokine.

Nguyên nhân tử vong phổ biến nhất ở bệnh nhân là chảy máu, nhiễm trùng huyết, tiêu chảy không kiểm soát và biến chứng của bệnh tiểu đường. Kết quả tử vong thường liên quan đến tiêm chủng, nhiễm vi-rút và các tác dụng kích thích miễn dịch ngoại sinh khác.

Kết quả xét nghiệm về hội chứng rối loạn miễn dịch liên kết X, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột

Tỷ lệ CD4+/CD8+ của các phân nhóm tế bào lympho T trong máu ngoại vi là bình thường ở hầu hết bệnh nhân. Số lượng tế bào T HLA-DR+ và CD 25+ tăng lên. Phản ứng tăng sinh của tế bào lympho đối với mitogen giảm nhẹ hoặc bình thường. Kích thích tế bào lympho bằng mitogen trong ống nghiệm dẫn đến tăng biểu hiện IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 và giảm biểu hiện INF-y. Ở hầu hết bệnh nhân, nồng độ immunoglobulin huyết thanh IgA, IgG và IgM bình thường, chỉ trong một số trường hợp riêng lẻ phát hiện thấy tình trạng giảm gammaglobulin máu, giảm sản xuất kháng thể đặc hiệu sau khi tiêm vắc-xin và giảm hoạt động tăng sinh của tế bào T. Nồng độ IgE tăng lên. Thường phát hiện thấy chứng tăng bạch cầu ái toan. Kháng thể tự miễn được tìm thấy ở hầu hết bệnh nhân; đây là kháng thể đối với tế bào đảo tụy, insulin, glutamic acid decarboxylase (GAD), cơ trơn, hồng cầu, biểu mô ruột, gliadin, kháng nguyên thận, hormone tuyến giáp và tế bào sừng.

Kiểm tra mô học cho thấy teo niêm mạc ruột, thâm nhiễm lớp niêm mạc và lớp dưới niêm mạc bởi các tế bào viêm. Thâm nhiễm viêm có mặt ở nhiều cơ quan. Ở tuyến tụy - ổ viêm và giảm số lượng hoặc không có tế bào đảo; ở gan - ứ mật và thoái hóa mỡ; ở da - thâm nhiễm bởi các tế bào miễn dịch và những thay đổi đặc trưng của chứng loạn sản vảy nến; ở thận - viêm ống kẽ thận, bất sản ống khu trú, bệnh cầu thận màng và lắng đọng miễn dịch dạng hạt ở màng đáy của cầu thận và ống.

Điều trị hội chứng rối loạn miễn dịch liên kết X, bệnh đa nội tiết và bệnh ruột

Liệu pháp ức chế miễn dịch mãn tính, bao gồm cyclosporine A, tacrolimus, corticosteroid, infliximab và rituximab, có tác dụng tích cực ở một số bệnh nhân. Việc sử dụng tacrolimus lâu dài bị hạn chế do độc tính. Trong hầu hết các trường hợp, mặc dù đã điều trị, bệnh vẫn tiếp tục tiến triển đều đặn.

Cấy ghép tế bào gốc chỉ được thực hiện trên một số ít bệnh nhân và kết quả hiện có không cho phép chúng ta đánh giá hiệu quả của nó đối với hội chứng IPEX.