Hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát

Hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát là một bệnh đặc trưng bởi tình trạng tăng cortisol máu, nhịp sinh học bình thường của tiết cortisol, nồng độ ACTH trong máu tăng cao và tăng bài tiết cortisol tự do qua nước tiểu khi không có biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing.

Nguyên nhân của hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát

Hội chứng này, được gọi là “Tăng cortisol tự phát không có hội chứng Cushing”, lần đầu tiên được Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. mô tả vào năm 1976 ở một người cha và con trai.

Nồng độ cortisol huyết thanh tăng ở một bệnh nhân 52 tuổi được khám tăng huyết áp động mạch kết hợp với kiềm hạ kali máu không rõ nguyên nhân. Ngoài việc tăng nồng độ cortisol trong máu, người ta còn ghi nhận sự gia tăng bài tiết 17 KS qua nước tiểu. Không có dấu hiệu lâm sàng của hội chứng Cushing. Hoạt động renin huyết tương bình thường và bài tiết aldosterone qua nước tiểu giảm. Một người con trai 20 tuổi cũng có nồng độ cortisol huyết thanh tăng và tốc độ bài tiết tăng. Bài tiết 17 KS qua nước tiểu tăng. Huyết áp và điện giải trong giới hạn bình thường. Không có dấu hiệu lâm sàng của hội chứng Cushing. Theo dữ liệu siêu âm, kích thước tuyến thượng thận không lệch so với bình thường. Nguyên nhân gây ra hội chứng ở những bệnh nhân được khám vẫn chưa rõ ràng.

Năm 1980, Kontula K. và cộng sự, khi nghiên cứu các thụ thể ngoại vi ở những bệnh nhân mắc bệnh tuyến thượng thận, đã báo cáo về một bệnh nhân có nồng độ cortisol huyết thanh cao (không có hội chứng Cushing lâm sàng), trong đó số lượng thụ thể glucocorticoid trên tế bào lympho giảm đáng kể so với ái lực bình thường của chúng.

Vào năm 1982–1983, Chrousos và cộng sự đã công bố kết quả của một cuộc kiểm tra lại chi tiết hai bệnh nhân bị tăng cortisol máu được mô tả lần đầu tiên. Sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân bị tăng cortisol máu, các dấu hiệu lâm sàng của hội chứng Cushing đã không còn. Nồng độ cortisol huyết thanh, dehydroepiandrosterone, androstenedione và bài tiết cortisol tự do hàng ngày đều tăng ở cả hai bệnh nhân và tăng đáng kể hơn ở người cha.

17-hydroxyprogesterone và 11-deoxycortisol chỉ tăng ở người cha. Nồng độ ACTH gấp đôi mức bình thường ở cả hai bệnh nhân. Xét nghiệm ức chế dexamethasone có kết quả dương tính (tức là nồng độ cortisol cơ bản giảm xuống mức bình thường) sau một liều duy nhất 3 mg ở người cha và 1,2 mg ở người con trai. Các tác giả cho rằng mức độ kháng dexamethasone của tuyến yên có tương quan với mức độ nghiêm trọng của hội chứng. Xét nghiệm thụ thể glucocorticoid trên bạch cầu đơn nhân và nguyên bào sợi cho thấy mức độ bình thường nhưng giảm ái lực đối với cortisol ở cả hai bệnh nhân, điều này khiến các tác giả sử dụng thuật ngữ "kháng cortisol nguyên phát" để mô tả hội chứng này.

Gần đây, thuật ngữ “kháng glucocorticoid nguyên phát trong gia đình” được sử dụng thường xuyên hơn trong tài liệu, vì tình trạng kháng một phần của thụ thể glucocorticoid (GR) đối với dexamethasone cũng được phát hiện trong quá trình nghiên cứu.

Hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát là một căn bệnh hiếm gặp. Cho đến năm 1999, có khoảng 50 trường hợp được công bố trong tài liệu, bao gồm những bệnh nhân có cả biểu hiện lâm sàng đa hình và các dạng không triệu chứng chỉ biểu hiện bằng các rối loạn nội tiết tố. Hầu hết các trường hợp được công bố là các dạng bệnh có tính chất gia đình, đặc trưng bởi di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Tuy nhiên, các trường hợp lẻ tẻ của hội chứng này cũng đã được mô tả. Một nghiên cứu về các nguyên nhân có thể gây ra tình trạng kháng một phần của thụ thể glucocorticoid đối với cortisol, được tiến hành trên tất cả các trường hợp đã công bố, cả ở người bệnh và người thân, đã đưa đến kết quả không rõ ràng.

Hóa ra hội chứng kháng nguyên phát của thụ thể glucocorticoid có thể do tổn thương định lượng và/hoặc định tính của thụ thể glucocorticoid dưới dạng giảm số lượng, ái lực, độ bền nhiệt và/hoặc sự gián đoạn tương tác của GR hạt nhân với DNA. Ngoài ra, nguyên nhân có thể là đột biến gen thụ thể glucocorticoid, làm giảm sự liên kết của GR với DNA, cũng như mất gen thụ thể glucocorticoid. Đột biến điểm và vi mất gen thụ thể glucocorticoid, kèm theo giảm số lượng thụ thể glucocorticoid và ái lực của chúng đối với dexamethasone, là nguyên nhân gây ra hội chứng kháng nguyên phát với glucocorticoid. Một đột biến ở gen thụ thể glucocorticoid đã được tìm thấy ở những người thân của bốn trong số năm gia đình mắc hội chứng kháng glucocorticoid, cũng như sự hiện diện của tình trạng giảm nhạy cảm với cortisol của các thụ thể tuyến yên và vùng dưới đồi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sinh bệnh học

Cơ chế bệnh sinh của các biểu hiện lâm sàng của hội chứng này hiện được trình bày như sau. Kháng một phần cortisol của các thụ thể mô, bao gồm cả thụ thể tuyến yên, dẫn đến vi phạm phản hồi, do đó tiết cortisol tăng lên một cách bù trừ để vượt qua sức đề kháng. Tăng sản xuất ACTH kích thích tiết mineralocorticoid và androgen, do đó tăng sản xuất DOXA và corticosterone gây ra tăng huyết áp động mạch có hoặc không có kiềm hóa. Có thể sự gia tăng sản xuất các steroid tuyến thượng thận này vẫn tồn tại cho đến khi thể tích huyết tương tăng lên, dẫn đến ức chế tiết aldosterone và renin mà không phát triển tăng huyết áp động mạch trong một số trường hợp.

Tăng tiết 8-androstenedione, DHEA và DHEA sulfate gây ra các dấu hiệu dư thừa androgen. Ở phụ nữ, điều này biểu hiện bằng một phức hợp triệu chứng với sự phát triển của chứng mụn trứng cá, rậm lông, rụng tóc, rối loạn kinh nguyệt và kinh nguyệt không đều, không rụng trứng và vô sinh. Ở nam giới, rối loạn sinh tinh và vô sinh có thể xảy ra do phản hồi kém giữa androgen và FSH. Một hội chứng kháng cortisol nguyên phát đã được mô tả ở một bé trai 6 tuổi, biểu hiện bằng dậy thì sớm đồng tính.

Một số lượng lớn bệnh nhân chỉ có biểu hiện nội tiết tố mà không có dấu hiệu lâm sàng của hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát. Những bệnh nhân này chỉ được phát hiện khi kiểm tra người thân của bệnh nhân. Do đó, M. Karl và cộng sự đã mô tả một phụ nữ 26 tuổi bị chứng rậm lông, rụng tóc và đau bụng kinh với mức cortisol cơ bản là 1110-1290 nmol/l mà không có tăng huyết áp động mạch và hạ kali máu. Không có hình ảnh lâm sàng của hội chứng Cushing. Nhịp cortisol hàng ngày là bình thường và mức ACTH, 8-androstenedione và testosterone tăng cao. Đáp ứng với tình trạng hạ đường huyết do insulin, đã đạt được đáp ứng ACTH và cortisol bình thường. Tăng cortisol máu được ức chế xuống còn 580 nmol/l bằng cách dùng 1 mg dexamethasone. Ở người cha và hai anh trai, dấu hiệu duy nhất của hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát là tăng cortisol máu.

Do đó, bản chất của các biểu hiện lâm sàng của hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát phần lớn được xác định bởi mức độ kháng thụ thể glucocorticoid đối với cortisol và phản ứng ACTH, ở mức độ lớn hơn hoặc nhỏ hơn kích thích quá trình sinh steroid của mineralocorticoid và androgen. Ngoài ra, độ nhạy cảm của từng cá nhân đối với hormone cũng đóng một vai trò, có thể thay đổi đáng kể.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Chẩn đoán của hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát

Chẩn đoán hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát khá khó khăn do tính đa hình cao của các biểu hiện lâm sàng và không có dấu hiệu lâm sàng chính của bệnh. Do đó, chẩn đoán hội chứng này phần lớn là ngẫu nhiên, khi bản chất của bệnh ngụ ý sự tham gia của hormone tuyến thượng thận trong quá trình hình thành của nó. Thông thường, hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát có thể được nghi ngờ trong quá trình khám bệnh nhân tăng huyết áp động mạch kết hợp với hạ kali máu, cũng như trong quá trình khám bệnh nhân nữ có dấu hiệu androgen máu.

Chẩn đoán được xác nhận bằng sự gia tăng hàm lượng cortisol và các chất chuyển hóa mineralocorticoid của quá trình sinh steroid trong máu (với mức aldosterone bình thường hoặc giảm) hoặc androgen tuyến thượng thận (dehydroepiandrosterone hoặc sulfate của nó, androstenedione kết hợp với testosterone). Triệu chứng chính là sự hiện diện của tình trạng tăng cortisol máu ở những người thân của bệnh nhân. Nhịp sinh học bình thường và tác dụng ức chế của dexamethasone đối với mức cortisol huyết thanh và nếu cần, xét nghiệm insulin, CT và MRI cho phép chúng ta loại trừ các bệnh và tình trạng khác không đi kèm với các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing (hội chứng ACTH lạc chỗ, trong 60% trường hợp không đi kèm với hội chứng Cushing lâm sàng, khối u vỏ thượng thận, kháng thụ thể glucocorticoid với cortisol do sử dụng thuốc Ru 486 trong điều trị).

[ 11 ], [ 12 ]

Điều trị của hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát

Điều trị hội chứng kháng thụ thể glucocorticoid nguyên phát bao gồm dùng liều dexamethasone ức chế hàng ngày, có thể dao động từ 1 đến 3 mg tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tình trạng kháng glucocorticoid.

Điều trị bằng dexamethasone giúp bình thường hóa ACTH, huyết thanh và cortisol tự do bài tiết hàng ngày, ngăn ngừa tình trạng tăng sản có thể xảy ra ở tuyến thượng thận và tuyến yên. Giảm tiết cortisol và ACTH xuống mức bình thường sẽ loại bỏ tình trạng sản xuất dư thừa các chất chuyển hóa mineralocorticoid và androgen, được biểu hiện bằng việc loại bỏ tăng huyết áp động mạch và các biểu hiện lâm sàng của chứng tăng androgen.