Nguyên nhân gây ra bệnh xơ cứng bì chưa được nghiên cứu đầy đủ. Hiện nay, các yếu tố môi trường được coi là đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh. Các tác động ngoại sinh và nội sinh bất lợi (nhiễm trùng, làm mát, thuốc men, tác nhân hóa học công nghiệp và gia dụng, rung động, căng thẳng, rối loạn nội tiết) rõ ràng đóng vai trò kích hoạt trong sự phát triển của bệnh ở những cá nhân có khuynh hướng di truyền.