Bệnh cryoglobulin hỗn hợp và tổn thương thận

Bệnh cryoglobulin huyết hỗn hợp là một loại viêm mạch máu nhỏ toàn thân đặc biệt được đặc trưng bởi sự lắng đọng của cryoglobulin trong thành mạch và thường biểu hiện bằng tổn thương da dưới dạng ban xuất huyết và cầu thận.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Nguyên nhân hỗn hợp cryoglobulinemia

Hiện nay, thuật ngữ "cryoglobulinemia thiết yếu" nên được coi là có điều kiện, vì nguyên nhân gây ra cryoglobulinemia hỗn hợp đã được xác định rõ ràng - đây là các bệnh nhiễm trùng do vi-rút. Trong phần lớn các trường hợp, cryoglobulinemia có liên quan đến HCV và vai trò của các loại vi-rút khác (Epstein-Barr, viêm gan A và B) ít quan trọng hơn. Ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV, tần suất phát hiện ra cryoglobulinemia thay đổi từ 34 đến 54%. Trong cryoglobulinemia hỗn hợp, các dấu hiệu nhiễm HCV được phát hiện trong máu ở 63-76% các trường hợp và trong các chất kết tủa lạnh - ở 75-99% các trường hợp.

HCV được cho là kích thích sự tăng sinh của một dòng tế bào lympho B cụ thể sản xuất yếu tố dạng thấp đa dòng (IgM) hoặc đơn dòng (IgMic). Sự liên kết của yếu tố dạng thấp trong máu hoặc tại chỗ với IgG (trong nhiễm HCV, IgG thể hiện các đặc tính của kháng thể đối với HCV) dẫn đến sự hình thành các cryoglobulin loại II, lắng đọng trong thành mạch nhỏ, bao gồm cả mao mạch cầu thận, đi kèm với việc tiêu thụ các thành phần bổ sung, gây tổn thương thành mạch và phát triển tình trạng viêm.

Hóa ra yếu tố dạng thấp IgMic đơn dòng của cryoglobulin hỗn hợp có khả năng liên kết với fibronectin của ma trận mesangial của cầu thận, điều này giải thích tính sinh thận cao của cryoglobulin loại II. Tổn thương thận được ghi nhận ở cả hai loại cryoglobulin máu hỗn hợp, nhưng ở loại II - thường xuyên hơn gấp 3 lần.

Không giống như loại III, trong đó các biểu hiện ở thận không đặc hiệu, loại II với IgMic đơn dòng phát triển viêm cầu thận với các đặc điểm hình thái đặc biệt, cho phép nó được coi là một biến thể riêng biệt của viêm cầu thận - cryoglobulinemia.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Sinh bệnh học

Về mặt hình thái, viêm cầu thận do cryoglobulinemia là một biến thể của viêm cầu thận mesangiocapillary liên quan gần như chỉ với bệnh cryoglobulinemia hỗn hợp loại II và được đặc trưng bởi các đặc điểm phân biệt với cả viêm cầu thận mesangiocapillary vô căn loại I và viêm thận lupus tăng sinh lan tỏa. Những đặc điểm này bao gồm:

• Sự thâm nhiễm ồ ạt của bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, vào cầu thận, gây ra sự tăng sinh nội mao mạch rõ rệt.
• Sự hiện diện của cái gọi là huyết khối "trong lòng" trong các mao mạch cầu thận - các chất lắng đọng PAS ái toan vô định hình có kích thước khác nhau, nằm cạnh bề mặt bên trong của thành mao mạch và thường làm tắc nghẽn hoàn toàn lòng mao mạch. Phương pháp miễn dịch huỳnh quang cho thấy sự hiện diện của các cryoglobulin giống hệt với các cryoglobulin lưu thông trong thành phần của các chất lắng đọng trong lòng mao mạch này. Kính hiển vi điện tử cho thấy cấu trúc dạng sợi hoặc dạng ống nhỏ của các chất lắng đọng này, giống hệt với cấu trúc của chất kết tủa lạnh thu được từ cùng một bệnh nhân trong ống nghiệm.
• Màng đáy cầu thận hai lớp do sự xen kẽ của các tế bào đơn nhân/đại thực bào giữa màng đáy cầu thận và các tế bào nội mô hoặc vật liệu giống màng mới hình thành. Màng đáy cầu thận hai lớp rõ rệt hơn ở viêm cầu thận do cryoglobulinemia so với viêm cầu thận mao mạch trung mô, trong đó nó là kết quả của sự xen kẽ của các tế bào trung mô. Khoảng 30% bệnh nhân bị viêm cầu thận do cryoglobulinemia có các đặc điểm của viêm mạch ở các động mạch vừa và nhỏ, đặc trưng bởi hoại tử dạng sợi huyết và thâm nhiễm tế bào đơn nhân ở thành mạch. Viêm mạch thận có thể xảy ra khi không có sự tham gia của cầu thận và thường tương quan với mức độ nghiêm trọng của ban xuất huyết hoặc viêm mạch ở động mạch mạc treo.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Triệu chứng hỗn hợp cryoglobulinemia

Các triệu chứng của bệnh cryoglobulinemia hỗn hợp bao gồm sự phát triển của viêm mạch cryoglobulinemia, được quan sát thấy ở 50-67% bệnh nhân, trung bình sau 15 năm nhiễm HCV. Viêm mạch cryoglobulinemia thường phát triển ở phụ nữ, trong hầu hết các trường hợp ở độ tuổi 40-50. Các triệu chứng của viêm mạch cryoglobulinemia được đặc trưng bởi đa hình đáng kể. Phổ biến nhất là ban xuất huyết sờ thấy được trên da ở các chi dưới, đôi khi có loét, đau khớp, hội chứng Raynaud và bệnh đa dây thần kinh ngoại biên. Hội chứng đau bụng (trong một số trường hợp dẫn đến can thiệp phẫu thuật) và gan lách to cũng là đặc trưng. Hội chứng Sjögren và hạch bạch huyết ít được quan sát thấy hơn.

Tổn thương thận trong bệnh cryoglobulin hỗn hợp

Viêm cầu thận là tình trạng viêm nội tạng thường gặp nhất, được quan sát thấy ở 35-50% bệnh nhân bị cryoglobulin máu hỗn hợp. Các triệu chứng của cryoglobulin máu hỗn hợp và tổn thương thận thường xuất hiện vài tháng hoặc vài năm sau các dấu hiệu đầu tiên của bệnh (ban xuất huyết, đau khớp), nhưng ở một số bệnh nhân, viêm cầu thận kết hợp với các triệu chứng ngoài thận ngay từ khi bắt đầu cryoglobulin máu. Trong một số trường hợp hiếm gặp, sự phát triển của viêm cầu thận xảy ra trước các biểu hiện khác của cryoglobulin máu hỗn hợp (mặt nạ viêm thận). Quá trình thận biểu hiện dưới dạng hội chứng viêm thận cấp ở khoảng một phần tư bệnh nhân, hội chứng thận hư ở 20% và hơn 50% có hội chứng tiết niệu vừa phải, biểu hiện bằng protein niệu và hồng cầu niệu. Ở ít hơn 5% bệnh nhân, viêm cầu thận ngay từ đầu đã có diễn biến tiến triển nhanh hoặc xuất hiện dưới dạng suy thận cấp thiểu niệu. Bệnh nhân bị viêm cầu thận cryoglobulinemia thường bị tăng huyết áp động mạch sớm và trong hầu hết các trường hợp là tăng huyết áp nghiêm trọng, các biến chứng của bệnh này (nhồi máu cơ tim cấp, đột quỵ) có thể gây tử vong cho bệnh nhân.

Diễn biến của viêm cầu thận trong tình trạng cryoglobulin huyết hỗn hợp là khác nhau. Gần một phần ba số bệnh nhân, đặc biệt là khi có hội chứng viêm thận cấp, đạt được sự thuyên giảm của quá trình thận trong khoảng thời gian từ vài ngày đến vài tuần. Trong hầu hết các trường hợp, một diễn biến ổn định của viêm thận với hội chứng tiết niệu tối thiểu và chức năng thận bình thường được ghi nhận. Ở 20% bệnh nhân, viêm cầu thận có diễn biến giống như sóng với các lần tái phát thường xuyên của hội chứng viêm thận cấp, thường trùng với đợt cấp của viêm mạch và tái phát các triệu chứng ngoài thận. Tiến triển của viêm cầu thận cryoglobulin huyết với sự phát triển của suy thận giai đoạn cuối hiếm khi được ghi nhận (10% trường hợp), theo quy luật, ở những bệnh nhân có cryoglobulin huyết liên tục cao hoặc tăng. Người ta tin rằng mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận trong viêm mạch cryoglobulin huyết thường không tương quan với mức độ cryoglobulin huyết, tuy nhiên, trong nghiên cứu về NA. Mukhina, LV Kozlovskaya đã xác định được tần suất cao của bệnh viêm cầu thận tiến triển nhanh và hội chứng thận hư với nồng độ cryoglobulin loại II cao (trên 1 mg/ml).

Các hình thức

Cryoglobulin là globulin miễn dịch huyết thanh có đặc tính kết tủa lạnh có thể đảo ngược. Tùy thuộc vào thành phần, có 3 loại cryoglobulin.

• Cryoglobulin loại I là globulin miễn dịch đơn dòng, chủ yếu thuộc lớp IgM; loại cryoglobulin này, được tìm thấy trong bệnh đa u tủy hoặc bệnh Waldenstrom, hiếm khi gây tổn thương thận.
• Cryoglobulin loại II và III là hỗn hợp, vì chúng bao gồm ít nhất 2 immunoglobulin, một trong số đó (polyclonal IgG) hoạt động như một kháng nguyên, và loại còn lại, là một kháng thể, là một immunoglobulin liên kết với nó (anti-IgG), thường là lớp IgM, có hoạt động của yếu tố dạng thấp. Thành phần của cryoglobulin ở loại II bao gồm IgM đơn dòng (chủ yếu chứa một loại chuỗi nhẹ - k), ở loại III - polyclonal (chứa chuỗi nhẹ k và X).

Cryoglobulinemia hỗn hợp loại II và III có thể phát triển trong một số bệnh truyền nhiễm và tự miễn dịch, và trong trường hợp này, nó được gọi là cryoglobulinemia hỗn hợp thứ phát. Cho đến gần đây, ở khoảng 30% bệnh nhân, không thể thiết lập mối liên hệ giữa cryoglobulinemia và một bệnh lý khác, dẫn đến sự xuất hiện của thuật ngữ "cryoglobulinemia thiết yếu". Cryoglobulinemia thiết yếu được M. Meltzer mô tả vào năm 1966 là một hội chứng bao gồm suy nhược toàn thân, ban xuất huyết, đau khớp (bộ ba Meltzer) kết hợp với cryoglobulinemia loại II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Chẩn đoán hỗn hợp cryoglobulinemia

Chẩn đoán phòng thí nghiệm về bệnh cryoglobulin huyết hỗn hợp

Chẩn đoán bệnh cryoglobulinemia hỗn hợp liên quan đến việc phát hiện cryoglobulin trong huyết thanh máu (nồng độ cryocrit trên 1%). Yếu tố dạng thấp IgM thường được phát hiện ở nồng độ cao. Viêm mạch máu cryoglobulinemia được đặc trưng bởi sự giảm hoạt động tan máu toàn phần của các thành phần bổ thể CH50, C4 và Clq với hàm lượng C3 bình thường, sự giảm này là điển hình cho viêm cầu thận trung mô mao mạch không do cryoglobulinemia.

Có giá trị chẩn đoán cao là phát hiện các dấu hiệu viêm gan C trong huyết thanh: kháng thể HCV và RNA HCV.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Điều trị hỗn hợp cryoglobulinemia

Để điều trị viêm cầu thận do cryoglobulinemia hoạt động (hội chứng viêm thận cấp và/hoặc hội chứng thận hư với tiến triển nhanh thành suy thận), nên chỉ định liệu pháp ức chế miễn dịch (kết hợp glucocorticoid và thuốc kìm tế bào) và lọc huyết tương (ly giải huyết tương).

• Điều trị bệnh cryoglobulinemia hỗn hợp bằng glucocorticoid bắt đầu bằng cách tiêm tĩnh mạch liều cực cao (1 g methylprednisolone) trong 3 ngày, sau đó chuyển sang uống prednisolone với liều 1 mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày trong 4 tuần, sau đó liều thuốc được giảm dần đến liều duy trì, được duy trì trong vài tháng. Cyclophosphamide được kê đơn với liều 2 mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày trong ít nhất 4 tháng hoặc dưới dạng liệu pháp xung với liều 800-1000 mg tiêm tĩnh mạch cách nhau 3-4 tuần cho đến khi hội chứng viêm thận cấp hoặc hội chứng thận hư được cải thiện. Liều dùng cyclophosphamide phụ thuộc vào tình trạng chức năng thận: nếu hàm lượng creatinin trong máu lớn hơn 450 μmol/l, thì giảm 50%.
• Phương pháp lọc huyết tương hoặc lọc máu lạnh được thực hiện 3 lần một tuần trong 2-3 tuần chỉ kết hợp với liệu pháp ức chế miễn dịch tích cực, giúp tránh sự phát triển của hội chứng hồi phục, có thể xảy ra sau khi kết thúc các thủ thuật do lượng máu đông lạnh tăng lên.

Hiện nay, phương pháp điều trị viêm mạch máu do cryoglobulinemia, bao gồm viêm cầu thận, đã thay đổi, được tạo điều kiện thuận lợi nhờ việc xác định mối liên hệ giữa cryoglobulinemia và nhiễm HCV. Người ta tin rằng điều trị etiotropic cho tình trạng cryoglobulinemia hỗn hợp, nhằm mục đích diệt trừ vi-rút, sẽ dẫn đến tình trạng cryoglobulinemia và các biểu hiện lâm sàng của viêm mạch do tình trạng này gây ra biến mất. Vì mục đích này, nên kê đơn thuốc alpha-interferon dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với ribavirin. Tốt nhất là điều trị dài hạn (trong 12 tháng) bằng thuốc alpha-interferon với liều 5 triệu IU mỗi ngày kết hợp với ribavirin (1000-1200 mg/ngày).

Một số nghiên cứu về hiệu quả của thuốc kháng vi-rút trong viêm mạch cryoglobulinemia liên quan đến HCV đã chỉ ra rằng chúng cải thiện quá trình diễn biến ở da, dẫn đến loại bỏ các dấu hiệu HCV, làm giảm mức độ cryocrit và làm tăng CH-50, nhưng không ảnh hưởng đến hoạt động của viêm cầu thận và không ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh.

Ngoài ra, tác dụng tích cực chỉ tồn tại trong thời gian ngắn. Việc ngừng điều trị dẫn đến tình trạng tái phát virus huyết và kèm theo tần suất cao các đợt cấp của viêm mạch cryoglobulinemia trong 3-6 tháng tiếp theo. Về vấn đề này, liệu pháp kháng vi-rút được khuyến cáo cho những bệnh nhân bị viêm thận cryoglobulinemia liên quan đến HCV có hội chứng tiết niệu nghiêm trọng mà không có rối loạn chức năng thận hoặc có các dấu hiệu ban đầu của suy thận. Những bệnh nhân bị viêm thận cryoglobulinemia liên quan đến HCV đang hoạt động, biểu hiện bằng hội chứng thận hư hoặc viêm thận cấp tính và suy thận tiến triển nhanh, được chỉ định dùng glucocorticoid và thuốc kìm tế bào kết hợp với huyết tương.

Dự báo

Có 2 nhóm tiêu chuẩn tiên lượng cho viêm cầu thận do cryoglobulin huyết liên quan đến virus viêm gan C: lâm sàng và hình thái.

• Các yếu tố lâm sàng tiên lượng không thuận lợi của bệnh cryoglobulin huyết hỗn hợp bao gồm tuổi trên 50, giới tính nam, kết hợp nhiễm HBV và HCV, dấu hiệu nhân lên của virus, xơ gan, xuất huyết dưới da tái phát, tăng huyết áp động mạch, nồng độ creatinin máu trên 130 μmol/l khi bắt đầu bệnh, giảm bổ thể máu, nồng độ cryocrit trên 10%.
• Các dấu hiệu hình thái của viêm thận như huyết khối mao mạch, thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân nghiêm trọng ở cầu thận và viêm mạch cấp tính của động mạch thận có liên quan đến tiên lượng bất lợi của bệnh cryoglobulin huyết hỗn hợp.

[ 30 ], [ 31 ]