U thần kinh đệm trong tầm ngắm của flavonoid: cơ chế hoạt động và các hình thức phân phối thông minh

U thần kinh đệm là khối u phổ biến nhất của hệ thần kinh trung ương, và u nguyên bào thần kinh đệm vẫn là khối u hung hãn nhất. Ngay cả với phẫu thuật, xạ trị và temozolomide, tiên lượng của nhiều bệnh nhân vẫn rất ảm đạm. Trong bối cảnh đó, những ý tưởng độc đáo đang được áp dụng - từ các vector virus đến... polyphenol thực phẩm. Một bài đánh giá mới trên Nutrients đã thu thập dữ liệu về ba "ngôi sao" flavonoid thực vật - luteolin, quercetin và apigenin - và tác dụng chống khối u của chúng trên mô hình tế bào và động vật của u thần kinh đệm, đồng thời đã giải quyết được rào cản chính: làm thế nào để đưa các phân tử này qua hàng rào máu não (BBB) và giữ chúng trong máu đủ lâu để phát huy tác dụng.

Tóm lại: cả ba hợp chất đều có thể ngăn chặn sự phân chia tế bào u thần kinh đệm, kích hoạt apoptosis, can thiệp vào quá trình hình thành mạch máu và di chuyển khối u - nhưng sinh khả dụng thấp, chuyển hóa nhanh và chúng đi qua hàng rào máu não kém. Do đó, tiến bộ chính hiện nay là các dạng bào chế thông minh (nanoliposome, mikeles, "bilosome", hạt nano PLGA và thậm chí cả hệ thống gel bôi ngoài mũi).

Lý lịch

U thần kinh đệm là khối u nguyên phát phổ biến nhất trong hệ thần kinh trung ương, và u nguyên bào thần kinh đệm vẫn là biến thể hung hãn nhất của chúng: ngay cả với phẫu thuật, xạ trị và temozolomide, tiên lượng thường không thuận lợi. Điều này thúc đẩy việc tìm kiếm các phương pháp điều trị bổ trợ và kết hợp có thể đồng thời chống lại sự tăng sinh, xâm lấn, hình thành mạch máu và kháng thuốc của khối u. Trong bối cảnh này, ngày càng có nhiều sự quan tâm đến polyphenol trong chế độ ăn uống - các phân tử có tác dụng đa mục tiêu (điều hòa PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, đường phân, EMT, hình thành mạch máu), trong đó nổi bật là các flavonoid luteolin, quercetin và apigenin. Trong các mô hình tiền lâm sàng của u thần kinh đệm, chúng ức chế sự phát triển và di căn của tế bào, kích hoạt quá trình apoptosis và tăng độ nhạy cảm với xạ trị/hóa trị.

Tuy nhiên, lý do chính khiến các ứng cử viên “tự nhiên” vẫn chưa được đưa vào sử dụng lâm sàng là dược động học và các rào cản về vận chuyển. Luteolin, quercetin và apigenin có đặc điểm là độ hòa tan thấp và liên hợp nhanh, và chúng đi qua hàng rào máu não kém; nồng độ “đĩa” rõ ràng là không đủ để đạt hiệu quả điều trị. Do đó, trọng tâm nghiên cứu là các chất mang thông minh (nanoliposome, micelle polyme, hạt nano PLGA, “bilosome”, gel xịt mũi) giúp tăng sinh khả dụng, kéo dài tuần hoàn và cải thiện khả năng xâm nhập khối u, cũng như thử nghiệm tác dụng hiệp đồng với xạ trị và temozolomide cho các phác đồ điều trị tiết kiệm liều. Chính khoảng cách chuyển dịch này - giữa sinh học thuyết phục và việc vận chuyển đến đích - mà các tài liệu hiện đại đang cố gắng thu hẹp.

Cuối cùng, thách thức khoa học là xác nhận trong các mô hình tiền lâm sàng chuẩn hóa rằng các nanoform flavonoid đạt nồng độ hiệu quả trong mô khối u và cải thiện kết quả "cứng" (thể tích, Ki-67, hình thành mạch máu, khả năng sống sót), xác định các dấu hiệu sinh học của phản ứng (bao gồm các dấu hiệu microRNA và tác động chuyển hóa), sau đó chuyển các ứng viên tốt nhất vào các thử nghiệm lâm sàng sớm dưới dạng tá dược theo các tiêu chuẩn hiện hành.

Ai là ai và nó hoạt động như thế nào

• Luteolin (rau mùi tây, cần tây, cỏ xạ hương, bạc hà): trong các mô hình u thần kinh đệm, nó làm giảm các con đường PI3K/AKT/mTOR, tăng stress ROS và tính thấm ty thể, kích hoạt caspase 3/8/12, chuyển dịch cân bằng chất trung gian lipid sang ceramide (tín hiệu chống khối u) và giảm điều hòa S1P. Có bằng chứng về tác dụng lên microRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) và protein điều hòa Musashi liên kết RNA, gián tiếp làm giảm xâm lấn và kháng thuốc. Ở chuột, mô ghép dị loại GBM co lại mà không gây giảm cân hoặc độc tính với gan.
• Quercetin (hành tây, táo, quả mọng, bắp cải): ngoài tác dụng chống tăng sinh, còn có tác dụng hiệp đồng với hóa trị liệu cổ điển (trong một số mô hình - với cisplatin; trong u thần kinh đệm - với temozolomide, nó làm giảm độc tính trên trọng lượng cơ thể). Trong ghép dị loại, nó làm giảm thể tích khối u, Ki-67, ức chế EMT (N-cadherin, vimentin, β-catenin, ZEB1 giảm; E-cadherin tăng), và các dạng nano với quercetin đã ngăn chặn quá trình hình thành mạch mới thông qua VEGFR2.
• Apigenin (hoa cúc, rau mùi tây, cần tây, cỏ xạ hương): ức chế sự di chuyển và kích hoạt quá trình apoptosis trong tế bào; trên mô hình sống, tác dụng này kém ổn định hơn. Trong một nghiên cứu, chỉ thu được phản ứng vừa phải trên u thần kinh đệm C6; trong một nghiên cứu khác, apigenin hoạt động như một chất nhạy cảm với tia xạ - nó ức chế quá trình đường phân (HK, PFK, PK, LDH), làm giảm GLUT1/3 và PKM2, do đó làm cho tế bào nhạy cảm hơn với chiếu xạ 8 Gy.

Hầu hết các phân tử này đều gặp phải cùng một vấn đề: độ hòa tan kém, sinh khả dụng đường uống thấp, liên hợp nhanh ở gan và khả năng thẩm thấu qua hàng rào máu não kém. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đang chuyển sang công nghệ phân phối - và điều này dường như hiệu quả.

Chúng được "giao" đến mục tiêu như thế nào

• Nanoliposome và micelle polyme (bao gồm MPEG-PCL): ổn định phân tử, cải thiện cấu hình phân phối, tăng khả năng hấp thụ của tế bào u thần kinh đệm.
• Hệ thống bilosome và phủ chitosan dùng cho đường nội mũi: tăng tính lưu động của màng/thời gian lưu giữ trong khoang mũi và cải thiện khả năng tiếp cận hệ thần kinh trung ương, vượt qua một số rào cản.
• Các hạt nano PLGA, “magnetoliposome”, liên hợp albumin/lactoferrin, v.v.: cải thiện quá trình vận chuyển qua BBB và tích tụ trong khối u; các nền tảng riêng lẻ mang quercetin + chất ức chế chuyển hóa (3-BP), giúp giảm quá trình hình thành mạch máu mới và thể tích khối u ở chuột.

Công bằng mà nói, tất cả những điều này vẫn còn ở giai đoạn tiền lâm sàng. Chưa có hợp chất nào được đưa vào thử nghiệm ngẫu nhiên trên bệnh nhân u thần kinh đệm, và khả năng so sánh các nghiên cứu trên động vật bị hạn chế bởi thiết kế, liều lượng và thời gian khác nhau. Tuy nhiên, vẫn có một số gợi ý về việc nên kết hợp chúng với những gì.

Điều gì có thể tăng cường hiệu quả trong tương lai

• Sự kết hợp với xạ trị (apigenin là chất gây nhạy cảm với tia xạ) và với temozolomide/thuốc ức chế tế bào khác (quercetin/luteolin) là một ý tưởng để thử nghiệm các phác đồ giảm liều.
• Phân tích microRNA: luteolin/apigenin có khả năng làm thay đổi 'mạng lưới' điều hòa gen khối u; omnics có hệ thống có thể gợi ý các mục tiêu và dấu hiệu sinh học phản ứng.
• Mô hình PK/PD: sẽ giúp lựa chọn chế độ liều lượng và “cửa sổ” để duy trì nồng độ điều trị trong mô khối u với rủi ro tối thiểu.
• Chuẩn hóa các mô hình: ngày nay, sự đa dạng của các phương pháp khiến việc so sánh hiệu quả giữa các nghiên cứu trở nên khó khăn; cần có các giao thức có điểm cuối thống nhất (thể tích, Ki-67, mật độ mạch máu, khả năng sống sót).

Cuối cùng, một kết luận "trần tục" quan trọng: uống trà hoa cúc hoặc ăn nhiều rau mùi tây, tất nhiên, là tốt, nhưng không phải là liệu pháp điều trị u thần kinh đệm. Nồng độ hiệu quả trong các thí nghiệm không thể so sánh với chế độ ăn uống thông thường, và phương pháp bổ sung chế độ ăn uống có cả rủi ro và ảo tưởng. Nếu những phân tử này có tương lai lâm sàng, thì chúng sẽ ở dạng nano và trong các phác đồ kết hợp, chứ không phải là "thuốc tự nhiên" độc lập.

Bản tóm tắt

Luteolin, quercetin và apigenin cho thấy hoạt tính chống u thần kinh đệm đáng tin cậy trên các dòng tế bào và động vật, nhưng con đường ứng dụng lâm sàng của chúng còn hạn chế do dược động học và BBB. Kho vũ khí đã bao gồm các giải pháp công nghệ để phân phối và kết hợp hợp lý với xạ trị/hóa trị; bước tiếp theo là các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng được thiết kế tốt với các dấu ấn sinh học đáp ứng.

Nguồn: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., và cộng sự. Polyphenol trong chế độ ăn uống: Luteolin, Quercetin và Apigenin là các tác nhân điều trị tiềm năng trong điều trị u thần kinh đệm. Dinh dưỡng. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202