Gen gây bệnh Alzheimer không giống nhau ở mọi người: Nghiên cứu phát hiện 133 biến thể nguy cơ mới

Khi nói đến chứng mất trí nhớ, di truyền học từ lâu đã gần như chỉ tập trung vào châu Âu. Một bài báo mới trên tạp chí Nature Communications đã phá vỡ luận điểm này: các nhà khoa học đã biên soạn danh mục đa quốc gia lớn nhất từ trước đến nay về các biến thể liên quan đến bệnh Alzheimer và các chứng mất trí nhớ liên quan (AD/ADRD), và đã chỉ ra rằng tác động của các gen chủ chốt phụ thuộc rất nhiều vào nguồn gốc. Quan trọng nhất, gen APOE ε4 nổi tiếng "hoạt động" như thế nào và những biến thể nào khác có thể tăng cường hoặc ngược lại, làm giảm tác động của nó.

Bối cảnh của nghiên cứu

Bệnh Alzheimer và các chứng mất trí nhớ liên quan (AD/ADRD) có yếu tố di truyền mạnh mẽ: từ các biến thể hiếm gặp có khả năng xâm nhập cao trong APP, gen PSEN1/2 (dạng di truyền) đến hàng chục alen "phổ biến" có cường độ thấp và trung bình, tạo thành nguy cơ đa gen. Trong bối cảnh này, một gen - APOE - vẫn là một "mỏ neo" quan trọng: alen ε4 làm tăng đáng kể khả năng mắc bệnh và thay đổi độ tuổi khởi phát, trong khi ε2 thường bảo vệ tốt hơn. Tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng không mang tính phổ quát: nó phụ thuộc vào nguồn gốc di truyền, cấu trúc liên kết xung quanh APOE và các yếu tố điều biến lân cận.

Trong lịch sử, phần lớn các nghiên cứu di truyền về chứng mất trí nhớ được thực hiện trên các mẫu bệnh nhân gốc Âu. “Chủ nghĩa Âu tâm” này làm giảm khả năng chuyển giao kết quả: các dấu hiệu, bảng dữ liệu và chỉ số đa gen hoạt động kém hơn ở người gốc Phi, Mỹ Latinh, Nam Á và các nguồn gốc khác; các biến thể hiếm gặp đơn giản là không được chú ý vì chúng ít hoặc không có ở người châu Âu. Kết quả là, các bác sĩ lâm sàng nhận được danh sách các alen nguy cơ “thiên vị”, và bệnh nhân nhận được ước tính kém chính xác hơn về nguy cơ cá nhân và các điều kiện tiên quyết yếu hơn cho việc phòng ngừa có mục tiêu.

Các dự án đa quốc gia, quy mô ngân hàng sinh học được thiết kế để lấp đầy khoảng trống này. Chúng cho phép đồng thời: (1) tinh chỉnh bản đồ các biến thể hiếm và biến thể ghép nối trong các gen AD/ADRD "cốt lõi" ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, v.v.); (2) tìm kiếm các yếu tố điều chỉnh nguy cơ ở những người mang gen APOE ε4 (các alen ở TOMM40 và các vùng lân cận, cũng như các locus ngoài nhiễm sắc thể 19); (3) đánh giá lại "tính gây bệnh" của các biến thể, có tính đến tần suất và tác động ở các quần thể khác nhau. Điều này cung cấp các bảng gen trung thực hơn, cải thiện tính di động của điểm số đa gen và mở ra cơ hội tìm kiếm các alen "kháng" - những alen giúp giảm thiểu tính dễ bị tổn thương của ε4.

Bối cảnh lâm sàng rất rõ ràng: chúng ta càng hiểu chính xác cấu trúc nguy cơ đặc thù của từng nhóm dân số, chúng ta càng có thể thiết kế sàng lọc, phân tầng bệnh nhân để xét nghiệm và nhắm mục tiêu các biện pháp can thiệp phòng ngừa tốt hơn. Đối với khoa học, đây là một bước tiến từ "di truyền học châu Âu trung bình" sang bức tranh nguy cơ tổ tiên được cá nhân hóa, trong đó cùng một kiểu hình được tạo thành từ các tổ hợp di truyền khác nhau - và do đó đòi hỏi các giải pháp chẩn đoán và điều trị khác nhau.

Họ đã làm gì?

• Chúng tôi đã kết hợp 5 ngân hàng sinh học (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Chúng tôi đã phân tích 25.001 trường hợp mắc chứng mất trí nhớ và 93.542 trường hợp đối chứng từ 11 tổ tiên di truyền (lai tạo châu Âu, châu Phi, Mỹ Latinh, Ashkenazi, v.v.).
• Chúng tôi đã quét 11 gen AD/ADRD “cốt lõi”: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Nghiên cứu không chỉ đơn thuần là "tổng hợp" cơ sở dữ liệu. Nhóm nghiên cứu đã đặc biệt tìm kiếm các biến thể hiếm và biến thể ghép nối, kiểm tra khả năng gây bệnh của chúng bằng ClinVar/ACMG/CADD, tính toán nguy cơ đa gen trong mẫu có năng lực tốt nhất (ADSP), và — quan trọng nhất — xem xét các yếu tố điều chỉnh nguy cơ ở những người mang gen APOE ε4 trong các quần thể khác nhau. Kết quả là một bản đồ làm việc cho các liệu pháp nhắm mục tiêu trong tương lai và các thử nghiệm lâm sàng công bằng, toàn diện.

Những phát hiện chính

• 156 biến thể đã được xác định, trong đó có 133 biến thể mới. Đây là đợt "bổ sung" lớn nhất của nhóm AD/ADRD cùng một lúc.
• 26 biến thể có khả năng gây bệnh được tìm thấy ở các nhóm không phải người châu Âu, trong đó có 18 biến thể hoàn toàn không có ở người châu Âu - một lý do khác giải thích tại sao chúng ta không thể giới hạn bản thân trong một quần thể.
• APOE thực sự "có tác dụng khác": ví dụ, rs449647-T làm tăng nguy cơ ở những người mang gen ε4 gốc Phi nhưng lại làm giảm nguy cơ ở người châu Âu; TOMM40:rs11556505-T có liên quan đến nguy cơ cao hơn ở những người mang gen ε4, đặc biệt là ở châu Âu.
• Các tác nhân giảm thiểu rủi ro tiềm ẩn đã được xác định ở những người mang gen ε4: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - những ứng cử viên có tác dụng bảo vệ hoặc sửa đổi phụ thuộc vào tổ tiên.
• Các đối chứng chứa 23 biến thể trước đây được coi là "gây bệnh" - một lời nhắc nhở rằng cần phải xem xét lại chú thích khi tính đến nguồn gốc và cơ sở dữ liệu lớn.

Để hiểu được quy mô và "kết cấu" của các phát hiện, các tác giả đưa ra các ví dụ về "người di cư" giữa các chẩn đoán: PSEN1 p.R269H không chỉ được tìm thấy ở bệnh Alzheimer giai đoạn đầu mà còn ở bệnh Alzheimer khởi phát muộn và TARDBP p.G287S, được biết đến từ ALS, lần đầu tiên được phát hiện ở chứng mất trí nhớ giai đoạn đầu - những ngã tư như vậy giúp giải thích kiểu hình hỗn hợp ở bệnh nhân.

Tại sao điều này lại quan trọng bây giờ

• Chính xác hơn, mục tiêu: tổ tiên khác nhau - các kết hợp nguy cơ khác nhau. Các liệu pháp và nhóm phòng ngừa nên tính đến điều này.
• Thử nghiệm công bằng: Để đảm bảo thuốc có tác dụng “cho tất cả mọi người”, RCT cần có nhóm đối chứng đa sắc tộc và phân tầng theo các yếu tố điều chỉnh APOE.
• Tư vấn di truyền đúng đắn: lựa chọn “gây bệnh ở một số người, trung tính ở những người khác” không còn là nghịch lý và trở thành chuẩn mực của nghiên cứu di truyền lâm sàng.

Chính xác thì nó được nghiên cứu như thế nào?

• WGS với các đoạn đọc ngắn (NovaSeq; căn chỉnh theo GRCh38), sàng lọc các biến thể sai nghĩa/dịch khung/dừng và ghép nối, sau đó lọc theo tần suất CADD>20 và "chỉ các trường hợp".
• Tại UK Biobank, 815 biến thể gen mục tiêu đã được tìm thấy ở giai đoạn phát hiện; việc xác minh đã được thực hiện trong ADSP và 100KGP.
• Sự chồng chéo của các kiểu hình (AD, DLB, FTD, v.v.) đã được đánh giá - do đó có những câu chuyện về GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Điều này có tác dụng gì đối với thực hành và khoa học?

• Các bảng chẩn đoán phải “sống” và được định vị: cùng một “họ” gen, nhưng có thứ tự ưu tiên khác nhau theo tổ tiên.
• Biobanks ≠ "kho dữ liệu": các tác giả đã mở một trình duyệt trực tuyến (MAMBARD) với tần suất/mối liên hệ tổ tiên - một công cụ để xác minh nhanh chóng các phát hiện hiếm gặp của các bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu.
• Giả thuyết phòng ngừa mới: việc tìm kiếm các biến thể “kháng thuốc” (làm chậm sự khởi phát bệnh ở những người mang gen ε4) là con đường dẫn đến các chiến lược can thiệp có động cơ di truyền.

Sắc thái và hạn chế

• Đây là bản đồ liên kết di truyền, không phải sinh học chức năng: cần phải thử nghiệm trên "người mới".
• Không phải tất cả các dấu hiệu (ví dụ, bản mở rộng C9ORF72) đều được phát hiện bằng cách đọc ngắn WGS - một số biến thể "phức tạp" vẫn "ẩn mình".
• Việc chuẩn hóa kiểu hình trên các ngân hàng sinh học và chất lượng chú thích là một thách thức lâu dài, nhưng quy mô và khả năng sao chép trên nhiều cơ sở dữ liệu giúp cho các suy luận trở nên đáng tin cậy hơn.

Bản tóm tắt

Nghiên cứu này không chỉ đơn thuần mở rộng danh sách các "nghi phạm" di truyền trong chứng mất trí nhớ - mà còn dạy chúng ta cách đọc di truyền học trong bối cảnh tổ tiên. Đối với phòng khám, điều này có nghĩa là lựa chọn các xét nghiệm và mục tiêu chính xác hơn, đối với khoa học - xây dựng các RCT toàn diện và tìm kiếm các yếu tố điều chỉnh rủi ro có thể "che đậy" tính dễ bị tổn thương của APOE ε4.

Nguồn: Khani M., Akçimen F., Grant SM, và cộng sự. Đặc điểm di truyền quy mô ngân hàng sinh học của bệnh Alzheimer và các chứng mất trí nhớ liên quan trên nhiều dòng dõi khác nhau. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y