Nanobody chống lại ung thư phổi: đưa hóa trị liệu trực tiếp vào khối u

Liệu pháp Truyền tín hiệu và Liệu pháp Nhắm mục tiêu đã giới thiệu một nền tảng cho liệu pháp nhắm mục tiêu cho ung thư biểu mô tuyến phổi (LUAD): các nhà nghiên cứu đã tạo ra các nanobody A5 chống lại protein CD155 (PVR), protein này được biểu hiện quá mức trong LUAD và có liên quan đến tiên lượng xấu hơn. A5 không chỉ bám chặt vào CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), mà còn ức chế sự di chuyển của tế bào khối u, và khi kết hợp với liposome có doxorubicin, nó làm tăng khả năng hấp thu và độc tính tế bào đối với các tế bào dương tính với CD155 lên gấp 2-3 lần. Trên mô hình chuột và mô ghép dị loại từ các cơ quan dạng khối u phổi, một liên hợp như vậy làm chậm sự phát triển và tấn công mục tiêu chính xác hơn.

Bối cảnh của nghiên cứu

Ung thư biểu mô tuyến phổi (LUAD) là phân nhóm ung thư phổi phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Ngay cả trong "thời đại của mục tiêu và liệu pháp miễn dịch", một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không có đột biến dẫn dắt với các loại thuốc hiện có, và những người có đột biến nhanh chóng bị kháng thuốc. Liệu pháp miễn dịch PD-1/PD-L1 đã cải thiện kết quả, nhưng chỉ một số ít đáp ứng, thường là trong thời gian ngắn. Do đó, các mục tiêu mới vừa giải quyết được sự xâm lấn của khối u vừa tránh né miễn dịch đang nổi lên.

CD155 (hay còn gọi là PVR/Necl-5) là một phân tử thuộc siêu họ immunoglobulin thường được biểu hiện quá mức bởi các tế bào khối u LUAD. CD155 có “vai trò kép”. Một mặt, nó là một trung tâm tiếp xúc miễn dịch: nó liên kết với các thụ thể ức chế TIGIT và CD96 trên tế bào T và tế bào NK (ức chế chúng) và đồng kích thích CD226 (kích hoạt chúng). Với lượng CD155 dư thừa, cân bằng chuyển sang trạng thái ức chế miễn dịch, giúp khối u tránh bị giám sát. Mặt khác, CD155 tham gia vào quá trình bám dính và di chuyển: thông qua các tiếp xúc cục bộ (FAK/PXN) và bộ khung tế bào, nó làm tăng khả năng di chuyển và xâm lấn của tế bào, điều này có liên quan lâm sàng với tiên lượng xấu hơn.

Trong bối cảnh này, ý tưởng về một "cú đánh kép" là hợp lý: sử dụng CD155 vừa làm địa chỉ cung cấp thuốc kìm tế bào vừa làm đòn bẩy để làm suy yếu sự di cư/xâm lấn. Các kháng thể đơn dòng cổ điển không phải lúc nào cũng đáp ứng được mục tiêu: chúng có kích thước lớn, khó thâm nhập vào mô khối u dày đặc hơn và chi phí sản xuất cao hơn. Nanobody (VHH) - kháng thể miền đơn của lạc đà - có kích thước nhỏ hơn (~15 kDa), ổn định hơn, dễ chế tạo hơn, dễ liên kết chéo với các chất mang (liposome, hạt nano) và khuếch tán tốt hơn vào khối u. Chúng có thể được "cấy" lên bề mặt của liposome bằng doxorubicin hoặc một "hàng hóa" khác, giúp tăng khả năng bắt giữ CD155 cao của tế bào.

Cũng có những cạm bẫy quan trọng cần cân nhắc trong quá trình dịch mã: CD155 cũng được tìm thấy trong các mô bình thường (cần phải nghiên cứu độc tính và đánh giá ngoài mục tiêu một cách cẩn thận), thời gian bán hủy ngắn của nanobody đòi hỏi phải kéo dài thời gian sống (ví dụ, liên kết albumin/biến đổi PEG), và việc kết hợp với liệu pháp miễn dịch (kháng PD-1/kháng TIGIT) cần được kiểm tra về khả năng tương thích và hiệu quả hiệp đồng. Tuy nhiên, nếu việc điều trị bằng CD155 đảm bảo tích lũy thuốc vượt trội trong khối u và đồng thời làm suy yếu chuỗi phản ứng di chuyển (thông qua paxillin/tiếp xúc tại chỗ), thì điều này sẽ mang lại cơ hội thực sự để cải thiện khả năng kiểm soát LUAD ở những nơi mà các phương pháp điều trị thông thường đã không còn hiệu quả.

Họ đã làm gì?

• Các nanobody A5 chống CD155 (VHH, ~15 kDa) có ái lực picomolar đối với tế bào khối u phổi đã được lựa chọn và mô tả đặc điểm.
• Người ta phát hiện ra rằng tiếp xúc A5-CD155 “phá vỡ” các tiếp xúc cục bộ: mức độ paxillin (PXN) giảm, dẫn đến giảm >50% khả năng di chuyển của tế bào.
• Chúng tôi đã lắp ráp liposome A5 với doxorubicin (A5-LNP-DOX) và so sánh chúng với liposome không có nhãn và A5 tự do.
• Hiệu quả đã được thử nghiệm trong ống nghiệm (A549/CD155high) và trong cơ thể sống: các mô hình ung thư phổi tại chỗ và ghép dị loại từ các cơ quan lấy từ bệnh nhân (LCO).

Kết quả chính

• Liên kết: A5 liên kết chặt chẽ với các tế bào dương tính với CD155; phức hợp này ổn định nhờ các liên kết kỵ nước và hydro trong CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Tác dụng chống di cư: ức chế chuỗi liên kết cục bộ thông qua PXN → giảm >50% di cư.
• Vận chuyển thuốc: A5-LNP-DOX mang lại khả năng hấp thụ tế bào và độc tính cao hơn 2-3 lần ở A549 so với liposome đối chứng.
• Liệu pháp trên động vật: ức chế tăng trưởng rõ rệt ở ung thư phổi tại chỗ và ghép dị loại cơ quan; tăng apoptosis (hoạt động caspase-3), giảm tỷ lệ mô khối u trên mô học.

Tại sao mục tiêu CD155 lại quan trọng

CD155 trong phổi không chỉ là một "bàn đạp miễn dịch" (tương tác với CD226/TIGIT/CD96), mà còn tham gia vào quá trình bám dính và di chuyển của tế bào khối u. Trong dữ liệu lâm sàng, trục CD155-PXN tương quan với khả năng sống sót: nồng độ cao của cả hai protein này có liên quan đến tiên lượng xấu hơn ở bệnh nhân LUAD. Điều này khiến CD155 trở thành mục tiêu kép: cung cấp thuốc và làm giảm khả năng xâm lấn.

• Sự thật từ các ngân hàng sinh học và TMA:
  • CD155 và PXN được kết hợp biểu hiện trong các mẫu;
  • PXN cao - thời gian sống sót tổng thể ngắn hơn;
  • Sự kết hợp của CD155 cao + PXN cao - khả năng sống sót tệ nhất.

Tại sao nanobody lại tốt cho ngành ung thư?

• Kích thước ~1/10 của IgG bình thường → khả năng thâm nhập vào khối u tốt hơn.
• Độ ổn định nhiệt, độ hòa tan, lắp ráp mô-đun cho chất mang (liposome/hạt nano).
• Sản xuất trong hệ thống vi sinh vật → rẻ hơn và có khả năng mở rộng hơn so với kháng thể cổ điển.
• Nanobody đã có tiền lệ lâm sàng (caplacizumab), giúp đơn giản hóa con đường chuyển đổi trong ung thư học.

Chi tiết giao hàng: cách A5 “mang” doxorubicin

• A5-LNP-DOX liên kết đặc hiệu với CD155 trên bề mặt tế bào khối u, nhắm vào liposome để thực hiện quá trình nội bào.
• Trong nuôi cấy A549/CD155high, điều này dẫn đến sự gia tăng 2-3 lần về sự tích tụ nội bào và chết tế bào.
• Trong ghép dị loại phổi và ghép dị loại LCO, thuốc làm giảm khối lượng/thể tích khối u nhiều hơn so với các chất tương tự không liên hợp, với sự gia tăng quá trình apoptosis (tế bào caspase-3+).

Điều này có nghĩa là gì "trong thực tế"

• Có khả năng được chỉ định trong tương lai: LUAD CD155-cao (kèm theo PXN cao - nhóm có nguy cơ cao nhất).
• Cách sử dụng: như một “chất hóa học” có mục tiêu (A5-LNP-DOX) và như một tác nhân chống di cư (phong tỏa trục CD155-PXN).
• Nơi nó có thể "bị kẹt": Các dạng CD155 hòa tan về mặt lý thuyết có thể "chặn" A5, nhưng trong các dòng được thử nghiệm, biến thể màng CD155α chiếm ưu thế; β/γ là tối thiểu.

Những hạn chế và câu hỏi mở

• Đây là công trình tiền lâm sàng: mô hình tế bào, chuột, dòng cơ quan riêng lẻ (chưa đề cập đến sự thay đổi của bệnh nhân).
• Cần có sự so sánh về mặt dược lý, độc tính, dược động học và so sánh với các phương pháp điều trị chống CD155 hiện có (bao gồm cả liệu pháp miễn dịch).
• Kiểm tra khả năng tương thích với thuốc miễn dịch (thuốc chống TIGIT/PD-1) và chế độ dùng thuốc để có hiệu quả hiệp đồng tốt hơn.

Tại sao tin tức lại quan trọng?

Nhóm nghiên cứu cho thấy CD155 không chỉ là một "địa chỉ miễn dịch" mà còn là một "tay cầm" thuận tiện cho việc phân phối chính xác các chất ức chế tế bào, với một lợi ích về mặt cơ chế: đồng thời phá vỡ sự di chuyển qua PXN. Nếu kết quả được lặp lại trên các bảng cơ quan rộng hơn và trong độc chất học GLP, các LUAD CD155 cao có thể cung cấp một loại liên hợp nhắm mục tiêu mới, nhỏ gọn, thẩm thấu và tiết kiệm chi phí sản xuất.

Nguồn: Noh K. và cộng sự. Nhắm mục tiêu CD155 trong ung thư biểu mô tuyến phổi: Liệu pháp dựa trên nanobody A5 để điều trị chính xác và tăng cường phân phối thuốc. Truyền tín hiệu và Liệu pháp nhắm mục tiêu (xuất bản ngày 10 tháng 7 năm 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.