Béo phì như một 'chất tăng tốc thời gian': Phát hiện tín hiệu phân tử của lão hóa sớm ở những người 30 tuổi

Liệu có thể "lão hóa" ở cấp độ tế bào trước tuổi 30 không? Một nghiên cứu trên JAMA Network Open sử dụng dữ liệu từ một nhóm người Chile cho thấy tình trạng béo phì kéo dài từ thời thơ ấu hoặc vị thành niên ở những người trẻ tuổi từ 28-31 tuổi có liên quan đến một loạt các dấu ấn sinh học của quá trình lão hóa nhanh, từ đồng hồ biểu sinh và sự rút ngắn telomere đến tình trạng viêm mãn tính. Trung bình, tuổi biểu sinh của "những người béo phì sống lâu" cao hơn 15-16% so với tuổi ghi trên hộ chiếu, và ở một số người tham gia, tuổi này cao hơn tới 48% so với tuổi ghi trên hộ chiếu.

Bối cảnh của nghiên cứu

Béo phì ngày càng bắt đầu không phải ở tuổi trưởng thành, mà từ thời thơ ấu và thanh thiếu niên, chuyển từ trạng thái "hiện tại" sang một sự phơi nhiễm lâu dài. Cơ thể càng sống lâu trong tình trạng thừa cân, căng thẳng chuyển hóa và viêm nhiễm càng tích tụ, cái gọi là gánh nặng cân bằng nội môi được hình thành. Trong bối cảnh này, câu hỏi không còn chỉ là về số kg và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường trong một thập kỷ, mà là liệu béo phì lâu dài có đẩy nhanh quá trình lão hóa sinh học hay không - rất lâu trước khi được chẩn đoán lâm sàng.

Trong những năm gần đây, các công cụ đã xuất hiện cho phép chúng ta kiểm tra điều này một cách định lượng. Chúng bao gồm "đồng hồ" biểu sinh (đánh giá tuổi dựa trên mô hình methyl hóa DNA), chiều dài telomere (một dấu hiệu của sự phân chia tế bào/căng thẳng), và một nhóm các đặc điểm "lão hóa do viêm" (hs-CRP, IL-6, v.v.). Một số nghiên cứu ở người trưởng thành trung niên đã chỉ ra mối liên hệ giữa việc tăng BMI và hội chứng chuyển hóa, cũng như sự gia tăng các dấu hiệu này. Tuy nhiên, dữ liệu ở người trưởng thành trẻ tuổi còn hạn chế: đây thường là các nghiên cứu cắt ngang và quan sát ngắn hạn, trong đó khó có thể tách biệt tác động của thời gian béo phì với cân nặng hiện tại.

Đây là lý do tại sao các nhóm theo dõi dọc, được theo dõi từ khi sinh ra, lại rất quan trọng. Chúng cho phép chúng ta tái tạo quỹ đạo khối lượng cơ thể - béo phì bắt đầu khi nào, kéo dài bao nhiêu năm - và so sánh chúng với một số dấu ấn sinh học "mỏ neo" của lão hóa. Cách tiếp cận này chuyển từ việc giảm thiểu sang một chỉ số duy nhất và cung cấp một cái nhìn toàn diện: nếu đồng hồ biểu sinh "nhanh", telomere ngắn hơn, và các dấu hiệu viêm nhiễm đã cao hơn ở độ tuổi 28-31, thì đây là một lập luận mạnh mẽ ủng hộ giả thuyết về sự lão hóa sinh học tăng tốc ở tình trạng béo phì lâu dài.

Động lực thực tế rất rõ ràng. Nếu thời gian tiếp xúc với "béo phì" dự đoán "khoảng cách" giữa tuổi thọ và tuổi sinh học ở trẻ, thì thời điểm phòng ngừa là thời thơ ấu và vị thành niên. Việc ngăn chặn sớm quá trình béo phì không chỉ làm giảm nguy cơ tim mạch chuyển hóa mà còn "đồng bộ hóa đồng hồ sinh học" - làm chậm quá trình tích tụ hao mòn sinh học, nếu không sẽ biểu hiện thành các bệnh mãn tính ngay trong thập kỷ thứ ba hoặc thứ tư của cuộc đời.

Các nhà khoa học đã làm chính xác những gì?

• Họ lấy những người tham gia từ nhóm người Chile lớn tuổi nhất, Nghiên cứu theo chiều dọc Santiago: 205 người trong độ tuổi 28-31, chia đều giữa nam và nữ.
• Họ được chia thành ba nhóm theo chỉ số BMI (chỉ số khối cơ thể) từ khi sinh ra:
  1. Chỉ số BMI luôn khỏe mạnh (n=89)
  2. Béo phì từ tuổi vị thành niên (n=43; thời gian trung bình ≈13 năm)
  3. Béo phì từ thời thơ ấu (n=73; thời gian kéo dài ≈27 năm)
• Máu tĩnh mạch được thu thập, các tế bào hệ thống miễn dịch được phân lập và phân tích:
  • Đồng hồ biểu sinh (Horvath và GrimAge) - dựa trên mô hình metyl hóa của >850.000 vị trí DNA.
  • Chiều dài của telomere (phần đầu mút của nhiễm sắc thể).
  • Bảng các cytokine gây viêm, hormone tăng trưởng/chuyển hóa (IGF-1/2, FGF-21, GDF-15), adipo- và myokine (leptin, apelin, irisin, v.v.).
  • Cộng thêm các rủi ro “cổ điển”: vòng eo, huyết áp, insulin và HOMA-IR, lipid, độ cứng động mạch (PWV), gan (gan nhiễm mỡ), v.v.

Tại sao lại là quỹ đạo chứ không phải chỉ số BMI một lần? Bởi vì cơ thể phản ứng với thời gian chịu tải. Mười năm béo phì ≠ một năm béo phì - đây là một "trải nghiệm" khác biệt đối với các tế bào.

Đồng hồ biểu sinh và telomere là gì?

• Hãy tưởng tượng DNA như một cuốn sách, và methyl hóa như những miếng dán đánh dấu trang. Qua nhiều năm, mô hình của chúng thay đổi một cách khá dễ đoán. Các mô hình toán học (đồng hồ Horvath, GrimAge) ước tính tuổi sinh học dựa trên những "dấu trang" này.
• Telomere là đầu mút bảo vệ của nhiễm sắc thể. Với mỗi lần phân chia tế bào, chúng ngắn lại một chút. Trung bình, ngắn hơn → già hơn (mặc dù đây chỉ là một nét phác họa của bức tranh).

Những gì họ tìm thấy: "đồng hồ chạy nhanh", telomere ngắn hơn, tình trạng viêm nhiễm cao hơn

1) Tuổi biểu sinh cao hơn đáng kể so với tuổi hộ chiếu

• Ở những người bị béo phì lâu năm:
  • Tuổi Horvath cao hơn tuổi thực tế khoảng ≈+4,4 năm (≈+15%) khi bắt đầu ở tuổi vị thành niên và ≈+4,7 năm (≈+16%) khi bắt đầu ở thời thơ ấu.
  • Đối với một số người tham gia, sự khác biệt lên tới +48% (!).
• Những người có cân nặng khỏe mạnh trong suốt cuộc đời có độ tuổi biểu sinh gần với độ tuổi ghi trên hộ chiếu.

2) Telomere ngắn hơn

• Giá trị trung bình: 8,01 kb (cân nặng khỏe mạnh) so với 7,46-7,42 kb (béo phì lâu dài).

Đối với các nhà thống kê: Hệ số hiệu ứng f của Cohen lớn (≈0,65-0,81) đối với đồng hồ biểu sinh và telomere.

3) "Lão hóa do viêm" và sự thất bại trong việc truyền tín hiệu

• Viêm: hs-CRP và IL-6 cao hơn đáng kể ở nhóm béo phì (đây được gọi là tình trạng viêm).
• Truyền tín hiệu dinh dưỡng và căng thẳng ty thể: FGF-21 và GDF-15 tăng cao (thường tăng khi căng thẳng ty thể), IGF-1/IGF-2 giảm (ở người trẻ, nồng độ thấp của chúng thường không tốt).
• Adipo-/myokine: nồng độ leptin, apelin, irisin cao hơn - dấu hiệu của vấn đề trong quá trình "thương lượng" cơ-mỡ với các cơ quan khác.
• TNF-α, GDF-11 - không có sự khác biệt đáng kể.

4) Tiền sử lâm sàng của những người 29 tuổi bị béo phì lâu dài

• Vòng eo lớn hơn, huyết áp tâm thu cao hơn, PWV, insulin, HOMA-IR/HOMA-β, HDL thấp hơn, tình trạng gan nhiễm mỡ thường xuyên hơn (điểm Hamaguchi trung bình ≈4).
• Điều thú vị là nhóm "béo phì từ tuổi vị thành niên" và "từ thời thơ ấu" hầu như không thể phân biệt được về mặt tổn thương - yếu tố chính là thời gian, chứ không phải độ tuổi chính xác bắt đầu.

Tại sao béo phì có thể làm tế bào "lão hóa"

Tóm tắt về “dấu hiệu lão hóa” xuất hiện trong phân tích:

1. Những thay đổi biểu sinh - béo phì đi kèm với sự thay đổi về hormone và chuyển hóa “sắp xếp lại các dấu trang” trên DNA.
2. Động lực học của telomere - tình trạng viêm mãn tính và stress oxy hóa làm tăng tốc độ ngắn lại.
3. Viêm mãn tính - mỡ nội tạng, với tư cách là một cơ quan nội tiết, giải phóng các phân tử gây viêm.
4. Căng thẳng ty thể - các trạm năng lượng của tế bào hoạt động ở chế độ "bẩn"; FGF-21, GDF-15 tăng lên như "tín hiệu báo động".
5. Sự suy giảm giao tiếp giữa các tế bào - những thay đổi trong leptin/irisin/apelin, v.v. làm biến dạng sự tương tác giữa cơ, mỡ, gan, não và mạch máu.
6. Sự gián đoạn của tín hiệu dinh dưỡng - trục insulin/IGF, độ nhạy cảm với tín hiệu dinh dưỡng, tự thực - đều là những yếu tố chính gây ra lão hóa.

Điều này có ý nghĩa gì trong thực tế?

Tin xấu là: khi bị béo phì lâu dài, "đồng hồ sinh học" thực sự chạy nhanh hơn ở một số người – và thậm chí là ở độ tuổi 30.

Tin tốt: Những chiếc đồng hồ này nhạy cảm với lối sống. Trong các nghiên cứu khác, việc cải thiện giấc ngủ, giảm mỡ (đặc biệt là mỡ nội tạng), hoạt động thể chất thường xuyên và chế độ ăn uống kiểm soát calo và chất lượng giúp giảm viêm và cải thiện các dấu hiệu chuyển hóa và biểu sinh.

Những gì thường được khuyến nghị nhất (hãy thảo luận với bác sĩ, đặc biệt là đối với các bệnh mãn tính):

• Thiếu hụt calo + chất lượng chế độ ăn: ít thực phẩm chế biến sẵn, nhiều thực phẩm nguyên hạt, protein, chất xơ; kiểm soát lượng đường bổ sung.
• Vận động: kết hợp aerobic (sức bền) và sức mạnh (cơ = cơ quan nội tiết, myokine!). Ngay cả 150-300 phút tập luyện cường độ vừa phải/tuần + 2-3 buổi tập sức mạnh cũng đã là quá nhiều rồi.
• Giấc ngủ và căng thẳng: Thiếu ngủ và căng thẳng mãn tính gây ra tình trạng viêm toàn thân và thèm ăn thực phẩm có nhiều calo.
• Theo dõi y tế: huyết áp, lipid, glucose/insulin, gan. Nếu cần, hãy thảo luận về tình trạng sụt cân do thuốc (bao gồm cả thuốc hiện đại) và các bệnh lý đi kèm.
• Trình tự > lý tưởng: cơ thể quan tâm đến tổng số tuần và tháng trong “vùng xanh”, chứ không phải một tháng “lý tưởng”.

Điểm mạnh và hạn chế của công trình

Điểm mạnh:

• Chỉ số BMI thực tế từ khi sinh ra, không phải chỉ số đo một lần.
• Một bảng rộng các dấu hiệu phân tử, không chỉ một hoặc hai dấu hiệu.
• Kích thước hiệu ứng lớn (không có ý nghĩa thống kê).

Hạn chế:

• Nghiên cứu quan sát: cho thấy mối liên quan, không chứng minh được nguyên nhân.
• Nhóm từ Chile: môi trường/dân tộc/chế độ ăn uống - của riêng họ; khả năng áp dụng kết luận cần thận trọng.
• BMI là một chỉ số thô (không thể hiện sự phân bố chất béo), mặc dù nó rất thực tế.
• Chúng ta không biết điều gì xuất hiện đầu tiên - dấu hiệu của tuổi già hay tình trạng suy giảm chuyển hóa (mặc dù đối với một số người không có bệnh lý đi kèm rõ ràng thì "đồng hồ" đã chạy nhanh rồi).

Khoa học nên kiểm tra điều gì tiếp theo?

• Thử nghiệm ngẫu nhiên: chúng ta có thể "quay ngược" đồng hồ biểu sinh thông qua việc giảm cân (chế độ ăn kiêng/tập thể dục/thuốc men) và giảm viêm không?
• Vai trò của mỡ nội tạng và chứng teo cơ (khối lượng cơ) trong độ tuổi sinh học.
• Đa hệ gen + trực quan hóa cơ quan (gan, mạch máu) để có cơ chế chính xác.
• Ảnh hưởng đến con cái (tính di truyền biểu sinh ở những người trong độ tuổi sinh sản).

Phần kết luận

Ở người trưởng thành trẻ tuổi, béo phì lâu dài có liên quan đến việc các tế bào của họ biểu hiện quá trình lão hóa sinh học nhanh hơn - thông qua đồng hồ biểu sinh, telomere và toàn bộ chuỗi tín hiệu (viêm, căng thẳng ty thể, hormone/myokine). Thời gian thừa cân là yếu tố quyết định. Tin tốt là tuổi sinh học có tính linh hoạt: chúng ta càng sớm giảm viêm và mỡ nội tạng, tăng cường cơ bắp, ngủ đủ giấc và kiểm soát trao đổi chất, thì cơ hội làm chậm "đồng hồ" càng cao.

Nguồn: Correa-Burrows P., Burrows R., Albala C., và cộng sự. Béo phì dài hạn và lão hóa sinh học ở người trẻ tuổi. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2520011. Toàn văn có sẵn (PMC). doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011