'Thuốc sống' cho đường ruột: Các kỹ sư đang biến men vi sinh thành vật liệu sinh học thông minh để chống lại bệnh IBD như thế nào

Viêm loét đại tràng và bệnh Crohn đang ngày càng được điều trị, nhưng vẫn còn thiếu một "viên đạn" an toàn, chính xác, nhẹ nhàng và hiệu quả lâu dài. Một bài đánh giá mới trên Theranostics cho thấy men vi sinh được thiết kế là một ứng cử viên tiềm năng: các vi sinh vật sống được "đóng gói" trong vỏ thông minh hoặc được thiết kế gen để tiết ra các phân tử chống viêm và phục hồi hàng rào niêm mạc. Các tác giả đã hệ thống hóa hàng chục phương pháp tiếp cận - từ hydrogel phản ứng với tình trạng viêm đến vi khuẩn cung cấp protein điều trị - và cẩn thận cô đọng chúng thành các kịch bản thực tế cho bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột (IBD).

Bối cảnh của nghiên cứu

GBD ước tính có hơn 6,8 triệu người trên toàn thế giới đang sống chung với IBD, và tỷ lệ mắc bệnh này tiếp tục gia tăng ở các quốc gia đang đô thị hóa nhanh chóng. Điều này gây áp lực lên hệ thống chăm sóc sức khỏe và khiến việc tìm kiếm các liệu pháp lâu dài an toàn và thuận tiện hơn trở nên cấp thiết.

• Tiêu chuẩn chăm sóc và những hạn chế của nó. Các "trụ cột" thuốc hiện nay là 5-ASA, GCS, thuốc điều hòa miễn dịch, thuốc sinh học (kháng TNF, kháng integrin, kháng IL-12/23) và thuốc ức chế JAK. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp khởi mê, nhiều người bị mất đáp ứng, và các tác dụng phụ toàn thân cũng như chi phí vẫn là một vấn đề. Điều này thúc đẩy các phương pháp tác động tại chỗ và nhẹ nhàng hơn.
• Tại sao lại phải xem xét hệ vi sinh vật đường ruột và “sửa chữa” hàng rào bảo vệ? Trong IBD, tình trạng loạn khuẩn đường ruột, sự gián đoạn của chất nhầy và các mối nối chặt chẽ của biểu mô, sự hoạt hóa quá mức của TLR/NF-κB và stress oxy hóa được quan sát thấy. Do đó, ý tưởng về một liệu pháp phục hồi hàng rào bảo vệ, điều chỉnh phản ứng miễn dịch và điều chỉnh thành phần vi khuẩn đường ruột - điều mà các chế phẩm sinh học được thiết kế tốt có thể làm được.
• Vấn đề đưa vi khuẩn sống vào cơ thể. Đường miệng-ruột là một môi trường thù địch: axit, muối mật, enzyme, lớp chất nhầy, bẫy miễn dịch. Nếu không được bảo vệ, các tác nhân "sống" sẽ chết hoặc không đến được đại tràng với số lượng cần thiết, vì vậy cần có các chất mang thông minh có khả năng kháng pH/mật và mở chính xác tại vị trí viêm.
• Vật liệu và sinh học tổng hợp mang lại những gì? Các phương pháp tiếp cận hiện đại kết hợp:
  • Hydrogel và viên nang (alginate, pectin, HA, chitosan), bao gồm cả những loại nhạy cảm với ROS/NO/H₂S, sẽ “mở” trong quá trình viêm;
  • Cải tiến bề mặt để bám dính tốt hơn vào niêm mạc;
  • Các chủng được điều chỉnh về mặt di truyền ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) tổng hợp IL-10, các yếu tố chống TNF, enzyme chống oxy hóa, v.v.;
  • Nền tảng kết hợp - vi khuẩn + hạt nano/thuốc. Những hướng dẫn này được hệ thống hóa trong bài đánh giá Theranostics.
• Khung pháp lý cho “chế phẩm sinh học sống”. Việc chuyển đổi lâm sàng tập trung vào tính ổn định, tiêu chuẩn hóa sản xuất và an toàn sinh học (chuyển đổi gen, kiểm soát nhiễm khuẩn). Đối với các Sản phẩm Sinh học Trị liệu Sống (LBP) như vậy, FDA đã ban hành các khuyến nghị riêng về thông tin CMC trong giai đoạn đầu nghiên cứu, hình thành các yêu cầu về chất lượng và khả năng truy xuất nguồn gốc của các chủng vi khuẩn.
• Lợi ích của bài tổng quan này là gì? Nó tập hợp những tiến bộ khác biệt trong khoa học vật liệu và sinh học tổng hợp thành một bản đồ thực tiễn của lĩnh vực này: các chế phẩm sinh học được thiết kế có cơ chế hoạt động nào, những chất mang nào đã và đang hoạt động trên mô hình động vật mắc bệnh viêm ruột (IBD), những trở ngại nào (liều lượng, thời gian định cư, độ an toàn) đang cản trở việc chuyển đổi sang bệnh nhân. Điều này đặt ra chương trình nghị sự cho các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng tiếp theo.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Các phác đồ điều trị IBD cổ điển (5-ASA, steroid, thuốc kháng TNF, thuốc ức chế JAK) không hiệu quả với tất cả mọi người và thường gây ra tác dụng phụ toàn thân. Các chế phẩm sinh học được thiết kế hứa hẹn một liệu pháp tại chỗ, nhẹ nhàng và lâu dài: vi khuẩn định cư tại các vùng bị viêm, tác động tại chỗ và hoạt động "theo yêu cầu" khi các dấu hiệu viêm cao.

'Vật liệu sống' chữa lành đường ruột như thế nào

Bài đánh giá xác định bốn cơ chế hoạt động chính:

• Điều hòa miễn dịch - chuyển phản ứng sang các cytokine chống viêm và Treg; làm suy yếu tín hiệu TLR/NF-κB.
• Tác dụng chống oxy hóa – kích hoạt con đường NRF2 và trung hòa ROS trong các ổ viêm.
• Sửa chữa hàng rào – tăng cường các mối nối chặt chẽ, kích thích sản xuất mucin và axit béo chuỗi ngắn (SCFA).
• Kiểm soát sự phát triển của vi khuẩn - ức chế mầm bệnh bằng vi khuẩn và sự thay thế của chúng thông qua sự cạnh tranh để bám dính.

Chiến lược kỹ thuật: Từ "Vỏ sò" đến Điều chỉnh gen

1) Vỏ bọc và vật mang thông minh.
Hydrogel tiền sinh học và polymer bảo vệ vi khuẩn khỏi môi trường axit của dạ dày và chỉ giải phóng chúng trong đại tràng. Có những hệ thống “cảm nhận” NO, ROS hoặc H₂S — các phân tử gây viêm — và mở ra chính xác vị trí cần điều trị. Alginate, axit hyaluronic, pectin, chitosan, ma trận sợi và thậm chí cả các cấu trúc in 3D đều được sử dụng.

2) Biến đổi bề mặt.
Polysaccharides và peptide bám dính (liên hợp trực giao sinh học) được “khâu” vào vi khuẩn, lớp phủ nano phản ứng được áp dụng - điều này làm tăng khả năng sống sót, bám dính có mục tiêu vào niêm mạc và cung cấp các chất chuyển hóa hữu ích.

3) Kỹ thuật di truyền.
Các chủng (thường là E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) được cấu hình để tổng hợp IL-10, các yếu tố anti-IL-1β/-TNF, enzyme chống oxy hóa, cảm biến viêm và các phân tử phục hồi cân bằng oxy hóa khử - ở mô hình động vật, điều này đã làm giảm hoạt động của bệnh viêm đại tràng.

4) Nền tảng kết hợp.
Vi khuẩn + hạt nano/thuốc bên trong “viên nang”: đây là cách kết hợp hiệu quả của liệu pháp sống và giải phóng thuốc có kiểm soát. Trong một số nghiên cứu, lớp phủ hyaluronate hướng cấu trúc đặc hiệu đến niêm mạc bị viêm.

Cái nào gần phòng khám hơn

Các tác giả nghiên cứu chi tiết các sản phẩm đa chủng thương mại VSL#3® và LGG® làm tài liệu tham khảo cho việc bào chế và phân phối (viên nang, vi nang, sấy lạnh) và so sánh chúng với các cụm kỹ thuật "tiên tiến" hơn. Ý tưởng là chuyển giao các giải pháp đã phát triển về độ ổn định và liều lượng cho một thế hệ vật liệu sinh học sống mới.

Những vấn đề vẫn cần được giải quyết

• Độ ổn định và liều dùng: Duy trì khả năng sống, kiểm soát sự xâm chiếm và đảm bảo liều lượng có thể tái tạo ở mỗi lần dùng.
• Độ chính xác và an toàn. Loại bỏ hiện tượng chuyển gen theo chiều ngang, các tác động miễn dịch không thể đoán trước và tình trạng loạn khuẩn.
• Sản xuất và quy định. Quy trình "sạch" có thể mở rộng và tuân thủ đối với các sản phẩm sinh học trị liệu sống (LBP) – nếu không có những quy trình này, việc chuyển giao lâm sàng sẽ chậm. Bài đánh giá đề xuất các phương pháp cụ thể – tiêu chuẩn canh tác, theo dõi chủng loại, “chuyển đổi an toàn”.

Lĩnh vực này đang hướng tới đâu?

Xu hướng rất rõ ràng: sự chuyển dịch từ men vi sinh dạng thực phẩm bổ sung sang “thuốc sống” được thiết kế hợp lý, được hỗ trợ bởi vật liệu và sinh học tổng hợp. Sắp tới sẽ là các loại cocktail được cá nhân hóa cho hệ vi sinh vật của bệnh nhân, các chủng cảm biến chỉ kích hoạt liệu pháp khi tình trạng viêm bùng phát, và các nền tảng “vi khuẩn mang mầm bệnh + thuốc” có thể duy trì sự thuyên giảm trong nhiều tháng.

Nguồn: Sang G. và cộng sự. Vật liệu sinh học dựa trên men vi sinh được thiết kế để điều trị bệnh viêm ruột. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983