Paracetamol trong thời kỳ mang thai và nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ em

Một tổng quan hệ thống sử dụng giao thức Hướng dẫn Điều hướng nghiêm ngặt đã được công bố trên Tạp chí Sức khỏe Môi trường (ngày 14 tháng 8 năm 2025): các tác giả đã đánh giá mối liên hệ giữa việc sử dụng paracetamol (acetaminophen) trước khi sinh với sự phát triển thần kinh ở trẻ em. Trong số 46 nghiên cứu được chọn, hầu hết đều cho thấy mối liên hệ tích cực với nguy cơ mắc ADHD, ASD và các rối loạn phát triển thần kinh khác; hơn nữa, các nghiên cứu chất lượng cao hơn thường tìm thấy mối liên hệ này. Phân tích tổng hợp không được thực hiện do tính không đồng nhất, nhưng kết luận chung là dữ liệu phù hợp với nguy cơ gia tăng và cần áp dụng phương pháp tiếp cận hạn chế sử dụng trong thai kỳ (liều tối thiểu có hiệu quả, liệu trình ngắn nhất, vì lý do y tế).

Lý lịch

Tại sao lại có tranh cãi về paracetamol trong thai kỳ?
Paracetamol (acetaminophen, APAP) là thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất ở phụ nữ mang thai; nó được nhiều phụ nữ trên toàn thế giới sử dụng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu dịch tễ học đã phát hiện mối liên hệ giữa việc sử dụng APAP trước khi sinh và nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ em (chủ yếu là ADHD và ASD) trong nhiều năm, trong khi những nghiên cứu khác chưa xác nhận mối liên hệ này. Vì vậy, câu hỏi đặt ra là giữa nguy cơ đau/sốt không được điều trị và các rủi ro giả định của thuốc, điều này đòi hỏi một đánh giá cân bằng và minh bạch về toàn bộ bằng chứng.

Các nghiên cứu quan sát quan trọng đã chỉ ra điều gì?

• Một số nghiên cứu đoàn hệ lớn đã báo cáo mối liên quan giữa việc sử dụng APAP trong thai kỳ và nguy cơ mắc các vấn đề về hành vi/ADHD ở trẻ em (JAMA Pediatrics, 2014, là một ví dụ điển hình). Gần đây hơn, các nghiên cứu về dấu ấn sinh học đã liên kết nồng độ chất chuyển hóa APAP trong máu dây rốn với nguy cơ mắc ADHD và ASD theo cách tương quan liều lượng-phản ứng. Những nghiên cứu này đã thu hút sự chú ý nhiều hơn đến chủ đề này vì chúng ít phụ thuộc vào sai số hồi tưởng.
• Đồng thời, các phân tích đối chứng giữa anh chị em ruột (2024) không tìm thấy mối liên hệ nào giữa việc sử dụng APAP trước khi sinh và nguy cơ mắc ADHD/ASD/khuyết tật trí tuệ, cho thấy có thể có vai trò của yếu tố gây nhiễu gia đình (di truyền, môi trường, lý do sử dụng thuốc). Điều này nhấn mạnh rằng kết quả phụ thuộc vào thiết kế và kiểm soát các yếu tố gây nhiễu.

Các cơ chế khả dĩ (tại sao điều này lại có thể xảy ra?)
APAP dễ dàng đi qua nhau thai và hàng rào máu não; quá trình chuyển hóa của nó bị thay đổi trong thai kỳ, về mặt lý thuyết có thể ảnh hưởng đến sự dễ bị tổn thương của thai nhi. Các con đường thông qua tác động nội tiết, stress oxy hóa và tác động lên tế bào nuôi dưỡng nhau thai được thảo luận; các mô hình tiền lâm sàng cung cấp khả năng hợp lý về mặt sinh học cho điều này.

Tại sao việc tóm tắt bằng chứng chính xác lại quan trọng?
Phương pháp Hướng dẫn Điều hướng (chuyển các "quy tắc" của y học dựa trên bằng chứng sang dịch tễ học môi trường/sinh sản) quy định giao thức đăng ký trước, tìm kiếm có hệ thống, đánh giá rủi ro thiên vị nghiêm ngặt và tách biệt phần khoa học khỏi các giá trị/sở thích. Điều này làm giảm tính tùy tiện của các bài đánh giá "tường thuật" và giúp kết luận dễ tái hiện hơn.

Bài đánh giá mới bổ sung gì cho Sức khỏe Môi trường (2025)
Các tác giả đã tiến hành tìm kiếm hệ thống (tháng 2 năm 2025), bao gồm 46 nghiên cứu gốc và do tính không đồng nhất đáng kể, đã thực hiện tổng hợp định tính mà không cần phân tích tổng hợp. Kết luận: bức tranh tổng thể phù hợp với nguy cơ mắc các rối loạn phát triển thần kinh gia tăng ở trẻ em sử dụng APAP trước khi sinh, với các nghiên cứu chất lượng cao hơn có nhiều khả năng tìm thấy mối liên quan. Trên thực tế, khuyến nghị nên áp dụng phương pháp phòng ngừa: chỉ sử dụng paracetamol khi được chỉ định, ở liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất.

Điều này phù hợp với các hướng dẫn lâm sàng như thế nào?
Các hiệp hội chuyên môn (ví dụ: ACOG) nhấn mạnh việc thiếu mối quan hệ nhân quả đã được chứng minh với việc sử dụng APAP "một cách thận trọng" và vẫn coi đây là thuốc giảm đau/hạ sốt được ưu tiên trong thai kỳ - với sự lựa chọn sáng suốt và tham khảo ý kiến bác sĩ. Quan điểm chung hiện nay là: không tự ý dùng thuốc, nhưng không được để sốt/đau quá mức; nếu cần - chỉ dùng trong thời gian ngắn và ở liều tối thiểu.

Kết luận về bối cảnh
: Lĩnh vực này vẫn còn nhiều tranh cãi: có những tín hiệu từ các nghiên cứu về dấu ấn sinh học và đoàn hệ ủng hộ mối liên quan, và có một "giá trị không" với sự kiểm soát chặt chẽ đối với các yếu tố gia đình. Một đánh giá hệ thống mới về Hướng dẫn Điều hướng đã đưa ra kết luận một cách rõ ràng: thận trọng là cần thiết lúc này, đồng thời, cần có các đoàn hệ triển vọng đa trung tâm với phép đo chính xác về liều lượng/thời gian và dấu ấn sinh học, cũng như các thiết kế giúp giảm thiểu nhiễu do chỉ định.

Họ thực sự đã làm gì?

Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một phễu tìm kiếm và sàng lọc (PubMed đến ngày 25.02.2025 + xác minh trên Web of Science/Google Scholar), chỉ bao gồm các nghiên cứu quan sát ban đầu trên người về phơi nhiễm "paracetamol trong thai kỳ → phát triển thần kinh của trẻ". Chất lượng và nguy cơ lỗi hệ thống được đánh giá theo Hướng dẫn Điều hướng/thang điểm GRADE (làm mù, đo lường phơi nhiễm/kết quả, nhiễu, báo cáo chọn lọc, v.v.). Do tính không đồng nhất của thiết kế và số liệu, các tác giả đã tiến hành tổng hợp định tính thay vì phân tích tổng hợp.

Kết quả chính

• Bốn mươi sáu nghiên cứu đã được đưa vào mẫu cuối cùng; trong số đó, 27 nghiên cứu báo cáo mối liên hệ tích cực đáng kể (nhiều NRR hơn ở trẻ em sử dụng paracetamol trước khi sinh), 9 nghiên cứu báo cáo mối liên hệ không có và 4 nghiên cứu báo cáo mối liên hệ tiêu cực (bảo vệ).
• Yếu tố dự báo chất lượng: Các tác giả đánh giá các nghiên cứu chất lượng cao có nhiều khả năng cho thấy mối liên hệ hơn so với các nghiên cứu có nguy cơ mắc lỗi hệ thống cao hơn (ví dụ: các cuộc khảo sát hồi cứu sau khi chẩn đoán cho trẻ dễ bị sai lệch do nhớ lại).
• Tóm tắt bài đánh giá: dữ liệu phù hợp với mối liên hệ "paracetamol trong thai kỳ → ↑ nguy cơ phản ứng có hại của thuốc ở con" (bao gồm ADHD và ASD). Các tác giả đề xuất các bước thực tế ngay lập tức để thông báo cho phụ nữ mang thai: chỉ sử dụng thuốc theo chỉ định, với liều tối thiểu và trong thời gian ngắn nhất.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Paracetamol là thuốc giảm đau/hạ sốt không kê đơn được sử dụng phổ biến nhất trong thai kỳ (>50-60% phụ nữ mang thai cho biết đã sử dụng). Giữa những lời lẽ trấn an lâu nay về “an toàn”, phụ nữ mang thai và bác sĩ đang nhận được những tín hiệu trái chiều. Đánh giá Hướng dẫn Điều hướng mới là một khuôn khổ minh bạch, có cấu trúc cho bằng chứng quan sát, giúp củng cố lập trường phòng ngừa: nguyên tắc phòng ngừa được duy trì cho đến khi có kết quả rõ ràng về nguyên nhân.

Bối cảnh: Tại sao ý kiến lại khác nhau

• Vào năm 2021, một nhóm chuyên gia đã kêu gọi các biện pháp phòng ngừa liên quan đến paracetamol trong thai kỳ (liều lượng/thời điểm tối thiểu, theo chỉ định).
• Các hiệp hội chuyên môn, bao gồm cả ACOG, đã phản hồi bằng cách nhấn mạnh việc thiếu mối quan hệ nhân quả đã được chứng minh với việc sử dụng "thận trọng" và không thay đổi các hướng dẫn lâm sàng, viện dẫn những rủi ro của các phương pháp thay thế (sốt, đau).
• Chúng tôi bổ sung rằng một số nhóm lớn và phân tích anh chị em ruột cũng cho kết quả không, làm dấy lên vấn đề nhiễu do chỉ định (ví dụ, lý do nhập viện - nhiễm trùng/sốt). Đây là một lý do khác khiến các tác giả của bài đánh giá hiện tại lo ngại về việc đánh giá chất lượng và kiểm định tam giác các loại nghiên cứu khác nhau.

Điều này có ý nghĩa gì trong thực tế?

• Không tự ý dùng thuốc. Mọi loại thuốc dùng trong thời kỳ mang thai đều phải tham khảo ý kiến bác sĩ.
• Nếu thực sự cần dùng paracetamol cho các chỉ định (sốt, đau dữ dội), hãy tuân thủ nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả và liệu trình ngắn nhất. Điều này phù hợp với cả quan điểm "thận trọng" và các khuyến nghị hiện hành.
• Đối với chứng đau mãn tính/đau đầu tái phát, hãy thảo luận về các phương pháp không dùng thuốc và các giải pháp thay thế với bác sĩ sản phụ khoa.

Hạn chế

Đây là một bài tổng quan hệ thống về các nghiên cứu quan sát: nó củng cố tính nhất quán của bằng chứng nhưng không chứng minh được mối quan hệ nhân quả. Các tác giả đã cố tình tránh phân tích tổng hợp do tính không đồng nhất về phơi nhiễm/kết quả và sự khác biệt trong việc kiểm soát các yếu tố gây nhiễu; kết luận cuối cùng dựa trên đánh giá định tính và nguy cơ sai lệch. Cần có các nhóm nghiên cứu triển vọng với các dấu ấn sinh học, đo lường liều lượng/thời gian tốt hơn và các thiết kế phân tích giúp giảm thiểu yếu tố gây nhiễu theo chỉ định.

Nguồn: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA và cộng sự. Đánh giá bằng chứng về việc sử dụng acetaminophen và các rối loạn phát triển thần kinh bằng phương pháp Hướng dẫn Điều hướng, Sức khỏe Môi trường, ngày 14 tháng 8 năm 2025 (truy cập mở). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0