"Oxy cho tế bào": một cấy ghép đơn giản giúp giảm lượng đường mà không cần dùng thuốc mạnh

Một thiết bị cấy ghép "oxy" mới để điều trị bệnh tiểu đường tuýp 1 đã được mô tả trên tạp chí Nature Communications: một máy tạo oxy điện hóa nhỏ gọn (iEOG) liên tục cung cấp O₂ cho một viên nang lớn chứa các tế bào tiết insulin. Hệ thống này cho phép các tiểu đảo tụy được cô lập đóng chặt (lên đến 60.000 IEQ/ml) và duy trì khả năng sống và khả năng tiết insulin của chúng ngay cả trong điều kiện thiếu oxy. Ở chuột mắc bệnh tiểu đường, thiết bị được cấy ghép dưới da duy trì lượng đường bình thường trong tối đa ba tháng — mà không cần ức chế miễn dịch. Những con chuột đối chứng, không có oxy, vẫn bị tăng đường huyết.

Lý lịch

• Vấn đề kỹ thuật chính là oxy. Ngay khi chúng ta "giấu" các tế bào sau màng và đặt thiết bị dưới da (thuận tiện và dễ dàng), chúng sẽ thiếu oxy: sự khuếch tán qua màng và vị trí mạch máu yếu không đáp ứng được nhu cầu của các tiểu đảo "háu ăn". Do đó, chúng chết sớm, hoạt động yếu và cần phải làm mỏng hạt giống rất nhiều - nếu không, nang sẽ trở nên rất lớn.
• Tại sao lại khó khăn về mặt vật lý như vậy? Oxy chỉ đi qua các mô trong một khoảng cách rất ngắn, và các tế bào được bao bọc không có mạch riêng - trong những tháng đầu tiên, chúng chỉ sống nhờ sự khuếch tán thụ động. Bất kỳ sự dày lên của vật liệu hoặc "nén" tế bào nào cũng nhanh chóng khiến trung tâm của bao bị thiếu oxy.
• Bạn đã thử những gì trước đây?
  • Họ đã chế tạo các thiết bị macrodevice có thể nạp lại oxy (ví dụ, βAir): có một bình chứa bên trong được bổ sung oxy hàng ngày; đã có các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng ban đầu. Nó hiệu quả, nhưng đòi hỏi nhiều công sức của bệnh nhân.
  • Các chất cho O₂ hóa học và vật liệu "vận chuyển" (hợp chất perfluoro) đã được thử nghiệm: chúng có tác dụng, nhưng chỉ mang lại hiệu quả ngắn hạn và khó kiểm soát. Các khung "không khí" để tăng tốc độ đưa O₂ vào lớp gel cũng đã xuất hiện.
  • Bản thân các nang và vị trí cấy ghép (màng mỏng, tiền mạch hóa) đã được cải thiện, nhưng nếu không có nguồn O₂ bên ngoài, chúng vẫn đạt đến giới hạn mật độ tế bào.
• Nghiên cứu mới này lấp đầy khoảng trống nào trong bài toán hóc búa? Các tác giả của Nature Communications cho thấy nguồn cung cấp oxy liên tục từ một máy phát điện mini ngay bên trong hệ thống bao nang vĩ mô: thiết bị này lấy nước từ các mô và giải phóng O₂ bằng phương pháp điện hóa, giúp O₂ "thở" đều đặn dọc theo nang tế bào. Ý tưởng là trang bị cho nang "máy nén bể cá riêng" để nó có thể chứa nhiều tế bào hơn và vẫn duy trì sự sống và hoạt động của chúng - ngay cả ở vùng dưới da, nơi không được "oxy hóa" nhiều.

Tại sao điều này lại cần thiết?

Ghép tế bào đảo tụy hay tế bào beta là một trong những hướng đi đầy hứa hẹn nhất để "chữa khỏi chức năng" bệnh tiểu đường tuýp 1. Tuy nhiên, có hai rào cản chính:

1. Miễn dịch - thường phải dùng thuốc ức chế miễn dịch suốt đời;
2. Thiếu oxy - các viên nang bảo vệ hệ miễn dịch đồng thời cắt đứt các tế bào khỏi mạch máu, và các tế bào beta, vốn rất cần O₂, nhanh chóng "ngạt thở". Nghiên cứu mới này chạm đến rào cản thứ hai: nó cung cấp cho viên nang nguồn oxy riêng, được kiểm soát.

Cách thức hoạt động của cấy ghép

• Hai phần. Trong vỏ titan có một máy tạo oxy mini (iEOG), chiết xuất nước từ dịch kẽ và giải phóng O₂ bằng phương pháp điện phân; bên cạnh nó là một nang tuyến tính mỏng với các tế bào (tương tự như một "xúc xích" dài), qua đó một ống thấm khí đi qua: oxy được hấp thụ đều dọc theo toàn bộ nang. Giữa các tế bào và mô có một màng bán thấm (electrospin + alginate): glucose và insulin đi qua, còn tế bào miễn dịch thì không.
• Kích thước: Phiên bản thứ hai của iEOG có đường kính 13 mm và dày 3,1 mm, nặng khoảng 2 g. Khi kết hợp với viên nang, hệ thống này có thể được đưa vào và lấy ra thông qua một vết rạch nhỏ, điều này rất quan trọng để đảm bảo an toàn.
• Năng suất. Máy tạo ra khoảng 1,9–2,3 cm³ O₂/giờ và duy trì lưu lượng được chỉ định trong nhiều tháng, thậm chí nhiều năm (trong các thử nghiệm dài hạn trong dung dịch muối - lên đến 2,5 năm), và sau khi cấy ghép trên chuột, mức này vẫn được duy trì. Lưu lượng này được tính toán để đáp ứng nhu cầu của hàng trăm nghìn tiểu đảo tụy tương đương - tương đương với nhu cầu của một người.

Những gì các thí nghiệm đã chỉ ra

• Trong ống nghiệm: Ở mức 1% O₂ (thiếu oxy nghiêm trọng), oxy hóa duy trì khả năng sống và tiết trong các tập hợp INS-1 và trong các đảo tụy của con người được xếp thành một lớp rất dày đặc (60.000 IEQ/mL).
• In vivo (trên chuột). Sau khi cấy dưới da trên mô hình bệnh tiểu đường đồng loại, hệ thống iEOG đã bình thường hóa đường huyết trong tối đa 3 tháng mà không cần ức chế miễn dịch; các thiết bị không có oxy không có tác dụng. Mô học xung quanh máy phát điện không cho thấy phản ứng bất lợi đáng kể nào.

Tại sao điều này lại quan trọng đối với phòng khám?

• Một bước tiến tới “kích thước thực tế”. Để cung cấp cho người trưởng thành liều lượng 300–770 nghìn IEQ, viên nang phải được đóng gói chặt chẽ – điều này luôn bị giới hạn bởi oxy. Việc cung cấp O₂ được kiểm soát “xóa bỏ giới hạn” về mật độ và tạo cơ hội để thiết bị đủ nhỏ gọn cho việc cấy ghép thực sự.
• Thêm vào đó là sự tiện lợi. Trước đây, chúng tôi đã thử nghiệm các chất cho oxy hóa học (peroxide) - chúng không có tác dụng lâu dài và không thể kiểm soát được, cũng như các bình dự trữ O₂ với việc "bổ sung" hàng ngày qua da - cồng kềnh và bất tiện. Ở đây, oxy được cung cấp liên tục và với liều lượng được đo lường, không cần tiêm.

Chi tiết kỹ thuật gây ấn tượng

• Nguồn nước là mô. iEOG hấp thụ hơi dịch kẽ qua một "cửa sổ" xốp, sau đó sử dụng cụm màng điện cực cổ điển (MEA) và điện áp 1,4–1,8 V để tách nước thành H₂ và O₂; khí được loại bỏ qua các kênh khác nhau.
• Độ bền. Ba thiết bị trong dung dịch muối hoạt động trong 11 tháng, 2 năm và 2,5 năm với dòng điện một chiều mà không bị suy giảm do dòng oxy; sau khi cấy ghép vào chuột suy giảm miễn dịch và chuột có hệ miễn dịch bình thường, hiệu suất vẫn được duy trì.

Những hạn chế và "bước tiếp theo"

Đây vẫn còn là giai đoạn tiền lâm sàng: chuột, mật độ cao trong nang, nguồn cung cấp oxy - mọi thứ đều tuyệt vời, nhưng các thử nghiệm quan trọng vẫn còn ở phía trước:

• điều chỉnh liều lượng và khung thời gian cho phù hợp với con người;
• độ tin cậy và nguồn cung cấp điện của các nhà điện hóa trong cơ thể con người trong nhiều năm (kiến trúc nguồn cung cấp điện không được trình bày chi tiết trong bài viết);
• giảm thiểu xơ hóa xung quanh nang và ổn định khuếch tán;
• thử nghiệm trên tế bào gốc beta và trên các mô hình gần gũi hơn với con người. Các tác giả công khai so sánh giải pháp của họ với các phương pháp trước đây và định vị nó như một nền tảng cho các viên nang có thể dịch thuật lâm sàng.

Phần kết luận

Để các tế bào beta được cấy ghép có thể sống và hoạt động mà không cần thuốc ức chế miễn dịch, chúng cần phải thở. Nhóm nghiên cứu Cornell và các cộng sự đã chứng minh rằng một máy tạo oxy mini được tích hợp trong một viên nang tuyến tính có thể "nuôi" tế bào bằng O₂ đủ lâu và đều đặn để chúng chịu được mật độ cao và giảm lượng đường ngay cả ở vị trí dưới da. Thử nghiệm lâm sàng vẫn còn một chặng đường dài, nhưng logic kỹ thuật rất đơn giản và đẹp đẽ — cung cấp không khí cho tế bào ở những nơi còn thiếu.