'Nguy cơ trước khi thụ thai': Béo phì ở mẹ gây ra chứng tự kỷ trước khi mang thai

Các nhà khoa học đã chứng minh trên chuột rằng tình trạng béo phì của mẹ TRƯỚC KHI thụ thai tự nó có thể "lập trình lại" bộ não đang phát triển của con non và gây ra các đặc điểm hành vi giống tự kỷ ở chuột đực. Điểm mấu chốt hóa ra lại nằm ở thần kinh biểu sinh: mạng lưới phiên mã và methyl hóa DNA trong gen Homer1, vốn kiểm soát tính dẻo dai của khớp thần kinh, đã thay đổi ở cấp độ vỏ não và hồi hải mã. Nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Cells (MDPI).

Lý lịch

• Bối cảnh DOHaD: Quan điểm về “nguồn gốc phát triển của bệnh” cho rằng tình trạng của cha mẹ trước và trong khi mang thai ảnh hưởng đến sức khỏe của trẻ thông qua các cơ chế chuyển hóa và biểu sinh. Sự thay đổi trong quá trình methyl hóa DNA, biến đổi histone và microRNA trong nhau thai và mô thai nhi đã được chứng minh là nguyên nhân gây béo phì.
• Dịch tễ học: Ở người, BMI của mẹ ≥ 30 trước khi mang thai có liên quan đến nguy cơ mắc NPC/AD ở trẻ em cao hơn; các phân tích tổng hợp và đánh giá quy mô lớn cung cấp bằng chứng về mối liên quan nhưng nhấn mạnh vai trò của yếu tố gây nhiễu (di truyền, yếu tố xã hội) và nhu cầu thiết kế nghiên cứu chặt chẽ hơn.
• Tại sao giai đoạn "trước khi thụ thai" lại quan trọng: tình trạng béo phì của mẹ ảnh hưởng đến trứng ngay cả trước khi thụ tinh - các khiếm khuyết trong giảm phân, ty thể và bất thường methyl hóa DNA đã được mô tả; một số thay đổi không phục hồi ngay cả sau khi trở lại chế độ ăn uống bình thường. Điều này tạo ra một khoảng thời gian dễ bị tổn thương ngay trước khi mang thai.
• Cách phân biệt tác động trước khi thụ thai với tác động trong thai kỳ: đối với xét nghiệm “sạch”, IVF + chuyển phôi/nuôi dưỡng chéo ở mô hình động vật được sử dụng – đây là những gì đã được thực hiện trong nghiên cứu Cells hiện tại, cho thấy chỉ tiếp xúc với HFD trước khi thụ thai ở người hiến trứng đã đủ để gây ra kiểu hình ở con cái.
• Trục thần kinh biểu sinh HOMER1: HOMER1/Homer1a là các chất điều hòa phụ thuộc hoạt động của tính dẻo dai của khớp thần kinh; Homer1a tham gia vào quá trình quản lý các khớp thần kinh kích thích, có ý nghĩa đối với khả năng học tập/trí nhớ và độ nhạy của mạng lưới. Do đó, sự dịch chuyển đồng dạng/methyl hóa trong Homer1 được tìm thấy trong nghiên cứu này có vẻ hợp lý về mặt sinh học.
• Sự khác biệt về giới tính: Ở người và động vật, kiểu hình liên quan đến chứng tự kỷ thường biểu hiện nhiều hơn ở nam giới; dữ liệu gần đây của CDC xác nhận tỷ lệ mắc ASD cao hơn ở nam giới (tỷ lệ nam/nữ ≈3,4:1 vào năm 2022), phù hợp với tính dễ bị tổn thương của nam giới trong các mô hình.
• Ý nghĩa thực tế đối với sức khỏe cộng đồng là việc tập trung vào sức khỏe trước khi thụ thai (cân nặng, kháng insulin, dinh dưỡng, viêm nhiễm) không chỉ hợp lý vì những rủi ro về sản khoa mà còn vì những rủi ro về phát triển thần kinh; tuy nhiên, các chuyên gia khuyên bạn nên cân nhắc thay đổi chế độ ăn uống/lối sống sớm và tránh những can thiệp cực đoan gần thời điểm thụ thai.
• Hạn chế của bộ dữ liệu: Tính nhân quả chưa được chứng minh ở người; các hiệu ứng nhiễu rất lớn. Các mô hình động vật cung cấp manh mối về mặt cơ chế (noãn-biểu sinh → não → hành vi) nhưng cần được áp dụng cẩn thận vào lâm sàng. Bài báo Cells hiện tại đã bổ sung thêm một mảnh ghép vào câu đố: phơi nhiễm của mẹ trước khi thụ thai có thể để lại dấu ấn thần kinh biểu sinh lâu dài lên con cái.

Họ đã làm gì?

Để phân biệt các tác động trước khi thụ thai và trong khi mang thai, nhóm nghiên cứu đã sử dụng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm + chuyển phôi và nuôi dưỡng chéo. Các bà mẹ hiến tặng và/hoặc mang thai hộ được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo (HFD, 45% kcal chất béo) trong 8–10 tuần, chia thành ba nhóm:

1. KIỂM SOÁT — người hiến tặng và người mang thai hộ có chế độ ăn uống bình thường;
2. GAM-HFD - béo phì chỉ ở người hiến trứng (trước khi thụ thai), người mang thai hộ bình thường;
3. SUR-HFD - người hiến tặng bình thường, béo phì ở người mẹ mang thai hộ (chỉ trong thời kỳ mang thai).

Con non được trải qua một loạt các bài kiểm tra: phát âm siêu âm (PND 8/10/12), bài kiểm tra sở thích xã hội ba buồng (PND 25), tự chải chuốt (PND 30) và mê cung cộng (PND 40). Vỏ não (RNA-seq) và hồi hải mã (WGBS - giải trình tự bisulfit toàn bộ hệ gen) được lấy để phân tích phân tử.

Kết quả chính

• Hành vi: Các đặc điểm giống tự kỷ (kết nối/giao tiếp, tính xã hội, định kiến) được quan sát thấy ở nam giới thuộc nhóm GAM-HFD — tức là khi tình trạng béo phì chỉ xuất hiện trước khi thụ thai (ở người hiến trứng). Không có thay đổi đáng kể nào về tình trạng béo phì chỉ trong thai kỳ (SUR-HFD). Mức độ lo âu không thay đổi. Quy mô nhóm hành vi: n=7.
• Bản sao mã: trong vỏ não, các "cụm gen tự kỷ" hội tụ tại Homer1; ở những anh chị em "không bị ảnh hưởng" từ cùng dòng GAM-HFD, các mô-đun bù trừ khác (căng thẳng/chết rụng tế bào/chuyển hóa) được kích hoạt.
• Di truyền học biểu sinh: không có sự dịch chuyển methyl hóa toàn cầu nào ở hồi hải mã, nhưng một bức tranh nổi bật đã được tiết lộ trên vùng khởi động Homer1 thay thế: ở chuột "được phân loại ASD", nó bị khử methyl hóa, ở nhóm đối chứng, nó bị tăng methyl hóa, và ở chuột NESTED "kháng thuốc", nó ở mức trung gian. Điều này có liên quan đến sự gia tăng biểu hiện của đồng dạng Homer1a ngắn, do hoạt động gây ra, làm thay đổi cấu trúc sau synap.

Tại sao điều này lại quan trọng?

• Nghiên cứu này chỉ ra một giai đoạn quan trọng trước khi mang thai, khi trạng thái trao đổi chất của mẹ có thể thiết lập các quỹ đạo phát triển thần kinh lâu dài ở con cái thông qua việc tái lập trình biểu sinh các gen thần kinh. Điều này củng cố thêm các tín hiệu dịch tễ học liên kết béo phì ở mẹ và nguy cơ mắc ASD.
• Việc xác định trục Homer1/Homer1a cụ thể cung cấp chuẩn mực cho các dấu ấn sinh học và các biện pháp can thiệp trong tương lai nhằm mục tiêu điều hòa đặc hiệu dạng đồng phân và tính dẻo của khớp thần kinh.

Điều này không chứng minh được điều gì (những lưu ý quan trọng)

• Đây là mô hình chuột số lượng hạn chế; các phân tích phân tử được thực hiện trên một tập hợp con nhỏ (n=3 trên mỗi nhóm giải trình tự), không phân biệt loại tế bào. Cần xác nhận trên các chủng/độ tuổi khác và chuỗi dọc.
• Bản thân thụ tinh trong ống nghiệm/siêu rụng trứng có thể ảnh hưởng đến biểu sinh học, mặc dù tất cả các nhóm ở đây đều trải qua các quy trình giống nhau. Tính nhân quả ở cấp độ methyl hóa → hành vi đòi hỏi phải xác nhận chức năng (điều chỉnh promoter/isoform).
• Những phát hiện này không thể áp dụng trực tiếp cho con người: cấu trúc biểu sinh và ngưỡng dễ bị tổn thương khác nhau giữa các loài.

Ghi chú thực tế và những gì tiếp theo

• Về mặt y khoa, việc phòng ngừa trước khi thụ thai là: kiểm soát cân nặng, tình trạng kháng insulin, dinh dưỡng và tình trạng viêm trước khi lên kế hoạch mang thai có thể cũng quan trọng không kém việc chăm sóc trong thời kỳ mang thai. (Đây là kết luận dựa trên logic của kết quả; nghiên cứu này vẫn chưa đưa ra khuyến nghị lâm sàng cho mọi người.)
• Các bước khoa học: (1) xác nhận các dấu hiệu Homer1a trong các mô/mô độc lập và ở cấp độ từng loại tế bào; (2) các xét nghiệm nhân quả (chỉnh sửa metyl hóa vùng khởi động thay thế, quang di truyền/hóa di truyền của các dạng đồng phân); (3) tìm kiếm các đại diện biểu sinh máu để sàng lọc sớm.

Nguồn: Allan NP và cộng sự. Béo phì của mẹ trước khi thụ thai gây ra hành vi giống Rối loạn phổ tự kỷ ở chuột con thông qua rối loạn điều hòa thần kinh biểu sinh. Cells 14(15):1201, 2025. Truy cập mở. https://doi.org/10.3390/cells14151201