Cơ thể học cách bỏ qua các loại thuốc chống ung thư mạnh như thế nào

Có những loại thuốc (ví dụ, alovudine) được gắn vào DNA trong quá trình sao chép và chấm dứt quá trình này: chuỗi bị đứt, tế bào không thể phân chia bình thường - điều này hữu ích trong việc chống lại virus và ung thư. Tuy nhiên, một số tế bào vẫn sống sót. Một bài báo mới được công bố trên tạp chí Nucleic Acids Research giải thích: enzyme FEN1 giúp "dọn dẹp đống đổ nát", và ngược lại, protein 53BP1 đôi khi lại chặn mọi thứ bằng một lớp băng dính và cản trở quá trình sửa chữa. Sự cân bằng giữa chúng quyết định tế bào sẽ bị phá vỡ hay thoát ra ngoài.

Lý lịch

Loại thuốc nào và tại sao cần dùng chúng? Có những loại thuốc được tích hợp vào DNA trong quá trình sao chép và tạo ra một "điểm dừng" - chuỗi bị đứt, tế bào không thể phân chia. Điều này hữu ích trong việc chống lại virus và một số khối u. Một ví dụ là alovudine.

Vấn đề ở đâu? Có hai vấn đề cùng một lúc:

1. một số tế bào bình thường bị ảnh hưởng - tác dụng phụ;
2. Một số tế bào ung thư học cách tồn tại trước những loại thuốc này - hiệu quả của chúng giảm xuống. Nguyên nhân của hiện tượng này vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng.

Nhìn chung, DNA được sao chép như thế nào? Hãy tưởng tượng việc xây dựng một con đường: một dòng chảy thành một dải liên tục (sợi dẫn đầu), dòng thứ hai thành các đoạn ngắn (sợi trễ). Những đoạn này - "đoạn Okazaki" - cần được cắt và dán lại với nhau một cách cẩn thận. Việc này được thực hiện bởi enzyme FEN1 - một loại "máy cắt cạnh" - nếu không có nó, các đường nối sẽ bị cong và đứt.

Ai là người báo động? Protein 53BP1 là "dịch vụ khẩn cấp" của DNA: ngay khi có hư hỏng ở đâu đó, nó sẽ chạy đến đó, tạo ra các "băng cảnh báo" và bật tín hiệu sửa chữa. Ở mức độ vừa phải, điều này là tốt, nhưng nếu có quá nhiều "băng", công việc sẽ dừng lại - con đường không thể hoàn thành.

Những điều chưa rõ ràng trước khi nghiên cứu này

• Tại sao chuỗi chậm trễ (với sự lắp ráp rời rạc) lại dễ bị tổn thương đến vậy khi tiếp xúc với thuốc "phá thai"?
• Liệu FEN1 có thể giúp tế bào “dọn dẹp” và tiếp tục hoạt động, ngay cả khi loại thuốc đó có trong chuỗi tế bào không?
• Và liệu 53BP1 dư thừa có gây trở ngại cho quá trình này không, biến an ninh chu vi bình thường thành ùn tắc giao thông?

Tại sao tác giả lại thực hiện tác phẩm này?

Hãy thử một ý tưởng đơn giản: sự cân bằng của FEN1 ↔ 53BP1 quyết định liệu một tế bào có thể sống sót sau một cú đánh vào DNA hay không. Nếu FEN1 cắt và gắn các mảnh vỡ, và 53BP1 không hài lòng với "vật cản đường", tế bào sẽ tiếp tục sao chép và sống sót; nếu không, tổn thương sẽ tăng lên và tế bào sẽ chết.

Tại sao điều này lại quan trọng tiếp theo?

Sau khi hiểu được ai và bằng cách nào có thể cứu tế bào khỏi các loại thuốc “phân mảnh”, chúng ta có thể:

• chọn lọc các kết hợp (tăng cường hiệu quả ở những nơi khối u được “sửa chữa một cách khéo léo”);
• tìm kiếm các dấu ấn sinh học (dự đoán phản ứng và tác dụng phụ dựa trên mức độ FEN1/hành vi 53BP1);
• làm cho liệu pháp chính xác hơn và an toàn hơn.

Một phép ẩn dụ đơn giản

Hãy nghĩ về quá trình sao chép DNA như một người thợ lát đường đang mở ra một con đường mới.

• Alovudin giống như một viên gạch trên dải nhựa đường: con lăn chạy qua nó và không thể đi xa hơn, bề mặt bị vỡ.
• FEN1 là một nhóm công nhân dọn dẹp: họ cắt bỏ những "phần thừa" và chuẩn bị các cạnh để công nhân đường bộ có thể trải nhựa đường đều.
• 53BP1 - Dịch vụ khẩn cấp với băng keo chắn: phát hiện sự cố và dán băng keo để "không ai chạm vào". Đôi khi, điều này hữu ích, nhưng nếu có quá nhiều băng keo, việc sửa chữa sẽ bị dừng lại hoàn toàn.

Những gì các nhà khoa học đã chỉ ra

• Khi FEN1 bị vô hiệu hóa, các tế bào trở nên cực kỳ nhạy cảm với alovudine: DNA bị tổn thương nghiêm trọng, quá trình sao chép chậm lại, khả năng sống sót giảm sút. Nếu không có "đội dọn dẹp", các mảnh vỡ sẽ không thể được dọn sạch.
• Nếu 53BP1 cũng được loại bỏ khỏi cùng các tế bào, tình hình sẽ được bình thường hóa một phần: "băng dính" được gỡ bỏ, các thợ sửa chữa có thể làm việc trở lại và tế bào dung nạp thuốc tốt hơn.
• Vấn đề chính xảy ra ở những vùng DNA được sao chép thành từng đoạn (còn gọi là "đoạn Okazaki"). Ở đó, việc cắt và "dán" nhanh chóng đặc biệt quan trọng - hoạt động của FEN1. Và nếu có quá nhiều 53BP1, quá trình này sẽ bị cản trở.

Từ sinh học đến đời sống hàng ngày: FEN1 giúp "dọn dẹp" và tiếp tục sửa chữa lớp vải, ngay cả khi gặp phải "viên gạch" (alovudine). 53BP1 trong giới hạn hợp lý - bảo vệ chu vi, nhưng nếu vượt quá thì sẽ trở thành tắc đường.

Tại sao bác sĩ và dược sĩ cần biết điều này?

• Kết hợp thuốc. Nếu khối u đã quen với việc dung nạp thuốc "phân mảnh", nó có thể làm như vậy bằng cách gây tổn hại đến FEN1. Khi đó, một đòn kép sẽ xuất hiện: phân mảnh DNA + can thiệp vào quá trình làm sạch (nhắm vào FEN1). Đây vẫn là một ý tưởng nghiên cứu, nhưng đã có cơ chế rõ ràng.
• Ai sẽ được hưởng lợi và ai sẽ không. Nồng độ FEN1 và hành vi 53BP1 có thể được coi là dấu ấn sinh học: chúng là yếu tố dự báo tốt hơn về phản ứng và tác dụng phụ.
• An toàn: Hiểu được con đường FEN1 ↔ 53BP1 về mặt lý thuyết có thể giảm độc tính đối với tế bào khỏe mạnh bằng cách điều chỉnh liều lượng và lịch trình.

Điều quan trọng là không nên đánh giá quá cao

Đây là các mô hình tế bào, không phải thử nghiệm lâm sàng. Chúng tôi hiểu cơ chế này, nhưng vẫn chưa biết cách can thiệp tốt nhất và an toàn nhất cho bệnh nhân. Cần có các nghiên cứu trên mô người và với các loại thuốc khác cùng nhóm.

Phần kết luận

Thuốc phá vỡ DNA là một công cụ mạnh mẽ. Nhưng kết quả được quyết định bởi quá trình dọn dẹp sau tai nạn. Nếu "chất tẩy rửa" FEN1 đối phó được và "băng dính khẩn cấp" 53BP1 không ngăn cản quá trình sửa chữa, tế bào sẽ sống sót sau cú va chạm. Nếu không, nó sẽ bị phá vỡ. Hiểu được mối tương tác này giữa hai protein, các nhà khoa học nảy ra những ý tưởng mới về cách tăng cường hiệu quả chống ung thư và đồng thời giảm thiểu tác hại.