'Tắt ngụy trang khối u': Thuốc ức chế HO-1 đường uống định hình lại vi khí hậu miễn dịch và tăng cường hóa trị liệu

Tạp chí Science Translational Medicine mô tả một chất ức chế đường uống mới của enzyme heme oxygenase-1 (HO-1) — phân tử KCL-HO-1i. Thuốc nhắm vào một nhóm đại thực bào đặc biệt gần mạch máu khối u (LYVE-1⁺ TAM quanh mạch), giúp duy trì vi khí hậu “lạnh” (bị ức chế miễn dịch) và làm giảm tác dụng của hóa trị. Bằng cách ngăn chặn HO-1 trong các tế bào này, các nhà nghiên cứu “làm ấm” khối u: nhiều tế bào T CD8⁺ xâm nhập hơn, và “hóa trị liệu” tiêu chuẩn sẽ hiệu quả hơn — ít nhất là trên mô hình chuột mắc ung thư vú và sarcoma. Nghiên cứu được công bố vào ngày 6 tháng 8 năm 2025 và hoàn toàn là tiền lâm sàng.

Người ta đã phát minh ra cái gì và tại sao nó lại quan trọng?

• Chúng ta đang đánh bại ai? Trong khối u, bên cạnh các mạch máu, có một "người bảo vệ trật tự" — các đại thực bào quanh mạch máu LYVE-1⁺. Chúng tạo thành "tổ" để điều hòa các tế bào lân cận và, như thể, "đẩy lùi" các tế bào T sát thủ; chìa khóa cho sức mạnh của chúng là hoạt động của enzyme HO-1 (tác dụng chống viêm, ức chế miễn dịch). Nếu đòn bẩy này bị vô hiệu hóa, hệ thống phòng thủ sẽ yếu đi.
• Thuốc này là gì? KCL-HO-1i là một chất ức chế HO-1 dạng uống nhỏ (thế hệ tiếp theo dựa trên porphyrin), được công bố là có sinh khả dụng trên mô hình chuột và thời gian bán hủy khoảng 3 giờ. Điều này rất quan trọng đối với HO-1: hầu hết các chất ức chế cổ điển đều không phù hợp để dùng đường uống.
• Hiệu ứng trong các mô hình là gì? Ở các khối u “lạnh” (mô hình MMTV-PyMT tự phát của ung thư vú và khối u MN/MCA1), sự kết hợp của KCL-HO-1i + hóa trị liệu tiêu chuẩn cung cấp khả năng kiểm soát sự phát triển ổn định hơn và “làm ấm” môi trường vi mô — nhiều tế bào T-effector CD8⁺ hơn đi vào mô.

Điều gì xảy ra trong khối u

Khối u không chỉ là tế bào ung thư, mà còn là một đội quân vi mô của các tế bào miễn dịch và mạch máu. Một số đại thực bào gần mạch máu tạo ra một "màn chắn" và làm cho khối u "lạnh" — hệ thống miễn dịch không nhìn thấy mục tiêu, và "hóa trị" hoạt động yếu hơn.
HO-1 là nút "im lặng" của chúng. Khi được nhấn (HO-1 hoạt động), tình trạng viêm sẽ bị dập tắt, tế bào T tránh xa. KCL-HO-1i sẽ "nhấc ngón tay" khỏi nút này: "màn chắn" rơi xuống, tế bào T xuất hiện, và hóa trị dễ dàng tiêu diệt tế bào khối u hơn.

Chính xác thì bạn đã làm gì trong công việc đó?

• Chất ức chế HO-1 đường uống, KCL-HO-1i, đã được thiết kế và mô tả đặc điểm; dược động học của nó (khả dụng sinh học đường uống ở chuột) đã được chứng minh.
• Đã được thử nghiệm trên các mô hình khối u kháng hóa chất (ung thư vú tự phát MMTV-PyMT, sarcoma MN/MCA1): khi kết hợp với “hóa trị liệu”, thuốc tăng cường kiểm soát khối u và tăng thâm nhiễm tế bào T CD8⁺.
• Họ đã thắt chặt cơ chế: họ đã tham khảo dữ liệu ban đầu về "tổ" quanh mạch máu LYVE-1⁺ và mối liên hệ của chúng với HO-1 và "sự đẩy lùi" của các tế bào CD8⁺; giờ đây họ đề xuất một công tắc dược lý cho con đường này.
• Công thức và lập hồ sơ. Các tài liệu bổ sung mô tả công nghệ thu thập và lập công thức KCL-HO-1i và thử nghiệm hoạt tính ngoài mục tiêu, một bước quan trọng hướng tới việc dịch mã.

Phương pháp này khác với liệu pháp miễn dịch thông thường như thế nào?

Đây không phải là một chất ức chế điểm kiểm soát hay CAR-T khác. Nó nhắm vào một hốc cụ thể của đại thực bào trong khối u để loại bỏ "kẻ gây nhiễu" miễn dịch tại chỗ và do đó tăng cường hiệu quả của hóa trị liệu đang được sử dụng. Phương pháp này phù hợp với các phác đồ phối hợp.

Nó gần gũi với con người đến mức nào?

Cho đến nay, đây chỉ là nghiên cứu tiền lâm sàng (trên chuột, mô, dược lý). Nhóm tác giả nhấn mạnh ý nghĩa của nền tảng: một công cụ uống đã xuất hiện có thể tác động đến LYVE-1⁺ PvTAM phụ thuộc HO-1 - việc thử nghiệm thêm là hợp lý:

• khả năng tương thích với nhiều tác nhân hóa trị liệu khác nhau và có thể với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch;
• độc tính và rủi ro ngoài mục tiêu của việc ức chế HO-1 (enzym này cũng quan trọng bên ngoài khối u);
• các dấu ấn sinh học lựa chọn bệnh nhân (các phân nhóm khối u có lượng đại thực bào LYVE-1⁺/HO-1⁺ dư thừa rõ ràng).

Tại sao điều này có thể hiệu quả với khối u “lạnh”

Những khối u như vậy "đẩy" tế bào T ra ngoài và thường đáp ứng kém với liệu pháp miễn dịch. Nếu tái tạo hốc quanh mạch máu (loại bỏ sự ức chế phụ thuộc HO-1), bạn có thể làm cho khối u "nóng" - tức là tiếp cận được cả "hóa trị" và tế bào T. Đây là một trong những chiến lược được thảo luận nhiều nhất trong miễn dịch học ung thư hiện đại.

Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm quan trọng

• Chưa phải là phòng khám. Chúng ta đang nói về mô hình chuột - việc chuyển giao sang người luôn là điều bất ngờ.
• Cân bằng rủi ro. HO-1 là một loại enzyme có chức năng bảo vệ trong các mô bình thường; cần đánh giá cẩn thận về tính an toàn của việc ức chế toàn thân lâu dài.
• Không phải là thuốc chữa bách bệnh. LYVE-1⁺ PvTAM không phải là hạch quan trọng trong tất cả các khối u; cần phải phân tầng dấu ấn sinh học.

Phần kết luận

Các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng việc chặn HO-1 bằng đường uống có thể vô hiệu hóa một nhóm đại thực bào thúc đẩy khối u cụ thể và tăng cường hiệu quả của hóa trị liệu trên các mô hình tiền lâm sàng. Nếu phương pháp này được xác nhận trên người, nó có thể trở thành một liệu pháp kết hợp hữu ích cho các khối u rắn lạnh mà liệu pháp miễn dịch cổ điển đã bị đình trệ.