Xơ vữa động mạch - Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Dấu hiệu đặc trưng của xơ vữa động mạch là mảng xơ vữa động mạch chứa lipid (cholesterol và phospholipid nội bào và ngoại bào), tế bào viêm (như đại thực bào, tế bào T), tế bào cơ trơn, mô liên kết (như collagen, glycosaminoglycan, sợi đàn hồi), huyết khối và lắng đọng canxi. Tất cả các giai đoạn của xơ vữa động mạch, từ hình thành và phát triển mảng bám đến biến chứng, đều được coi là phản ứng viêm đối với chấn thương. Tổn thương nội mô được cho là đóng vai trò chính.

Xơ vữa động mạch ưu tiên ảnh hưởng đến một số vùng nhất định của động mạch. Dòng máu không phân tầng hoặc hỗn loạn (ví dụ, tại các điểm phân nhánh trong cây động mạch) dẫn đến rối loạn chức năng nội mô và ức chế sản xuất oxit nitric của nội mô, một chất giãn mạch mạnh và yếu tố chống viêm. Dòng máu như vậy cũng kích thích các tế bào nội mô sản xuất các phân tử kết dính, thu hút và liên kết các tế bào viêm. Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch (ví dụ, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc, tăng huyết áp), tác nhân gây stress oxy hóa (ví dụ, các gốc siêu oxit), angiotensin II và nhiễm trùng toàn thân cũng ức chế giải phóng oxit nitric và kích thích sản xuất các phân tử kết dính, cytokine tiền viêm, protein hướng động và chất co mạch; cơ chế chính xác vẫn chưa được biết. Kết quả là, các tế bào đơn nhân và tế bào T bám vào nội mô, di chuyển đến không gian dưới nội mô và bắt đầu và duy trì phản ứng viêm mạch máu tại chỗ. Các tế bào đơn nhân trong không gian dưới nội mô được chuyển đổi thành đại thực bào. Lipid máu, đặc biệt là lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), cũng liên kết với các tế bào nội mô và bị oxy hóa trong không gian dưới nội mô. Lipid bị oxy hóa và đại thực bào chuyển đổi được chuyển đổi thành các tế bào bọt chứa đầy lipid, đây là một thay đổi xơ vữa động mạch sớm điển hình (còn gọi là vệt mỡ). Sự thoái hóa của màng tế bào hồng cầu, xảy ra do vỡ mạch vasorum và xuất huyết vào mảng bám, có thể là một nguồn lipid bổ sung quan trọng trong mảng bám.

Đại thực bào tiết ra các cytokine tiền viêm gây ra sự di chuyển của tế bào cơ trơn từ môi trường, sau đó thu hút và kích thích sự phát triển của đại thực bào. Nhiều yếu tố kích thích sự tăng sinh tế bào cơ trơn và tăng sự hình thành của một ma trận ngoại bào dày đặc. Kết quả là một mảng xơ dưới nội mô với một mũ xơ bao gồm các tế bào cơ trơn nội mạc được bao quanh bởi mô liên kết và lipid nội bào và ngoại bào. Một quá trình tương tự như sự hình thành xương dẫn đến sự vôi hóa bên trong mảng bám.

Mảng xơ vữa động mạch có thể ổn định hoặc không ổn định. Mảng xơ vữa ổn định thoái triển, duy trì ổn định hoặc phát triển chậm trong nhiều thập kỷ cho đến khi chúng gây hẹp hoặc trở thành tắc nghẽn. Mảng xơ vữa không ổn định có xu hướng bị xói mòn, gãy hoặc vỡ trực tiếp, gây ra huyết khối cấp tính, tắc nghẽn và nhồi máu sớm hơn nhiều so với hẹp. Hầu hết các biến cố lâm sàng là kết quả của mảng xơ vữa không ổn định không tạo ra những thay đổi đáng kể trên chụp mạch; do đó, ổn định mảng xơ vữa động mạch có thể là một cách để giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong.

Độ đàn hồi của mũ xơ và khả năng chống lại tổn thương của nó phụ thuộc vào sự cân bằng giữa quá trình hình thành và thoái hóa collagen. Sự vỡ mảng bám xảy ra do sự tiết ra metalloprotease, cathepsin và collagenase bởi các đại thực bào hoạt hóa trong mảng bám. Các enzyme này phá vỡ mũ xơ, đặc biệt là ở các cạnh, khiến lớp bao mỏng đi và cuối cùng là vỡ. Các tế bào T trong mảng bám góp phần bằng cách tiết ra cytokine. Các cytokine này ức chế quá trình tổng hợp và lắng đọng collagen trong các tế bào cơ trơn, vốn thường làm cho mảng bám chắc hơn.

Sau khi mảng bám vỡ, các thành phần của nó đi vào máu lưu thông và bắt đầu quá trình hình thành cục máu đông; đại thực bào cũng kích thích sự hình thành cục máu đông bằng cách sản xuất yếu tố mô, thúc đẩy sự hình thành thrombin trong cơ thể sống. Sau đó, các sự kiện có thể phát triển theo một trong năm kịch bản sau:

• sự tổ chức của huyết khối và sự kết hợp của nó vào mảng bám, dẫn đến sự thay đổi cấu trúc bề mặt của nó và sự phát triển nhanh chóng;
• sự phát triển nhanh chóng của huyết khối dẫn đến tắc nghẽn hoàn toàn một mạch máu, dẫn đến thiếu máu cục bộ cấp tính của cơ quan tương ứng;
• sự phát triển của tình trạng tắc mạch do huyết khối hoặc các bộ phận của nó;
• mảng bám đầy máu, kích thước tăng lên do mạch máu bị tắc nghẽn nhanh chóng;
• sự phát triển của tình trạng tắc mạch do mảng bám (ngoài khối huyết khối), dẫn đến tắc nghẽn các mạch máu xa hơn.

Độ ổn định của mảng bám phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm thành phần của nó (tỷ lệ lipid, tế bào viêm, tế bào cơ trơn, mô liên kết và huyết khối), ứng suất thành (độ giãn mũ), kích thước, vị trí lõi và vị trí mảng bám so với lưu lượng máu tuyến tính. Xuất huyết trong mảng bám có thể đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển đổi mảng bám ổn định thành mảng bám không ổn định. Trong động mạch vành, mảng bám không ổn định có hàm lượng đại thực bào cao, lõi lipid lớn và mũ xơ mỏng; chúng thu hẹp lòng mạch dưới 50% và có xu hướng vỡ đột ngột. Mảng bám không ổn định trong động mạch cảnh có cùng thành phần nhưng thường gây ra vấn đề bằng cách phát triển hẹp và tắc nghẽn nghiêm trọng mà không vỡ. Mảng xơ vữa động mạch nguy cơ thấp có mũ dày hơn và chứa ít lipid hơn; Chúng thường thu hẹp lòng mạch hơn 50% và dẫn đến phát triển đau thắt ngực ổn định.

Ngoài các đặc điểm giải phẫu của mảng bám, hậu quả lâm sàng của việc mảng bám vỡ còn phụ thuộc vào sự cân bằng giữa hoạt động đông máu và chống đông máu của máu, cũng như khả năng phát triển loạn nhịp tim.

Giả thuyết truyền nhiễm của xơ vữa động mạch đã được đề xuất để giải thích mối liên hệ huyết thanh học giữa các bệnh nhiễm trùng (ví dụ, Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) và bệnh động mạch vành. Các cơ chế được đề xuất bao gồm các tác động gián tiếp của tình trạng viêm mãn tính trong máu, sự hình thành kháng thể chéo và phản ứng viêm thành mạch đối với các tác nhân gây bệnh truyền nhiễm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch

Có nhiều yếu tố nguy cơ. Một số yếu tố thường xảy ra đồng thời, như trong hội chứng chuyển hóa, đang ngày càng trở nên phổ biến. Hội chứng này bao gồm béo phì, rối loạn lipid máu gây xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, kháng insulin, khuynh hướng huyết khối và phản ứng viêm nói chung. Kháng insulin không phải là từ đồng nghĩa với hội chứng chuyển hóa, nhưng có thể là một mắt xích quan trọng trong nguyên nhân gây bệnh.

Các yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch

Không thể sửa đổi

• Tuổi.
• Tiền sử gia đình mắc bệnh xơ vữa động mạch sớm*.
• Giới tính nam.

Đã được chứng minh là có thể sửa đổi

• Rối loạn lipid máu đã được chứng minh (cholesterol toàn phần, LDL cao, HDL thấp).
• Bệnh tiểu đường.
• Hút thuốc.
• Tăng huyết áp động mạch.

Có thể sửa đổi, đang được nghiên cứu.

• Nhiễm trùng do Chlamydia pneumoniae gây ra.
• Nồng độ protein C phản ứng cao.
• Nồng độ LDL cao.
• Hàm lượng HDL cao (LP đặt dấu "alpha").
• Tăng homocystein máu.
• Tăng insulin máu.
• Tăng triglyceride máu.
• Đa hình của gen 5-lipoxygenase.
• Béo phì.
• Tình trạng huyết khối (ví dụ, tăng fibrinogen máu, nồng độ chất ức chế hoạt hóa plasminogen cao).
• Suy thận.
• Lối sống ít vận động

Xơ vữa động mạch sớm là bệnh ở những người thân cấp độ một trước tuổi 55 đối với nam giới và trước tuổi 65 đối với nữ giới. Không rõ các yếu tố này đóng góp như thế nào độc lập với các yếu tố nguy cơ khác, thường liên quan (ví dụ, bệnh tiểu đường, rối loạn lipid máu).

Rối loạn lipid máu (cholesterol toàn phần, cholesterol LDL cao hoặc HDL thấp), tăng huyết áp và đái tháo đường góp phần vào sự tiến triển của xơ vữa động mạch bằng cách làm tăng rối loạn chức năng nội mô và tình trạng viêm ở nội mô mạch máu.

Trong rối loạn lipid máu, lượng LDL dưới nội mạc và quá trình oxy hóa tăng lên. Lipid bị oxy hóa kích thích tổng hợp các phân tử kết dính và cytokine gây viêm, và có thể có đặc tính kháng nguyên, khởi phát phản ứng miễn dịch qua trung gian T và gây viêm thành động mạch. HDL bảo vệ chống lại sự phát triển của xơ vữa động mạch bằng cách vận chuyển cholesterol ngược; chúng cũng có thể bảo vệ bằng cách vận chuyển các enzyme của hệ thống chống oxy hóa có thể trung hòa lipid bị oxy hóa. Vai trò của tăng triglyceride máu trong quá trình hình thành xơ vữa động mạch rất phức tạp và liệu nó có ý nghĩa độc lập với các rối loạn lipid máu khác hay không vẫn chưa rõ ràng.

Tăng huyết áp động mạch có thể dẫn đến viêm mạch máu thông qua cơ chế liên quan đến angiotensin II. Chất sau kích thích các tế bào nội mô, tế bào cơ trơn mạch máu và đại thực bào sản xuất các chất trung gian gây xơ vữa động mạch, bao gồm các cytokine gây viêm, anion siêu oxit, các yếu tố gây huyết khối, các yếu tố tăng trưởng và thụ thể LDL giống lectin bị oxy hóa.

Đái tháo đường dẫn đến sự hình thành các sản phẩm đường phân làm tăng tổng hợp các cytokine tiền viêm trong tế bào nội mô. Căng thẳng oxy hóa và các gốc oxy hình thành trong đái tháo đường gây tổn thương trực tiếp đến nội mô và thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch.

Khói thuốc lá chứa nicotine và các hóa chất khác có độc tính đối với nội mạc mạch máu. Hút thuốc, bao gồm cả hút thuốc thụ động, làm tăng phản ứng tiểu cầu (có thể thúc đẩy huyết khối tiểu cầu) và fibrinogen huyết tương và hematocrit (làm tăng độ nhớt của máu). Hút thuốc làm tăng LDL và làm giảm HDL; nó cũng gây co mạch, đặc biệt nguy hiểm ở các động mạch đã bị hẹp do xơ vữa động mạch. HDL tăng lên khoảng 6 đến 8 mg/dL trong vòng 1 tháng sau khi cai thuốc.

Tăng homocysteine máu làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch, mặc dù không nhiều bằng các yếu tố nguy cơ nêu trên. Có thể là do thiếu folate hoặc khiếm khuyết chuyển hóa di truyền. Cơ chế bệnh sinh chưa được biết nhưng có thể liên quan đến tổn thương nội mô trực tiếp, kích thích sản xuất tế bào đơn nhân và tế bào T, hấp thu LDL bởi đại thực bào và tăng sinh tế bào cơ trơn.

Lipoprotein (a) là phiên bản LDL đã được sửa đổi có vùng giàu cysteine tương đồng với plasminogen. Nồng độ cao có thể dẫn đến huyết khối xơ vữa động mạch, nhưng cơ chế vẫn chưa rõ ràng.

Nồng độ LDL cao đặc trưng của bệnh tiểu đường có khả năng gây xơ vữa động mạch cao. Cơ chế có thể liên quan đến tình trạng tăng nhạy cảm với quá trình oxy hóa và tổn thương nội mô không đặc hiệu.

Nồng độ CRP cao không dự đoán đáng tin cậy mức độ xơ vữa động mạch nhưng có thể chỉ ra khả năng thiếu máu cục bộ. Chúng có thể chỉ ra nguy cơ vỡ mảng bám tăng lên, loét hoặc huyết khối đang diễn ra hoặc hoạt động của tế bào lympho và đại thực bào tăng lên. CRP có thể tham gia vào quá trình hình thành xơ vữa động mạch thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm suy giảm tổng hợp oxit nitric và tăng tác động lên thụ thể angiotensin loại 1, protein hấp dẫn hóa học và phân tử bám dính.

Nhiễm trùng do C. pneumoniae hoặc các tác nhân gây bệnh khác (ví dụ, vi-rút bao gồm HIV hoặc Helicobacter pylori) có thể gây tổn thương nội mạc thông qua tác động trực tiếp, nội độc tố hoặc kích thích viêm toàn thân hoặc dưới nội mạc.

Suy thận thúc đẩy sự phát triển của xơ vữa động mạch theo nhiều cách, bao gồm làm tăng huyết áp và kháng insulin, giảm apolipoprotein A-1 và tăng lipoprotein(a), homocysteine, fibrinogen và CRP.

Tình trạng huyết khối làm tăng khả năng mắc bệnh huyết khối xơ vữa động mạch.

Các đa hình 5-lipoxygenase (xóa hoặc thêm alen) có thể làm tăng xơ vữa động mạch bằng cách tăng tổng hợp leukotriene trong mảng bám, dẫn đến phản ứng mạch máu và di chuyển của đại thực bào và bạch cầu đơn nhân, do đó làm tăng tình trạng viêm dưới nội mô và rối loạn chức năng.