Thuốc hạ đường uống

Thuốc hạ đường huyết đường uống được chia thành 2 nhóm dựa trên thành phần hóa học và cơ chế tác động lên cơ thể: sulfonamid và biguanid.

Thuốc hạ đường huyết sulfanilamide uống (SP) là các dẫn xuất sulfonylurea khác nhau về loại hợp chất bổ sung được đưa vào cấu trúc chính. Các đặc điểm của các dẫn xuất sulfonylurea được sử dụng trong thực hành y tế được đưa ra trong bảng.

Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của sulfonamid có liên quan đến kích thích tiết insulin nội sinh, ức chế sản xuất glucagon và giảm lượng glucose đi vào máu từ gan, cũng như làm tăng độ nhạy của các mô phụ thuộc insulin với insulin nội sinh do kích thích thụ thể liên kết với nó hoặc tăng cơ chế tác dụng sau thụ thể của nó. Có bằng chứng cho thấy khi sử dụng đồng thời một số sulfonamid, tác dụng lên một hoặc nhiều yếu tố gây bệnh được liệt kê sẽ hiệu quả hơn. Điều này giải thích việc sử dụng kết hợp nhiều sulfonamid khác nhau trong thực hành lâm sàng. Hầu hết các sulfonamid được chuyển hóa ở gan (trừ chlorpropamide) và được đào thải qua thận. Việc kéo dài tác dụng hạ đường huyết vốn có của một số sulfonamid là do tác dụng hạ đường huyết bổ sung của các chất chuyển hóa của chúng (acetohexamide) hoặc liên kết với protein huyết tương (chlorpropamide). Các chế phẩm có tác dụng trong 6-8 giờ được chuyển hóa nhanh trong cơ thể. Các chế phẩm sulfanilamide mới về cơ bản là gliclazide và glurenorm. Gliclazide, ngoài tác dụng hạ đường huyết, còn có tác dụng bảo vệ mạch máu, được xác định bằng cách giảm tích tụ fibrin trong động mạch chủ, giảm kết tập tiểu cầu và hồng cầu, cũng như tác dụng tăng huyết áp của catecholamine trên các mạch ngoại vi, góp phần cải thiện vi tuần hoàn. Chế phẩm được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua thận. Glurenorm khác với tất cả các chế phẩm sulfanilamide ở chỗ 95% được bài tiết qua ruột và chỉ 5% qua thận.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Đặc điểm của thuốc sulfanilamide

Tên		Hàm lượng thuốc trong 1 viên, g	Liều tối đa hàng ngày, g	Thời gian tác dụng, h	Nước xuất xứ
Quốc tế	Thuộc về thương mại
Thuốc thế hệ đầu tiên
Tolbutamid	Butamide, orabet	0,5	3.0	6-12	Latvia, Đức
Carbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Hungary, Đức
Clopropamid	Clopropamid, apochlorpropamid	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Ba Lan, Canada
Thuốc thế hệ thứ hai và thứ ba
Glibenclamide	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glybamide, glibenclamide Teva Glibenclamide	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Ấn Độ, Canada, Hungary, Israel, Nga, Estonia, Áo, Đức, Croatia
Glipizid	Glucoben Daonil, Maninil Euglucon Thuốc chống tiểu đường Glybenez Glipizid Tiểu đường nhẹ	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenia, Bỉ, Ý, Cộng hòa Séc, Hoa Kỳ, Pháp
Gliclazid	Glucotrol XL Thuốc Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Pháp, Síp, Nam Tư, Bỉ, Hoa Kỳ
Glycvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Đức
Glimipirid	Hoa thủy tiên	Từ 0,001 đến 0,006	0,008	16-24	Đức
Repaglinide	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Đan Mạch

Thuốc mới repaglinide (Novonorm) được đặc trưng bởi sự hấp thu nhanh và tác dụng hạ đường huyết trong thời gian ngắn (1-1,5 giờ), cho phép sử dụng trước mỗi bữa ăn để loại bỏ tình trạng tăng đường huyết sau ăn. Cần lưu ý rằng liều nhỏ thuốc có tác dụng điều trị rõ rệt ở các dạng đái tháo đường nhẹ ban đầu. Bệnh nhân đái tháo đường lâu năm ở mức độ trung bình cần tăng đáng kể liều dùng hàng ngày hoặc kết hợp với các thuốc sulfanilamide khác.

Các chế phẩm sulfanilamide, như đã nêu ở trên, được sử dụng để điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp II, nhưng chỉ trong những trường hợp mà liệu pháp ăn kiêng không đủ hiệu quả. Việc kê đơn các chế phẩm sulfanilamide cho những bệnh nhân trong nhóm này thường gây ra tình trạng giảm đường huyết và tăng khả năng dung nạp carbohydrate. Nên bắt đầu điều trị với liều tối thiểu, tăng liều theo mức kiểm soát đường huyết. Nếu chế phẩm sulfanilamide đã chọn không đủ hiệu quả, có thể thay thế bằng một chế phẩm khác hoặc có thể kê đơn một phức hợp các chế phẩm sulfanilamide, bao gồm 2 hoặc 3 hoạt chất. Xem xét tác dụng bảo vệ mạch máu của gliclazide (diamicron, predian, diabetone), nên đưa nó vào danh sách các thành phần trong bộ chế phẩm sulfanilamide. Sulfanilamide tác dụng kéo dài, đặc biệt là chlorpropamide, nên được kê đơn thận trọng ở bệnh thận giai đoạn I và ở bệnh nhân cao tuổi và người già do không thể tích tụ thuốc và dẫn đến tình trạng hạ đường huyết. Trong trường hợp bệnh thận do đái tháo đường, glurenorm được sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp với insulin, bất kể giai đoạn bệnh.

Điều trị dài hạn bằng thuốc sulfanilamide (trên 5 năm) gây giảm độ nhạy cảm với thuốc (kháng thuốc) ở 25-40% bệnh nhân, nguyên nhân là do giảm liên kết của thuốc sulfanilamide với thụ thể của các mô nhạy cảm với insulin, phá vỡ cơ chế sau thụ thể hoặc giảm hoạt động của tế bào B tuyến tụy. Quá trình phá hủy ở tế bào B, kèm theo giảm tiết insulin nội sinh, thường có nguồn gốc tự miễn và được phát hiện ở 10-20% bệnh nhân. Các nghiên cứu về hàm lượng C-peptide trong máu của 30 bệnh nhân trưởng thành được chuyển sang insulin sau nhiều năm điều trị bằng thuốc sulfanilamide cho thấy mức độ trước đây giảm đáng kể ở 10% bệnh nhân. Trong những trường hợp khác, hàm lượng của nó tương ứng với mức bình thường hoặc vượt quá mức này, điều này giúp có thể kê đơn thuốc hạ đường huyết uống cho bệnh nhân một lần nữa. Trong nhiều trường hợp, tình trạng kháng thuốc sulfanilamide được loại bỏ sau 1-2 tháng điều trị bằng insulin và độ nhạy cảm với thuốc sulfanilamide được phục hồi hoàn toàn. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, đặc biệt là sau viêm gan, trên nền tảng của chứng tăng lipid máu nặng, mặc dù mức C-peptide cao, không thể bù đắp cho quá trình bệnh tiểu đường mà không sử dụng thuốc insulin. Liều dùng của thuốc sulfanilamide không được vượt quá 3-4 viên mỗi ngày trong 2 liều (đối với chlorpropamide - không quá 2 viên), vì tăng liều của chúng, mà không cải thiện tác dụng hạ đường huyết, chỉ làm tăng nguy cơ tác dụng phụ của thuốc. Trước hết, tác dụng không mong muốn của thuốc sulfanilamide được thể hiện ở việc xảy ra tình trạng hạ đường huyết khi dùng thuốc quá liều hoặc trên nền tảng của việc ăn uống không đúng giờ kết hợp với hoạt động thể chất hoặc uống rượu; với việc sử dụng kết hợp thuốc sulfanilamide với một số loại thuốc làm tăng tác dụng hạ đường huyết của chúng (axit salicylic, phenylbutazole, PAS, ethionamide, sulfaphenol). Việc sử dụng thuốc sulfanilamide cũng có thể dẫn đến các phản ứng dị ứng hoặc độc hại (ngứa da, nổi mề đay, phù Quincke, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu nhược sắc), ít gặp hơn - hiện tượng khó tiêu (buồn nôn, đau vùng thượng vị, nôn). Đôi khi có tình trạng rối loạn chức năng gan dưới dạng vàng da do ứ mật. Trong bối cảnh sử dụng chlorpropamide, tình trạng giữ nước có thể xảy ra do tác dụng tăng cường của hormone chống bài niệu. Chống chỉ định tuyệt đối khi sử dụng thuốc sulfonamid là nhiễm toan ceton, mang thai, sinh con, cho con bú, bệnh thận do tiểu đường (trừ glurenorm), các bệnh về máu kèm theo giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, phẫu thuật bụng, bệnh gan cấp tính.

Liều lượng lớn thuốc sulfonamid và việc sử dụng nhiều lần trong ngày góp phần gây ra tình trạng kháng thuốc thứ phát.

Loại bỏ tình trạng tăng đường huyết sau ăn. Mặc dù có nhiều loại thuốc sulfanilamide được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường, hầu hết bệnh nhân đều bị tăng đường huyết sau ăn, xảy ra 1-2 giờ sau khi ăn, ngăn cản quá trình bù trừ tốt của bệnh tiểu đường.

Để loại bỏ tình trạng tăng đường huyết sau ăn, người ta sử dụng một số phương pháp sau:

1. dùng thuốc Novonorm;
2. dùng các thuốc sulfonamid khác trước bữa ăn 1 giờ để tạo ra nồng độ thuốc đủ cao phù hợp với thời điểm đường huyết tăng;
3. uống acarbose (Glucobay) hoặc guarem trước bữa ăn, có tác dụng ngăn chặn sự hấp thu glucose ở ruột;
4. sử dụng thực phẩm giàu chất xơ (bao gồm cả cám).

Biguanide là dẫn xuất của guanidine:

1. dimethylbiguanide (glucophage, metformin, glyformin, diformin);
2. butylbiguanide (adebit, silubin, buformin).

Thời gian tác dụng của các chất này là 6-8 giờ, và dạng chậm là 10-12 giờ. Các đặc điểm của các chế phẩm biguanide khác nhau được trình bày trong bảng.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Đặc điểm của biguanide

Tên		Hàm lượng thuốc trong 1 viên, mg	Liều tối đa hàng ngày, mg	Thời gian tác dụng, h	Nước xuất xứ
Quốc tế	Thuộc về thương mại
Thuốc Metformin Buformin	Glyformin Glycon, metformin Glucophage, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Nợ Silubin làm chậm	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Nga Pháp, Đức, Canada, Ba Lan, Hoa Kỳ Hungari Đức

Tác dụng hạ đường huyết của chúng là do tăng sử dụng glucose của mô cơ bằng cách tăng cường phân giải kỵ khí khi có insulin nội sinh hoặc ngoại sinh. Không giống như sulfonamid, biguanid không kích thích tiết insulin, nhưng có khả năng ức chế tác dụng của insulin ở mức thụ thể và sau thụ thể. Ngoài ra, cơ chế hoạt động của chúng có liên quan đến ức chế quá trình tân tạo glucose và giải phóng glucose từ gan và một phần là làm giảm hấp thu glucose ở ruột. Tăng phân giải kỵ khí gây ra sự tích tụ quá mức axit lactic, là sản phẩm cuối cùng của quá trình phân giải đường, trong máu và mô. Giảm hoạt động của pyruvate dehydrogenase làm giảm tốc độ chuyển đổi axit lactic thành axit pyruvic và quá trình chuyển hóa axit này trong chu trình Krebs. Điều này dẫn đến sự tích tụ axit lactic và chuyển dịch pH sang phía có tính axit, từ đó gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu oxy ở mô. Nhóm thuốc butyl biguanid có khả năng gây nhiễm toan lactic thấp hơn. Metformin và các chất tương tự của nó thực tế không gây tích tụ axit lactic. Biguanide, ngoài tác dụng hạ đường huyết, còn có tác dụng chán ăn (thúc đẩy giảm cân tới 4 kg mỗi năm), hạ lipid máu và tiêu fibrin. Điều trị bắt đầu bằng liều nhỏ, tăng liều nếu cần tùy thuộc vào các chỉ số đường huyết và glucose niệu. Biguanide thường được kết hợp với nhiều loại thuốc sulfonamid khác nhau nếu thuốc sau không đủ. Chỉ định sử dụng biguanide là bệnh tiểu đường týp II kết hợp với béo phì. Do khả năng gây nhiễm toan lactic, nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân có những thay đổi đồng thời ở gan, cơ tim, phổi và các cơ quan khác, vì những bệnh này có liên quan đến việc tăng nồng độ axit lactic trong máu ngay cả khi không sử dụng biguanide. Trong mọi trường hợp, nên sử dụng tỷ lệ lactat/pyruvat trước khi kê đơn biguanide cho bệnh nhân tiểu đường khi có bệnh lý ở các cơ quan nội tạng và chỉ bắt đầu điều trị nếu các chỉ số này không vượt quá tiêu chuẩn (12:1). Các thử nghiệm lâm sàng về metformin và chất tương tự trong nước của nó, glyformin, được tiến hành tại Khoa Nội tiết của Viện Hàn lâm Y khoa Sau đại học Nga (RMAPO) cho thấy không xảy ra tình trạng tích tụ axit lactic trong máu và tăng tỷ lệ lactat/pyruvate ở những bệnh nhân bị đái tháo đường. Khi sử dụng thuốc thuộc nhóm adebit, cũng như khi chỉ điều trị bằng sulfonamid (ở những bệnh nhân mắc các bệnh lý nội tạng đi kèm), một số thuốc có xu hướng tăng tỷ lệ lactat/pyruvate, tình trạng này được loại bỏ bằng cách bổ sung dipromonium, một loại thuốc chuyển hóa thúc đẩy hoạt hóa pyruvate dehydrogenase, với liều lượng 0,08-0,12 g/ngày. Chống chỉ định tuyệt đối khi sử dụng biguanide bao gồm nhiễm toan ceton, mang thai, cho con bú, bệnh viêm cấp tính, can thiệp phẫu thuật, bệnh thận giai đoạn II-III,bệnh mãn tính kèm theo tình trạng thiếu oxy mô. Tác dụng phụ của biguanide được biểu hiện ở tình trạng nhiễm toan lactic, phản ứng dị ứng da, hiện tượng khó tiêu (buồn nôn, khó chịu ở bụng và tiêu chảy nhiều), làm trầm trọng thêm bệnh lý thần kinh đa dây thần kinh do đái tháo đường (do giảm hấp thu vitamin B12 ở ruột non). Phản ứng hạ đường huyết hiếm khi xảy ra.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]