Sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer: Điều trị

Hiện tại có FDA chấp thuận việc sử dụng các chất ức chế acetylcholinesterase Alzheimer Bốn nhẹ và trung bình - tacrine, donepezil, rivastigmine và galantamine, với bệnh mất trí nhớ nghiêm trọng - NMDA-chất đối kháng memantine subtype của thụ thể glutamate.

[1], [2], [3], [4]

Mây

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) là chất ức chế cholinesterase đầu tiên được chấp thuận sử dụng trong bệnh Alzheimer. Nó là một chất ức chế đảo ngược không ngừng của acetylcholinesterase. Mặc dù thuốc được tổng hợp vào năm 1945, khả năng ức chế acetylcholinesterase chỉ được phát hiện vào năm 1953. Tacrine làm chậm sự gia tăng triệu chứng ở một số bệnh nhân bị Alzheimer, nhưng phải cần đến liều điều trị vài tháng để chuẩn độ. Việc sử dụng tacrine trong bệnh Alzheimer bị hạn chế bởi sự cần thiết phải nhận bốn lần một ngày và theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc và nguy cơ tác dụng độc cho gan và tác dụng phụ từ đường tiêu hóa.

Dược động học

Tacrine được hấp thu tốt trong ruột, nhưng khả năng sinh khả dụng của nó có thể giảm 30-40% khi dùng chung với thức ăn. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt cao nhất 1-2 giờ sau khi ăn. Nồng độ thường xuyên đạt được 24-36 giờ sau khi bắt đầu lượng tiêu thụ thường xuyên. Thể tích phân phối của tacrine là 300 l / kg, và giai đoạn loại bỏ nửa là từ 2 đến 3 giờ. Thuốc được chuyển hóa trong gan bởi các isoenzyme CYP1A2 HCYP2D6. Nó trải qua quá trình hydroxyl hóa và liên hợp với sự hình thành của 1-hydroxy-ticrine. Vì chỉ có một lượng nhỏ tacrine được bài tiết bởi thận nên không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Dược động học

Dựa vào hành động dược lý của tacrine, có thể giả định rằng hiệu quả điều trị của nó có liên quan đến sự gia tăng nồng độ acetylcholine trong não. Tỷ lệ giữa nồng độ tacrine trong huyết tương và liều dùng trong nội tạng là phi tuyến. Nồng độ tacrine trong huyết tương ở phụ nữ cao gấp hai lần so với nam giới, có thể do hoạt động thấp của CYP1A2. Vì các thành phần của khói thuốc lá gây CYP1A2, người hút thuốc có nồng độ tacrine huyết thanh thấp hơn một phần ba so với người không hút thuốc lá. Sự giải phóng mặt bằng của Tacrine không phụ thuộc vào độ tuổi.

Thử nghiệm lâm sàng

Chú ý là sự biến đổi đáng kể trong tính đúng đắn của phương pháp nghiên cứu lâm sàng khác nhau đánh giá hiệu quả của tacrine trong bệnh Alzheimer. Vì vậy, các nghiên cứu đầu tiên cho kết quả đầy hứa hẹn, nhưng họ không được kiểm soát. Kết quả của các nghiên cứu tiếp theo trong những năm 1980 không rõ ràng, được giải thích bằng tính sai lệch về phương pháp luận, bao gồm việc sử dụng liều không đầy đủ hoặc không đủ thời gian điều trị. Và chỉ sau hai nghiên cứu 12 và 30 tuần được lên kế hoạch tốt cho thấy hiệu quả của tacrine, thuốc đã được chấp thuận sử dụng.

Các vấn đề liên quan đến việc sử dụng thuốc

Để đạt được hiệu quả điều trị, liều hàng ngày của tacrine phải đạt ít nhất 80 mg và, theo quy định, trên 120 mg. Trong trường hợp này, thời gian tối thiểu phải chuẩn độ để đạt được liều 120 mg / ngày phải là ít nhất 12 tuần. Nếu có các phản ứng phụ từ đường tiêu hóa hoặc tăng hoạt tính của transaminase, thì thời gian chuẩn độ có thể tăng lên. Phải ngưng dùng tacrine nếu hoạt tính của transaminase gan vượt quá mức trên của tiêu chuẩn bằng 5 lần. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc có thể được tiếp tục sau khi bình thường hóa mức độ transaminase, vì trong trường hợp này một liều có thể đạt được ở một số lượng đáng kể, miễn là phép chuẩn độ chậm hơn. Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có kết cục gây tử vong do viêm gan. Nên thận trọng khi sử dụng Tacrine trong các rối loạn trên nhịp tim và bệnh loét dạ dày do thuốc làm tăng hoạt động của parasympathetic.

Phản ứng phụ

Thông thường, tacrine gây ra các phản ứng phụ từ đường tiêu hóa. Chúng bao gồm chứng khó tiêu, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, chán ăn, đau bụng. Khi dùng thuốc, cần phải thường xuyên theo dõi hoạt động của transaminase để phát hiện kịp thời bệnh lý gan, nhưng nó thường không có triệu chứng. Mặc dù tần suất nhiều phản ứng phụ ở bệnh nhân dùng tacrine cũng tương tự như tần số của họ ở nhóm đối chứng giả dược, sự ra khỏi nghiên cứu thường gặp hơn ở nhóm dùng thuốc thử nghiệm.

Tương tác thuốc

Trong sự kết hợp của tacrine với theophylline hoặc cimetidin, nồng độ huyết thanh của cả hai thuốc tăng lên vì chúng được chuyển hóa bởi enzym CYP1A2. Tacrine ức chế hoạt động của butylcholinesterase, một enzyme đảm bảo sự suy thoái của succinylcholine, có thể kéo dài tác dụng của các thuốc giãn cơ.

[5]

Định liều

Takrin chỉ có thể được kê toa sau khi kiểm tra sức khoẻ cẩn thận và xác định hoạt tính của transaminase gan. Điều trị bắt đầu bằng liều 10 mg 4 lần một ngày, sau đó tăng mỗi 6 tuần một lần bằng 10 mg để đạt được liều 40 mg 4 lần một ngày. Sự chuẩn độ có thể bị giới hạn bởi các phản ứng phụ từ đường tiêu hóa, tăng mức transaminase hoặc các phản ứng phụ khác. Khả năng dung nạp của thuốc có thể được cải thiện nếu dùng chung với thực phẩm, nhưng khả dụng sinh học sẽ giảm đi 30-40%. Với sự gia tăng mức transaminase, không tăng liều khác, và đôi khi cần giảm liều. Nếu ngưng dùng tacrine trong hơn 4 tuần, thì điều trị sẽ được tiếp tục với liều 10 mg 4 lần một ngày.

[6]

Theo dõi gan và chuyển nhượng lại

Nếu bệnh nhân dung nạp với các tacrine tiếp nhận, mà không có một sự gia tăng đáng kể nồng độ transaminase gan (mức độ alanine aminotransferase (ALT) không vượt quá giới hạn trên của mức bình thường trong hơn 2 lần) được khuyến cáo để xác định ALT 1 mỗi 2 tuần trong vòng 16 tuần, sau đó mỗi tháng 1 lần trong 2 tháng, và sau đó - một lần trong 3 tháng. Nếu ALT vượt quá giới hạn trên của tiêu chuẩn 2-3 lần, nên tiến hành nghiên cứu này hàng tuần. Nếu mức ALT vượt quá giới hạn trên của bình thường 3-5 lần, nó là cần thiết để giảm liều tacrine đến 40 mg hàng ngày và hàng tuần để theo dõi hoạt động của enzym. Khi mức ALT bình thường, có thể tiếp tục liều lượng, và hoạt tính transaminase nên được xác định mỗi 2 tuần một lần. Nếu mức ALT vượt quá giới hạn trên của bình thường trong 5 lần, bạn nên ngưng dùng thuốc và tiếp tục theo dõi cho sự xuất hiện các dấu hiệu có thể có của nhiễm độc tố gan. Với sự phát triển của vàng da (tổng mức bilirubin do đó thường lớn hơn 3 mg / dl) hoặc các triệu chứng quá mẫn cảm (ví dụ, sốt) điều trị nên tacrine đã hoàn toàn ngưng mà không tái sinh nữa. Trong các nghiên cứu về độc tính với gan của hiệu ứng tacrine trong 88% bệnh nhân có thể tiếp tục dùng thuốc, và trong 72% các trường hợp đã đạt đến một liều cao hơn so với cái mà thuốc đã được ngưng.

Với việc nối lại Takarin, mức độ của các enzyme trong máu nên được xác định hàng tuần. Sau khi bình thường hóa hoạt tính của transaminase, lượng của tacrine được gia hạn ở liều 10 mg 4 lần một ngày. Sau 6 tuần, liều có thể tăng lên, nếu không có tác dụng phụ nghiêm trọng, và mức độ transaminase không vượt quá ba lần và giới hạn trên của chỉ tiêu. Sau khi bình thường hoá mức transaminase, việc bắt đầu điều trị được cho phép ngay cả trong trường hợp mức ALT vượt quá giới hạn trên của chỉ tiêu đến 10 lần. Tuy nhiên, khi quá mẫn cảm với tacrine, biểu hiện bởi bạch cầu ái toan hoặc viêm gan hạt đậu, không cho phép dùng lại thuốc.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Hiệu quả điều trị của tacrine

Tacrine có thể kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer và giảm nhu cầu đặt bệnh nhân tại các cơ sở chăm sóc. Hai năm quan sát của 90% của 663 bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng 30 tuần tacrine, cho thấy những người mất 80 mg tacrine mỗi xác ngày chết hoặc vị trí trong chăm sóc chế thấp hơn ở những bệnh nhân , người dùng liều thấp hơn tỷ lệ nồng độ thuốc> 2,7. Mặc dù sự vắng mặt của nhóm kiểm soát gây khó khăn cho việc tổng quát hóa các kết quả, sự phụ thuộc vào hiệu quả của liều thuốc làm cho chúng có triển vọng.

[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Donnezil

Hydrochloride donepezil (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2 [[1- (phenylmethyl) -4-piperidin] methyl] -1H-INDEN-1-monohydrochloride), đã trở thành chất ức chế acetylcholinesterase thứ hai cho phép ở Mỹ để sử dụng với bệnh Alzheimer. Lợi thế của nó trên tacrine là khả năng của một liều duy nhất mỗi ngày, không có tác dụng độc cho gan đáng kể và sự cần thiết phải thường xuyên theo dõi hoạt động của các enzym trong huyết thanh. Ngoài ra, không cần phải chuẩn độ liều kéo dài, và điều trị có thể bắt đầu ngay bằng liều điều trị. Trong ống nghiệm donepezil có khối lượng tương đối chọn lọc acetylcholinesterase và hoạt động ít hơn đối với butylcholinesterase.

Dược động học

Khi dùng, tính khả dụng sinh học của donepezil đạt 100%, và lượng thức ăn ăn vào không ảnh hưởng đến nó. Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt đến đỉnh 3-4 giờ sau khi uống với lượng phân phối ổn định là 12 l / kg. Donepezil 96% gắn với protein huyết tương, chủ yếu là albumin (75%) và a1-glycoprotein axit (21%). Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được sau 15 ngày, với nồng độ donepezil có thể tăng 4-7 lần. Giai đoạn thải trừ là 70 giờ. Donepezil được chuyển hóa trong gan bởi các enzym CYP3D4 và CYP2D6 và bị glucuron hóa. Kết quả là, hai chất chuyển hóa hoạt tính được hình thành, hai chất chuyển hóa không hoạt động và nhiều chất chuyển hóa nhỏ - tất cả đều bài tiết qua nước tiểu. Theo nhà sản xuất, bệnh gan (ví dụ, xơ gan thành phần rượu không tiến triển) sẽ làm giảm 20% so với người khỏe mạnh. Với bệnh thận, sự giải phóng donepezil không thay đổi.

Dược động học

Donepezil là chất ức chế có thể đảo ngược không phản ứng của quá trình thủy phân acetylcholine. Do đó, nó làm tăng nồng độ synaptic của chất dẫn truyền thần kinh này trong não. Donepezil ức chế hoạt tính của acetylcholinesterase nhiều hơn so với tacrine, và có hiệu quả hơn khoảng 1250 lần acetylcholinesterase so với butylcholinesterase. Có sự tương quan tuyến tính giữa liều tiêm bên trong (1-10 mg / ngày) và nồng độ thuốc trong huyết tương.

Thử nghiệm lâm sàng

Hiệu quả của sự tiến triển của các triệu chứng hen suyễn được thể hiện trong một số thử nghiệm lâm sàng trong vòng 12 tuần nghiên cứu so sánh với placebo mù đôi ở những bệnh nhân với chẩn đoán có thể xảy ra của bệnh Alzheimer donepezil với liều 5 mg / ngày gây ra một sự cải thiện đáng kể trong ADAS-Cog (Assessment Scale Bệnh Alzheimer / Cognitive subscale - điểm số của bệnh Alzheimer / quy mô phạm vi nhận thức) so với giả dược. Khi dùng liều thấp (1 mg và 3 mg mỗi ngày), không thấy hiệu quả đáng kể. Trong một phiên tòa kéo dài 12 tuần đối chiếu với placebo mù đôi của donepezil ở liều 5 mg và 10 mg gây ra một sự cải thiện đáng kể trong ADAS-Cog so với giả dược. Sự khác nhau giữa các nhóm sử dụng 5 mg và 10 mg của thuốc không có ý nghĩa thống kê. Trong lần khám thứ hai sau 3 tuần điều trị, tác dụng điều trị của donepezil không được phát hiện. Tính đến hết 12 tuần ở những bệnh nhân được điều trị bằng donepezil, nó cũng có ý nghĩa về mặt thống kê (khi so sánh với nhóm giả dược) quy mô cải thiện CIVIC-Plus, cho phép bác sĩ để đánh giá ấn tượng lâm sàng như là kết quả của cuộc nói chuyện với bệnh nhân và người chăm sóc phải đối mặt với chúng.

Hiệu quả của donepezil đã được chứng minh trong một nghiên cứu kéo dài 30 tuần để đánh giá tình trạng của bệnh nhân trên các thang đo ADAS và CIVIC-Plus. Trong 24 tuần đầu tiên, nghiên cứu được cung cấp để điều trị tích cực và được quản lý bởi một nguyên tắc mù đôi, giả dược kiểm soát, 6 tuần cuối cùng là một thời gian rửa theo tổ chức theo một nguyên tắc người mù kiểm soát nguyên tắc. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào ba nhóm, trong đó một nhóm dùng donepezil với liều 5 mg / ngày, ở liều khác - 10 mg / ngày (sau khi uống 5 mg / ngày), ở nhóm giả dược thứ ba. Vào cuối 24 tuần, có sự cải thiện đáng kể (so với giả dược) trong thang đo ADAS-Cog và CIVIC-Plus ở cả hai nhóm bệnh nhân uống donepezil. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các bệnh nhân uống 5 mg và 10 mg donepezil. Tuy nhiên, vào cuối giai đoạn rửa mù 6 tuần, không có sự khác biệt đáng kể giữa những bệnh nhân uống donepezil và giả dược theo ADAS-Cog. Điều này chỉ ra rằng donepezil không ảnh hưởng đến quá trình của bệnh. Các nghiên cứu so sánh trực tiếp về tacrine và donepezil không được thực hiện, nhưng mức độ cải thiện ADAS-Cog với donepezil thấp hơn so với tacrine.

Các vấn đề liên quan đến việc sử dụng thuốc

Donepezil không có tác dụng độc gan. Bởi vì donepezil tăng cường hoạt động của hệ thống đối giao cảm, nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân có nhịp tim trên thất, bao gồm hội chứng nút xoang. Do tác dụng chống trùng khớp, donepezil có thể gây rối loạn chức năng của đường tiêu hóa và làm tăng độ chua của nước dạ dày. Trong bối cảnh điều trị donepezil nên theo dõi cẩn thận những bệnh nhân dùng NSAIDs không có steroid và có tiền sử loét đường tiêu hóa do nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa. Khi dùng 10 mg mỗi ngày, buồn nôn, tiêu chảy và nôn mửa được quan sát thường xuyên hơn khi dùng 5 mg mỗi ngày.

Phản ứng phụ

Tác dụng phụ phổ biến nhất của donepezil là tiêu chảy, buồn nôn, mất ngủ, nôn mửa, chuột rút, mệt mỏi và chán ăn (Bảng 9.6). Thông thường chúng dễ dàng và đi kèm với việc tiếp tục điều trị. Tác dụng phụ thường xảy ra ở phụ nữ và bệnh nhân cao tuổi. Buồn nôn, tiêu chảy và nôn là những tác dụng phụ phổ biến nhất của donepezil, là nguyên nhân của việc ngừng điều trị. Trong một nghiên cứu đã đề cập ở trên, bệnh nhân dùng 10 mg mỗi ngày (trước đây uống 5 mg / ngày trong tuần) có nhiều khả năng từ chối điều trị hơn bệnh nhân uống 5 mg mỗi ngày. Trong giai đoạn mở của nghiên cứu, khi liều tăng lên 10 mg / ngày sau 6 tuần, các phản ứng phụ được mô tả thường ít hơn so với khi chuẩn độ nhanh hơn - tần số của họ cũng như bệnh nhân dùng 5 mg / ngày.

Tương tác thuốc

Các nghiên cứu in vitro cho thấy một phần đáng kể của thuốc được kết hợp với protein huyết tương và có thể dùng các thuốc khác (furosemide, warfarin, digoxin) khỏi sự liên kết của chúng với protein. Tuy nhiên, cho dù hiện tượng này có ý nghĩa lâm sàng vẫn còn chưa rõ ràng. Vấn đề này rất quan trọng vì nhiều bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer đồng thời dùng nhiều loại thuốc. Mặc dù nhà sản xuất nói rằng donepezil gắn vào albumin không ảnh hưởng đến furosemide, warfarin hay digoxin, nó vẫn còn chưa rõ ràng như thế nào dopenezila hành động ở bệnh nhân thiếu hụt dinh dưỡng hoặc suy mòn. Công ty sản xuất cũng báo cáo rằng dopenezil không có tác dụng đáng kể đến hiệu quả dược động học của warfarin, theophylline, cimetidin, digoxin, đồng thời khẳng định dữ liệu vị trí này không được cung cấp. Do sự phong tỏa của butylcholinesterase, nên có thể hoạt động của succinylcholine. Thuốc ức chế CYP2D6 hoặc CYP3A4 có thể ức chế sự chuyển hóa của donepezil, dẫn đến tăng nồng độ huyết thanh của cả hai hợp chất. Ngược lại, các thuốc gây cảm CYP2D6 hoặc CYP3A4 có thể làm tăng sự loại bỏ donepezil.

[19]

Định lượng và ứng dụng

Donepezil có trong các viên nén có chứa 5 mg và 10 mg dopenesyl hydrochloride. Nên bắt đầu điều trị với liều 5 mg mỗi ngày một lần. Để giảm thiểu các phản ứng phụ xuất hiện với nồng độ đỉnh của thuốc, thường được kê toa vào buổi tối, trong khi nồng độ đỉnh trong huyết tương giảm vào thời điểm ngủ. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng không cho phép giải quyết một cách rõ ràng câu hỏi liệu có nên tăng liều của donepezil từ 5 đến 10 mg mỗi ngày. Mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả của hai liều này, đã có một hướng cho hiệu quả liều cao hơn 10 mg / ngày so với liều 5 mg / ngày. Bệnh nhân và bác sĩ phải cùng nhau quyết định có nên tăng liều thuốc lên 10 mg / ngày hay không. Giai đoạn thải trừ là 70 giờ, nhưng chỉ số này được xác định ở những người trẻ và những nghiên cứu tương tự không được tiến hành ở người cao tuổi. Kể từ khi dược động học và dược lực thay đổi ở người già có thể dẫn đến sự gia tăng trong thời gian bán thải khoảng thời gian của thuốc, bệnh nhân trong nhóm tuổi này là thích hợp hơn để sử dụng một liều 5 mg / ngày. Kinh nghiệm cho thấy rằng tăng liều từ 5 mg đến 10 mg mỗi ngày nên được thực hiện không sớm hơn 4-6 tuần, cẩn thận quan sát tác dụng phụ điều trị và có thể.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Galantamine

Thuốc ức chế khả năng cạnh tranh của acetylcholinesterase, không ảnh hưởng đến butyrylcholinesterase. Ngoài ra, do tác dụng allosteric, nó có thể làm tăng độ nhạy cảm của nicotinic cholinergic thụ thể. Trong các thử nghiệm đa trung tâm ở Mỹ và Châu Âu, chỉ định thuốc ở liều 16 mg / ngày và 24 mg / ngày cải thiện thang ADAS, phản ánh trạng thái của lời nói, trí nhớ và các chức năng vận động. Tác dụng phụ được thấy ở 13% bệnh nhân dùng 16 mg / ngày, và ở 17% bệnh nhân dùng 24 mg / ngày. Hiện nay, việc sử dụng thuốc trong bệnh Alzheimer được FDA chấp thuận.

[28], [29], [30], [31], [32]

Rivastigmine

Thuốc ức chế carbamate "giả dược" có hoạt tính chọn lọc ở vùng vùng hippocampus và vỏ não. Trong một nghiên cứu dài 26 tuần, mù đôi, giả dược, thuốc có hiệu quả hơn giả dược, có tác dụng tốt đối với trí nhớ và các chức năng nhận thức khác cũng như các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân. Liều cao hơn (6-12 mg / ngày) có tác động đáng kể hơn liều thấp hơn (1-4 mg). Kết quả cuối cùng trong một nghiên cứu về hiệu quả không khác với giả dược. Điều trị thường bắt đầu với liều 1,5 mg 2 lần một ngày, sau đó có thể tăng tuần tự lên đến 3 mg 2 lần một ngày, 4,5 mg 2 lần một ngày, 6 mg 2 lần một ngày, có tính đến hiệu quả. Khoảng cách giữa liều tăng nên ít nhất 2-4 tuần. Tác dụng phụ (bao gồm cả giảm cân) được quan sát thấy ở khoảng một nửa số bệnh nhân dùng liều cao của thuốc, và trong 25% trường hợp cần phải hủy bỏ nó.

Memantine là một chất dẫn xuất amantadine, một chất đối kháng thụ thể NMDA không cạnh tranh thấp, và một bộ điều biến truyền glutamatergic. Trong mù đôi, các nghiên cứu so sánh với placebo đã chỉ ra rằng các bệnh nhân Alzheimer với trung bình đến mất trí nhớ nghiêm trọng ở những bệnh nhân nhận memantine được chú ý làm chậm sự tiến triển của khiếm khuyết nhận thức, tăng động lực, hoạt động vận động, độc lập trong gia đình bệnh nhân và giảm gánh nặng cho người chăm sóc cho họ. Liều ban đầu của memantine - 5 mg / ngày, trong điều kiện trong tuần của nó tăng lên đến 10 mg / ngày, trong 2-3 tuần với ít tác dụng - lên đến 20 mg / ngày. Trong liều tiếp theo, nếu cần thiết, có thể tăng lên 30 mg / ngày.

Các phương pháp dược lý học thực nghiệm để điều trị bệnh Alzheimer

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Chất ức chế cholinesterase

Physostigmine là một chất ức chế cholinesterase đảo ngược hoạt động ngắn, đòi hỏi phải dùng thuốc thường xuyên . Việc sử dụng nó chỉ giới hạn trong các hiệu ứng cholinergic ngoại biên thường xuyên, như buồn nôn và nôn. Một hình thức hoạt động lâu dài của physostigmine đã được phát triển, hiệu quả của nó đã được thể hiện trong các thử nghiệm lâm sàng của Giai đoạn III, nhưng do những tác dụng phụ thường xuyên mà nó hiện không được sử dụng.

Eptastigmine là một dạng hoạt hóa lâu dài của physostigmine (heptylphiostigmine) có tác dụng tích cực trong bệnh Alzheimer, mặc dù đường cong đáp ứng liều có hình chữ U đảo ngược. Do những tác dụng phụ thường gặp từ đường tiêu hóa, cũng như báo cáo trường hợp tăng bạch cầu, thuốc không được khuyến cáo sử dụng trong bệnh Alzheimer.

Metrionate là một chất ức chế không thể đảo ngược của acetylcholinesterase, tương tự trong cấu trúc hóa học để khí độc. Khối metionic ngăn chặn acetylcholinesterase ở mức độ lớn hơn butylcholinesterase. Hiện nay, nó được sử dụng để điều trị bệnh sán máng schistosomiasis. Trong cơ thể, thuốc được chuyển thành dichlorvos - một chất ức chế tác dụng kéo dài của cholinesterase hữu cơ. Các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm và các thử nghiệm lâm sàng ban đầu đã mang lại những kết quả đầy hứa hẹn, nhưng do độc tính, thuốc hiện không được chấp thuận sử dụng trong bệnh Alzheimer.

[42], [43]

Các chất chủ vận thụ thể Muscarinic

Cho đến nay, đã xác định được năm loại thụ thể muscarinic (M1-M5), tham gia vào việc kiểm soát các chức năng nhận thức và chức năng bên ngòai. Những thụ thể này liên hợp với protein G và được tìm thấy trong não và hệ thần kinh tự trị. Thụ thể M1 là phổ biến nhất ở những bộ phận của bộ não có trách nhiệm nhớ và học tập, và không bị ảnh hưởng trong sự tiến triển của bệnh Alzheimer. Các thụ thể M4 được đặc biệt quan tâm, vì mật độ của chúng trong vỏ não trong bệnh Alzheimer tăng lên. Với việc sử dụng hệ thống, các chất chủ vận thụ thể muscarinic không thể bắt chước sự kích thích xung bình thường của thụ thể, điều này có lẽ là nguyên nhân làm giảm độ nhạy (desensitization). Tuy nhiên, theo một số nguồn, sự kích thích kích thích của thụ thể có thể rất quan trọng trong quá trình chú ý và tỉnh táo. Các nghiên cứu lâm sàng về các chất chủ vận thụ thể muscarinic đã chỉ ra rằng chúng có thể có hiệu quả tích cực. Có thể những loại thuốc này có thể hữu ích hơn ở giai đoạn cuối của bệnh, khi số lượng tế bào thần kinh cholinergic presynaptic giảm đáng kể, hoặc kết hợp với chất ức chế cholinesterase.

Milamelin. Thụ thể muscarinic agonist một phần không đặc hiệu, cải thiện chức năng nhận thức trên mô hình phòng thí nghiệm. Thuốc được dung nạp tốt bởi cả bệnh Alzheimer khỏe mạnh và bệnh tật. Milameline Mặc dù liều cần thiết để kích thích hệ thống cholinergic trung ương, liều thấp hơn cung cấp kích hoạt của hệ thống cholinergic ngoại vi, khi sử dụng các tác dụng phụ của thuốc có thể như buồn nôn, nôn mửa, đau bụng đau đớn. Một nghiên cứu đa trung tâm về milamelin trong bệnh Alzheimer hiện đang được tiến hành.

Xanomelin. Một chất chủ vận một phần của thụ thể M1 và M4. Các nghiên cứu cho thấy khả năng dung nạp thuốc của thuốc, nhưng trong một số trường hợp, do các tác dụng phụ từ đường tiêu hóa và hạ huyết áp, thuốc phải được hủy bỏ. Trong thử nghiệm Pha III, một tác dụng tích cực nhất định của xanomelin đối với các triệu chứng "không nhận thức" được hiển thị. Mẫu nghiên cứu qua da của chế phẩm cũng được nghiên cứu.

Nicotine

Các thụ thể cholinergic Nicotinic cũng đóng một vai trò quan trọng trong các chức năng nhận thức. Liên kết với các thụ thể presynaptic, nicotine tạo điều kiện cho việc giải phóng acetylcholine và các chất dẫn truyền thần kinh khác tham gia vào quá trình học tập và bộ nhớ. Dựa vào điều này, có thể giả định rằng các chất chủ vận thụ thể nicotin có thể có hiệu quả trong bệnh Alzheimer.

Với sự trợ giúp của các nghiên cứu mô hình học và chức năng thần kinh hoạt hóa ở bệnh nhân bị bệnh Alzheimer, số lượng thụ thể nicotinic giảm. Với việc bổ nhiệm các bệnh nhân bị bệnh Alzheimer của nicotin, họ giảm số lượng các lỗi xâm nhập. Trong điều trị nicotine, tác dụng phụ của nó đối với tình trạng tình cảm được ghi nhận. Nicotin có thể được dùng qua da hoặc tiêm tĩnh mạch. Có thể giả định rằng khi tiến triển của bệnh, hiệu quả của nicotine sẽ giảm đi song song với sự giảm số lượng và độ nhạy cảm của các thụ thể nicotinic.

Cơ chế tử vong của tế bào thần kinh. Triển vọng điều trị bệnh Alzheimer có liên quan đến sự phát triển của thuốc có thể ảnh hưởng đến cơ chế gây tổn hại và tử vong của nơ-ron.

Các phương tiện khác ảnh hưởng đến glu-

Như đã đề cập, việc tăng cường truyền dẫn glutamatergic có thể thúc đẩy sự phát triển của apoptosis và sự chết của tế bào. Do đó, với bệnh Alzheimer, aniracetam và ampakine có thể hữu ích.

Aniracetam là dẫn xuất pyrrolidine ảnh hưởng đến thụ thể glutamate nhạy cảm với AMPA và thụ cảm. Điều chế dương của các thụ thể này có thể tạo ra sự truyền cholinergic. Ở động vật thí nghiệm và người bị suy giảm nhận thức do thực nghiệm gây ra, aniracetam cải thiện hiệu quả của các xét nghiệm. Khả năng của aniracetam ảnh hưởng tích cực đến chức năng nhận thức cũng được thể hiện trong một số nghiên cứu lâm sàng nhưng kết quả này vẫn chưa được xác nhận bởi các tác giả khác. Khi dùng thuốc, sự nhầm lẫn, mệt mỏi, lo lắng, lo lắng, mất ngủ và một số tác dụng phụ khác đã được ghi nhận, nhưng họ không yêu cầu ngừng thuốc. Thuốc không có ảnh hưởng đáng kể đến chức năng gan.

Ampakines. Được xác định trong não ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, sự giảm số lượng thụ thể AMPA glugamate có thể dẫn tới vi phạm quá trình hồi phục canxi và tổn thương các nơ-ron. Ampakine có thể làm tăng hoạt tính của thụ thể AMPA và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình học tập và trí nhớ bằng cách tăng cường sự phát triển lâu dài. Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược của ampakine phase II, được thực hiện với sự tham gia của những người đàn ông trưởng thành khoẻ mạnh, cho thấy khả năng của thuốc để cải thiện sinh sản ngay. Hiện nay, sự an toàn và hiệu quả của ampakin CX-516 tiếp tục được nghiên cứu.

Các phương tiện giảm stress oxy hóa

Quá trình oxy hóa gốc tự do có thể gây tổn hại đến các nơ-ron trong BA và các bệnh thoái hoá cơ tim khác. Hơn nữa, các gốc tự do có thể làm trung gian tác động độc hại của beta-amyloid trong bệnh Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Theo đó, thuốc chống oxy hoá có thể có hiệu quả trong bệnh suyễn.

Vitamin E và selegiline. Vitamin E và selegiline có tác dụng chống oxy hoá. Trong một hai năm, mù đôi, nghiên cứu đối chiếu với placebo đã chỉ ra rằng ở những bệnh nhân vừa đến bệnh nghiêm trọng Alzheimer (theo lâm sàng Dementia Rating Scale - lâm sàng Dementia Rating Scale), vitamin E (2000 IU / ngày) và selegelin (10 mg / ngày) cá nhân và kết hợp, tách riêng một số sự kiện, cuộc tấn công trong đó làm tiêu chuẩn để đánh giá hiệu quả: tử vong, bố trí tại cơ sở điều dưỡng, mất chức năng tự phục vụ. Điều này không có tác dụng tăng cường quan sát với sự kết hợp selegelina và vitamin E. Không ai trong số các loại thuốc hoặc kết hợp của họ không được cải thiện các chức năng nhận thức như cơ sở so hoặc chỉ số ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.

Idebenon. Idebenone trong cấu trúc hóa học gần với ubiquinone - một sản phẩm trung gian của sự phosphoryl oxy hoá. Trong một nghiên cứu so sánh với placebo mù đôi của Idebenone ở liều lên đến 360 mg / ngày có tác động tích cực ở những bệnh nhân bị bệnh Alzheimer. Ở những bệnh nhân được điều trị với Idebenone, sau 6 đến 12 tháng điều trị, đánh dấu bằng một đánh giá thuận lợi hơn về quy mô của ADAS (bao gồm subscale nhận thức ADAS-Cog), và một điểm số cao hơn trên Impression toàn cầu lâm sàng hơn ở những bệnh nhân nhận giả dược. Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn idibenone III đang được tiến hành tại Hoa Kỳ.

Chiết xuất thực vật Ginkgo biloba, có thể có tác dụng chống oxy hoá và chống cholinesterase, đã được thử nghiệm rộng rãi trong bệnh Alzheimer. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng chúng có thể có một tác động tích cực vừa phải đối với một số chức năng nhận thức, nhưng có tương đối ít ảnh hưởng đến điều kiện chung. Cần thêm nghiên cứu về hiệu quả của các loại thuốc này. Canxi kênh ngăn chặn. Vì vi khuẩn homeostasis canxi có thể là một trong những cơ chế gây tổn hại và chết của nơ-ron nên các thử nghiệm lâm sàng của thuốc chẹn kênh canxi (chất đối kháng canxi) đã được thực hiện trong bệnh Alzheimer.

Nimodipine. Theo một số báo cáo, nimodipine có thể cải thiện quá trình học tập và trí nhớ ở người và động vật thí nghiệm, mặc dù những kết quả này chưa được xác nhận bởi các tác giả khác. Có thể có sự nhạy cảm chọn lọc của nơ-ron với một liều nào đó của nimodipine, tùy thuộc vào mức độ canxi tối ưu trong tế bào. Như vậy, trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân với chỉ số Alzheimer bộ nhớ (nhưng chức năng nhận thức không khác) được cải thiện khi nhận nimodipine trong một liều tương đối thấp (90 mg / ngày), trong khi một liều cao (180 mg / ngày) có hiệu lực của thuốc không phải là khác với tác dụng giả dược.

Yếu tố tăng trưởng thần kinh

Yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) là một chất cần thiết cho sự sống còn, tái tạo và hoạt động của nơ-ron thần kinh cholinergic. NGF được vận chuyển bởi các nơ-ron theo chiều ngược và liên kết với các thụ thể ở vùng cơ ban trước của não, vùng hippocampus, và vỏ não. Điều này dẫn đến sự gia tăng tổng hợp acetylcholine bằng cách tăng sản xuất acetylcholine transferase, một enzyme cung cấp sự tổng hợp của chất dẫn truyền thần kinh này. Các tính chất bảo vệ thần kinh của NGF đã được phát hiện ở loài linh trưởng trong một thí nghiệm có tổn thương thần kinh. Trong một nghiên cứu lâm sàng, ở 3 bệnh nhân được tiêm truyền tĩnh mạch, tăng lưu lượng máu não, cải thiện trí nhớ bằng lời và tăng mật độ các thụ thể nicotinic. Rõ ràng, NGF điều chỉnh trạng thái thụ thể nicotinic và có thể làm tăng chuyển hóa glucose trong não. Nhưng vì nó không thể xuyên qua hàng rào máu-não, ứng dụng lâm sàng của nó là có hạn. Việc sử dụng các chất có thể xâm nhập vào hàng rào máu-não và tăng cường hoạt động của NGF nội sinh có thể có hiệu quả trong bệnh Alzheimer và các bệnh thoái hoá cơ tim khác.

Estrogens

Estrogens có thể ngăn ngừa lắng đọng amyloid trong não và góp phần vào sự sống còn và tăng trưởng của các tế bào thần kinh cholinergic. Trong một nghiên cứu có đối chứng giả dược nhỏ, sử dụng 17-P-estradiol trong 5 tuần làm tăng sự chú ý và trí nhớ bằng lời nói. Dữ liệu dịch tễ học gián tiếp khẳng định rằng estrogen có thể làm chậm sự xuất hiện của bệnh Alzheimer. Khi nghiên cứu tiềm năng của một nhóm lớn của phụ nữ, 12,5% trong số đó mất liệu pháp thay thế estrogen sau khi mãn kinh, cần lưu ý rằng phụ nữ dùng estrogen, bệnh Alzheimer phát triển sau này trong cuộc sống hơn những người phụ nữ đã không mất hormone. Nguy cơ tương đối phát triển bệnh Alzheimer ở những phụ nữ không dùng estrogen sau khi mãn kinh, cao hơn ở những phụ nữ sử dụng liệu pháp thay thế estrogen ba lần - ngay cả sau khi việc kiểm soát đối với dân tộc, giáo dục và kiểu gen ALOE. Xác nhận bổ sung các hiệu ứng estrogen dương tính thu được trong việc điều tra của phụ nữ về hưu - lưu ý rằng những phụ nữ mất estrogen, nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer thấp hơn so với những thú vui, những người không nhận được liệu pháp thay thế hormone. Kết quả dương tính phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc và liều estrogen. Phụ nữ mắc bệnh Alzheimer, ở những bệnh nhân nhận estrogen đánh dấu giảm mức độ nghiêm trọng của hoạt động chậm sóng trong EEG, tăng lưu lượng máu não trong lĩnh vực vỏ não vận động và các bộ phận cơ bản của vỏ não vùng trán dữ liệu SPECT. Ở những phụ nữ mắc bệnh Alzheimer ở mức 3 và 6 tuần sau khi bạn bắt đầu dùng estrogen là tăng MMSE dự toán (Kiểm tra Nhà nước Mini-Mental - Sơ lược quy mô trạng thái tâm thần). Tuy nhiên, hai thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, giả dược gần đây đã không chứng minh được khả năng của estrogen để làm chậm sự tiến triển của bệnh Alzheimer.

[44], [45], [46], [47]

Điều trị kết hợp

Kể từ khi bệnh lý của bệnh Alzheimer dường như có tính chất đa khoa, có vẻ như hợp lý để sử dụng một sự kết hợp của một số loại thuốc để điều trị. Có thể trong tương lai trong điều trị bệnh Alzheimer sẽ sử dụng cách tiếp cận đa dạng (multimodal) tương tự như hiện nay được sử dụng trong điều trị cao huyết áp, bệnh tim, ung thư, AIDS. Một phân tích hồi cứu các kết quả của một thử nghiệm kéo dài 30 tuần cho thấy rằng một cải tiến về chức năng và nhận thức đã được ghi nhận ở những phụ nữ đồng thời lấy estrogen. Có bằng chứng về tác động tích cực của sự kết hợp các chất ức chế cholinesterase và memantine glutamatergic. Tuy nhiên, chỉ một nghiên cứu tiền cứu về sự kết hợp các chất ức chế cholinesterase với estrogen, memantine hoặc các thuốc khác sẽ xác định hiệu quả của chúng và được khuyến cáo như là một liệu pháp tiêu chuẩn. Sự kết hợp của hai loại thuốc trở lên không phải lúc nào cũng dẫn đến hiệu quả tăng lên. Ví dụ, khi kiểm tra vitamin E và selegilin đã được chứng minh rằng mỗi người trong các công thức đã vượt trội so với giả dược trên một số chỉ tiêu "noncognitive" đánh giá, nhưng khi kết hợp các loại thuốc này thêm hiệu ứng khuếch đại đã không quan sát được. Điều trị phối hợp của bệnh Alzheimer liên quan đến không chỉ là một sự kết hợp của nhiều loại thuốc, mà còn là một điều trị bằng thuốc kết hợp với việc tiếp xúc với các yếu tố tâm lý xã hội để sửa chữa những rối loạn nhận thức và hành vi xảy ra trong bệnh Alzheimer.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]