Rối loạn lo âu

Hiện nay, người ta thường chấp nhận rằng rối loạn lo âu là một nhóm các tình trạng bệnh lý tâm thần có liên quan chặt chẽ nhưng riêng biệt. Điều này được phản ánh trong những thay đổi tương đối nhỏ trong phân loại cơ bản của các rối loạn lo âu được thực hiện trong lần sửa đổi thứ tư của Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần (DSM) so với lần sửa đổi thứ ba của DSM. Theo DSM-W, chín tình trạng được phân loại là "rối loạn lo âu" chính: rối loạn hoảng sợ có và không có chứng sợ không gian rộng; chứng sợ không gian rộng không có chứng sợ hoảng sợ; ám ảnh sợ cụ thể; ám ảnh sợ xã hội; rối loạn ám ảnh cưỡng chế; rối loạn căng thẳng sau chấn thương; rối loạn căng thẳng cấp tính; và rối loạn lo âu tổng quát.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Nguyên nhân rối loạn lo âu

Nguyên nhân gây ra rối loạn lo âu vẫn chưa được biết rõ hoàn toàn, và cả các yếu tố về tinh thần và thể chất đều có liên quan. Nhiều người mắc chứng rối loạn lo âu mà không có bất kỳ tác nhân rõ ràng nào. Lo âu có thể là phản ứng với các tác nhân gây căng thẳng bên ngoài, chẳng hạn như kết thúc một mối quan hệ quan trọng hoặc sự hiện diện của mối nguy hiểm đe dọa tính mạng. Một số bệnh lý thực thể tự gây ra lo âu, chẳng hạn như cường giáp, u tủy thượng thận, cường vỏ thượng thận, suy tim, loạn nhịp tim, hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD). Các nguyên nhân thực thể khác bao gồm sử dụng thuốc; tác dụng của glucocorticoid, cocaine, amphetamine và thậm chí cả caffeine có thể bắt chước các rối loạn lo âu. Việc cai rượu, thuốc an thần và một số loại ma túy bất hợp pháp cũng có thể gây lo âu.

[ 4 ], [ 5 ]

Sinh bệnh học

Mọi người đều trải qua nỗi sợ hãi và lo lắng theo thời gian. Sợ hãi là phản ứng về mặt cảm xúc, thể chất và hành vi đối với mối đe dọa bên ngoài có thể nhận biết ngay lập tức (như bị tấn công hoặc khả năng xảy ra tai nạn xe hơi). Lo lắng là trạng thái cảm xúc khó chịu của sự căng thẳng và lo lắng; nguyên nhân của nó không rõ ràng như nguyên nhân của nỗi sợ hãi.

Lo lắng ít liên quan đến mối đe dọa về mặt thời gian; nó có thể dự đoán mối đe dọa, kéo dài sau khi mối nguy hiểm đã qua hoặc xảy ra khi không có mối đe dọa cụ thể. Lo lắng thường đi kèm với những thay đổi về mặt cơ thể và hành vi tương tự như sợ hãi.

Một mức độ lo lắng nhất định là thích nghi, nó cho phép một người chuẩn bị và cải thiện mức độ hoạt động của cơ thể, cho phép một người cẩn thận hơn trong những tình huống có khả năng nguy hiểm. Tuy nhiên, khi lo lắng vượt quá một mức độ nhất định, nó gây ra rối loạn chức năng và đau khổ nghiêm trọng. Trong tình huống này, lo lắng là không thích nghi và được coi là một rối loạn.

Lo lắng xảy ra trong nhiều bệnh về tinh thần và thể chất, nhưng ở một số bệnh, đây là triệu chứng chủ đạo. Rối loạn lo âu phổ biến hơn các loại bệnh lý tâm thần khác. Tuy nhiên, đôi khi chúng không được nhận biết và do đó không được điều trị. Lo lắng thích nghi kém mãn tính không được điều trị có thể làm trầm trọng thêm hoặc cản trở việc điều trị một số bệnh về thể chất.

Trong tài liệu y khoa, thuật ngữ "lo lắng" được hiểu là nỗi sợ hãi hoặc lo lắng quá mức liên quan đến một tình huống cụ thể trong cuộc sống. Do đó, mức độ sợ hãi hoặc lo lắng cực độ được định nghĩa là "lo lắng bệnh lý" nếu chúng không phù hợp với mức độ phát triển của con người - ví dụ, nỗi sợ phải rời xa nhà ở một học sinh trung học, hoặc với hoàn cảnh sống cá nhân - ví dụ, nỗi sợ mất việc ở một người đã đối phó thành công với nó. Nghiên cứu lâm sàng trong 30 năm qua đã đi kèm với sự cải thiện liên tục trong việc hiểu cấu trúc bệnh học của các rối loạn lo âu. Vào đầu thế kỷ 20, sự hiểu biết về các rối loạn lo âu khá mơ hồ, nhưng theo thời gian, vị trí của các rối loạn lo âu trong vòng tròn các rối loạn tâm thần khác đã được xác định rõ ràng hơn, một phần dưới ảnh hưởng của nghiên cứu dược lý.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Triệu chứng rối loạn lo âu

Lo lắng có thể xuất hiện đột ngột, giống như hoảng loạn, hoặc tăng dần trong vài phút, vài giờ hoặc thậm chí vài ngày. Lo lắng có thể kéo dài từ vài giây đến nhiều năm, với thời gian kéo dài hơn thường gặp hơn trong các rối loạn lo âu. Lo lắng dao động từ cảm giác khó chịu khó nhận thấy đến hoảng loạn.

Rối loạn lo âu có thể đi kèm với trầm cảm và tồn tại đồng thời, hoặc trầm cảm có thể phát triển trước và các triệu chứng của rối loạn lo âu có thể xuất hiện sau.

Quyết định xem liệu lo âu có quá phổ biến và nghiêm trọng đến mức cấu thành một rối loạn hay không được xác định bởi một số yếu tố. Bác sĩ đánh giá mức độ mà các yếu tố này quyết định chẩn đoán. Trước tiên, bác sĩ cần xác định, dựa trên tiền sử bệnh, khám sức khỏe và các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm phù hợp của bệnh nhân, liệu lo âu có phải là kết quả của tình trạng bệnh lý hay rối loạn sử dụng chất gây nghiện hay không. Cũng cần xác định xem lo âu có phải là triệu chứng của một rối loạn tâm thần khác hay không. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác gây ra lo âu, nếu lo âu gây ra sự đau khổ đáng kể và làm gián đoạn hoạt động, và nếu nó không tự khỏi trong vòng vài ngày, thì có khả năng là rối loạn lo âu và cần được điều trị.

[ 15 ]

Chẩn đoán rối loạn lo âu

Chẩn đoán rối loạn lo âu cụ thể dựa trên các triệu chứng và dấu hiệu đặc trưng. Tiền sử gia đình mắc rối loạn lo âu (trừ rối loạn căng thẳng cấp tính và sau chấn thương) giúp thiết lập chẩn đoán, vì một số bệnh nhân có khuynh hướng di truyền mắc cùng một rối loạn lo âu như người thân của họ, cũng như khuynh hướng chung phát triển các rối loạn lo âu. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể biểu hiện các rối loạn giống như người thân của họ thông qua cơ chế áp dụng mô hình hành vi.

[ 16 ]

Điều trị rối loạn lo âu

Cần nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán các tình trạng bệnh đi kèm. Ví dụ, bệnh nhân mắc chứng rối loạn lo âu thường bị trầm cảm và chỉ khi được nhận biết và điều chỉnh thì việc điều trị mới thành công. Ngoài ra, các chứng rối loạn lo âu thường phức tạp hơn do phát triển tình trạng phụ thuộc vào thuốc hướng thần, đòi hỏi phải có cách tiếp cận điều trị đặc biệt. Một ví dụ khác: trong chứng rối loạn lo âu lan tỏa không biến chứng, thuốc benzodiazepin có thể là thuốc được lựa chọn, nhưng chúng không hiệu quả nếu chứng rối loạn lo âu lan tỏa kết hợp với chứng trầm cảm nặng và không phù hợp với những bệnh nhân lạm dụng chất hướng thần.

Việc lựa chọn phương pháp điều trị rối loạn lo âu cũng đòi hỏi phải xem xét đến tình trạng cơ thể của bệnh nhân. Tất cả bệnh nhân mới mắc chứng lo âu nên được khám sức khỏe toàn diện để phát hiện các dấu hiệu của bệnh cơ thể hoặc bệnh thần kinh có thể gây ra các triệu chứng của rối loạn lo âu. Một tiền sử đầy đủ về các loại thuốc hiện tại và trước đây cũng rất quan trọng để lựa chọn liệu pháp. Nếu nghi ngờ lạm dụng thuốc hướng thần, cần phải xét nghiệm trong phòng thí nghiệm. Thường không cần phải tham khảo ý kiến bác sĩ thần kinh, nhưng nếu phát hiện các triệu chứng của bệnh thần kinh, cần phải khám thần kinh toàn diện.

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc là một nhóm thuốc độc đáo. Trước khi chúng được phát triển vào những năm 1980, việc tìm kiếm các loại thuốc mới để điều trị chứng lo âu, giống như hầu hết các rối loạn tâm thần khác, là theo kinh nghiệm, dựa trên các quan sát lâm sàng ngẫu nhiên. Thuốc hướng thần được phát triển trước khi SSRI tác động lên nhiều hệ thống dẫn truyền thần kinh. Ngược lại, SSRI được thiết kế để chỉ tác động có chọn lọc lên vị trí tái hấp thu serotonin trước synap tại các đầu mút của tế bào thần kinh serotonin. Lựa chọn này được xác định trước bởi các quan sát cho thấy các loại thuốc có hiệu quả trong điều trị chứng lo âu và trầm cảm có một đặc tính chung: chúng ức chế sự tái hấp thu serotonin trong não.

Hiệu quả của SSRI trong điều trị lo âu và trầm cảm đã chỉ ra vai trò quan trọng của serotonin trong quá trình sinh bệnh của những tình trạng này. Điều này đã dẫn đến việc tạo ra các mô hình rối loạn tâm thần mới ở động vật thí nghiệm và đã đưa ra một hướng đi mới cho nghiên cứu di truyền ở người. Hiệu quả của SSRI trong nhiều loại rối loạn tâm thần cũng đã thúc đẩy việc tìm kiếm những điểm tương đồng và khác biệt trong cơ sở thần kinh hóa học của các rối loạn lo âu và trầm cảm. Trong thực hành lâm sàng, SSRI đã trở nên phổ biến rộng rãi vì chúng kết hợp hiệu quả cao trong một số rối loạn tâm thần với khả năng dung nạp tốt và an toàn.

Có năm loại thuốc hiện đang được sử dụng là SSRI: fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine và citalopram. Một loại thuốc thứ sáu, zimelidine, đã bị thu hồi vì một số trường hợp mắc hội chứng Guillain-Barré đã được báo cáo khi sử dụng loại thuốc này. Chương này cung cấp mô tả chung về cả năm loại thuốc như một nhóm duy nhất, chỉ nêu bật những khác biệt riêng lẻ giữa các loại thuốc khi chúng có ý nghĩa lâm sàng.

Một số thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên quy mô lớn đã chứng minh hiệu quả của SSRI trong điều trị các đợt cấp của nhiều loại rối loạn lo âu khác nhau. Ngoài rối loạn ám ảnh cưỡng chế, kinh nghiệm lớn nhất với SSRI đã được tích lũy trong rối loạn hoảng sợ. Fluvoxamine, paroxetine, sertraline và citalopram đã được chứng minh là có hiệu quả trong tình trạng này. Mặc dù hầu như không có dữ liệu về hiệu quả so sánh của các SSRI khác nhau, nhưng có thể cho rằng tất cả chúng đều có hiệu quả như nhau trong rối loạn hoảng sợ. Sự khác biệt giữa các loại thuốc chủ yếu liên quan đến thời gian bán thải và khả năng tương tác với các loại thuốc khác. Đặc điểm sau chủ yếu phụ thuộc vào sự khác biệt về tác dụng lên các enzym gan chuyển hóa thuốc.

Chỉ có một vài ấn phẩm về hiệu quả của SSRI trong các rối loạn lo âu ngoài rối loạn hoảng sợ. Hai trong số ba nghiên cứu nhỏ cho thấy hiệu quả của fluvoxamine và sertraline trong chứng sợ xã hội, trong khi nghiên cứu về paroxetine ít mang tính xác định hơn. Một nghiên cứu cho thấy hiệu quả của fluoxetine trong PTSD và nó có hiệu quả trong các tác động của chấn thương dân sự, nhưng không có hiệu quả ở cựu chiến binh. Không có ấn phẩm nào về hiệu quả của SSRI trong rối loạn lo âu tổng quát đơn độc. Mặc dù có bằng chứng về hiệu quả của hầu hết các SSRI trong chứng rối loạn hoảng sợ, nhưng chỉ có paroxetine được FDA chấp thuận cho chỉ định này.

SSRI cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị trầm cảm nặng và rối loạn cảm xúc, thường liên quan đến rối loạn hoảng sợ. Hơn nữa, các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát về SSRI trong các rối loạn lo âu không phải lúc nào cũng loại trừ những bệnh nhân có các triệu chứng tình cảm đi kèm. Do đó, vẫn chưa rõ nhóm bệnh nhân lo âu nào SSRI có hiệu quả hơn: ở những bệnh nhân có hoặc không có trầm cảm đi kèm. SSRI được biết là có thể ngăn ngừa tái phát trầm cảm nặng, nhưng ít nghiên cứu nào xem xét đặc tính này liên quan đến các rối loạn lo âu. Tuy nhiên, SSRI được kê đơn để ngăn ngừa tái phát các rối loạn lo âu trong nhiều tháng hoặc nhiều năm trong những trường hợp chúng có hiệu quả trong điều trị các đợt cấp tính.

Có rất ít nghiên cứu so sánh trực tiếp về hiệu quả của SSRI và các loại thuốc khác có hiệu quả trong điều trị rối loạn lo âu. Các bác sĩ lâm sàng thường thích SSRI hơn thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc ức chế MAO và benzodiazepin vì chúng có hồ sơ tác dụng phụ thuận lợi hơn, ít có khả năng gây nghiện thuốc và không gây ra nguy cơ quá liều nghiêm trọng.

SSRI ức chế sự tái hấp thu serotonin ở đầu tận cùng trước synap. Nhiều nghiên cứu khoa học xác nhận rằng tác dụng chống trầm cảm của chúng có liên quan đến cơ chế này. Đặc biệt, người ta đã chứng minh rằng các loại thuốc ức chế sự tái hấp thu serotonin có hiệu quả ở các mô hình động vật mắc chứng trầm cảm. Kết quả nghiên cứu trên các mô hình động vật mắc chứng lo âu có nhiều biến đổi hơn, nhưng điều này có thể là do bản thân mô hình không đầy đủ. Ví dụ, vẫn chưa rõ liệu thí nghiệm xung đột tiếp cận-tránh né có thể đóng vai trò là mô hình của chứng rối loạn hoảng sợ hay không.

Người ta thường chấp nhận rằng sự phong tỏa tái hấp thu serotonin là cơ sở cho tác dụng điều trị của SSRI, nhưng vẫn chưa rõ cơ chế thần kinh hóa học này dẫn đến sự cải thiện lâm sàng như thế nào. Do đó, tác dụng điều trị của SSRI, cả ở động vật thí nghiệm và ở người, chỉ xuất hiện sau nhiều ngày. Rõ ràng, nó không thể được giải thích trực tiếp bằng sự phong tỏa tái hấp thu, phát triển ngay lập tức. Người ta cho rằng khi sử dụng thuốc trong thời gian dài, ảnh hưởng của các tế bào thần kinh serotonin của nhân raphe lên vỏ não trước trán và các cấu trúc limbic sẽ tăng lên. Nhưng điều này tương quan như thế nào với việc giảm lo âu và các rối loạn trầm cảm ở người vẫn chưa được biết.

Ưu điểm chính của SSRI so với các loại thuốc khác là hồ sơ tác dụng phụ có lợi hơn. Điều đặc biệt quan trọng là SSRI có tác dụng tối thiểu lên hệ tim mạch. Ngược lại, thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây ra rối loạn dẫn truyền tim và hạ huyết áp. Các tác dụng phụ phổ biến nhất của SSRI bao gồm cáu kỉnh và lo lắng, có thể làm gián đoạn giấc ngủ (đặc biệt nếu bắt đầu điều trị bằng liều cao), cũng như đau đầu. Rối loạn tiêu hóa cũng phổ biến: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, chán ăn. Một trong những khía cạnh khó chịu nhất của việc sử dụng SSRI là chúng thường gây ra rối loạn chức năng tình dục ở cả hai giới, cụ thể là giảm ham muốn tình dục và vô cực. Các tác dụng phụ hiếm gặp hơn bao gồm bí tiểu, đổ mồ hôi, rối loạn thị giác, bồn chồn, chóng mặt, mệt mỏi tăng lên, rối loạn vận động. Giống như các thuốc chống trầm cảm khác, SSRI có thể gây ra chứng hưng cảm. Vì các nghiên cứu so sánh trực tiếp về nguy cơ phát triển chứng hưng cảm khi sử dụng thuốc chống trầm cảm thuộc các nhóm khác nhau thực tế chưa được tiến hành nên vẫn chưa rõ liệu SSRI có an toàn hơn về mặt này hay không.

Hầu như không có chống chỉ định tuyệt đối nào đối với việc sử dụng SSRI. Tuy nhiên, chúng nên được kết hợp thận trọng với các loại thuốc khác. SSRI ức chế hoạt động của nhiều isoenzym cytochrome P450, một họ enzyme gan chuyển hóa nhiều loại thuốc. Do đó, nồng độ của một số loại thuốc trong máu, nếu được kê đơn cùng với SSRI, có thể đạt đến mức độ độc hại. Ví dụ, điều này xảy ra khi kết hợp thuốc chống trầm cảm ba vòng với fluoxetine hoặc sertraline, theophylline hoặc haloperidol với fluvoxamine, phenytoin với fluoxetine. Tuy nhiên, SSRI có thể được kết hợp với thuốc chống trầm cảm ba vòng, nhưng chỉ trong điều kiện theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc ba vòng trong máu. Đồng thời, nên tránh kết hợp SSRI với thuốc ức chế MAO do nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, chẳng hạn như hội chứng serotonin. Trong mọi trường hợp, trước khi kê đơn SSRI, bạn nên kiểm tra các ấn phẩm có liên quan về khả năng tương tác của chúng với các loại thuốc khác mà bệnh nhân đang dùng.

SSRI không gây ra biến chứng nghiêm trọng, ngay cả khi liều dùng của chúng cao hơn năm hoặc mười lần so với liều điều trị. Mặc dù ở người lớn, có thể xảy ra tình trạng kích động, nôn mửa và đôi khi là co giật động kinh, nhưng chưa ghi nhận trường hợp tử vong nào khi dùng quá liều chỉ một SSRI. Đồng thời, có hai trường hợp tử vong đã được mô tả sau khi sử dụng liều cao fluoxetine (ít nhất 1800 mg) kết hợp với các thuốc khác.

Azapiron

Azapirone là một nhóm thuốc có ái lực cao với thụ thể serotonin 5-HT1A nằm trên cơ thể và ở đầu mút của tế bào thần kinh serotonin, cũng như ở các nhánh của tế bào thần kinh sau synap mà đầu mút serotonergic tiếp xúc. Nhóm này bao gồm ba loại thuốc: buspirone, gepirone và ipsapirone. Trong các mô hình phòng thí nghiệm về chứng lo âu ở động vật, azapirone hoạt động giống như benzodiazepine, mặc dù tác dụng của chúng ít rõ rệt hơn. Rõ ràng, tác dụng này được giải thích bởi thực tế là chúng là chất chủ vận một phần của thụ thể 5-HT1A trước synap. Hiệu quả của azapirone cũng đã được chứng minh ở các mô hình động vật mắc chứng trầm cảm.

Buspirone được cấp phép để điều trị rối loạn lo âu tổng quát. Giống như SSRI, tác dụng của buspirone trong rối loạn lo âu tổng quát chỉ xảy ra sau vài ngày sử dụng liên tục. Buspirone có hiệu quả tương đương với benzodiazepin trong rối loạn này, mặc dù nó không có tác dụng nhanh như benzodiazepin (Rickels và cộng sự, 1988). Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả của buspirone trong chứng trầm cảm nặng, đặc biệt là khi đi kèm với lo âu nghiêm trọng; tuy nhiên, tính hợp lệ của những kết quả này đã bị nghi ngờ do số lượng lớn người bỏ cuộc nghiên cứu. Một thử nghiệm ngẫu nhiên cũng cho thấy buspirone làm giảm lo âu ở những người nghiện rượu mắc chứng rối loạn lo âu tổng quát sau khi cai nghiện.

Đồng thời, không giống như SSRI, azapirone đã được chứng minh là không hiệu quả trong rối loạn hoảng sợ theo một số nghiên cứu. Mặc dù có bằng chứng cho thấy azapirone có thể có hiệu quả trong chứng sợ xã hội, nhưng điều này vẫn chưa được chứng minh trong một nghiên cứu có kiểm soát. Do đó, dữ liệu hiện có chỉ ra rằng azapirone chỉ có hiệu quả trong rối loạn lo âu tổng quát. Đồng thời, azapirone so sánh thuận lợi với benzodiazepine, tác nhân điều trị chính cho rối loạn này, trong trường hợp không có sự dung nạp và nguy cơ phát triển tình trạng phụ thuộc thuốc.

Mặc dù vị trí tác dụng của azapirone đã được biết, nhưng cơ chế này dẫn đến tác dụng điều trị như thế nào vẫn chưa rõ ràng. Azapirone có thể hoạt động như chất chủ vận một phần tại thụ thể serotonin 5-HT1A sau synap ở hồi hải mã và vỏ não trước trán, cũng như tại các thụ thể tự động trước synap trên thân tế bào của tế bào thần kinh serotonin. Vì tác dụng của azapirone phát triển trong nhiều ngày, nên có vẻ như nó không phải là do tác động trực tiếp lên các thụ thể. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy tác dụng chống lo âu của những loại thuốc này là do tác động của chúng lên các thụ thể trước synap, và tác dụng chống trầm cảm là do tác động của chúng lên các thụ thể sau synap.

Azapirone hiếm khi gây ra tác dụng phụ. Điều đặc biệt quan trọng là việc sử dụng chúng không gây ra tình trạng dung nạp, phụ thuộc thuốc, tác dụng phụ về tâm thần vận động và nhận thức điển hình của benzodiazepin và hội chứng cai thuốc không xảy ra khi ngừng sử dụng. Không giống như thuốc chống trầm cảm ba vòng, azapirone không có tác dụng phụ lên hệ tim mạch. Tuy nhiên, có thể xảy ra rối loạn tiêu hóa, đau đầu, đôi khi lo lắng, cáu kỉnh và rối loạn giấc ngủ khi dùng chúng. Những tác dụng phụ này hiếm khi quá rõ rệt đến mức phải ngừng thuốc. Có một số báo cáo về các rối loạn ngoại tháp phát triển khi dùng azapirone, nhưng chúng có bản chất là ngụy biện.

Azapirone nên được kết hợp thận trọng với thuốc ức chế MAO do nguy cơ làm tăng huyết áp.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Giống như hầu hết các loại thuốc khác được sử dụng lâu dài, tác dụng điều trị của thuốc chống trầm cảm ba vòng trong các rối loạn trầm cảm và lo âu được phát hiện một cách tình cờ. Khả năng làm giảm trầm cảm của các loại thuốc này đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng về chứng loạn thần, và tác dụng có lợi của chúng trong các rối loạn lo âu là kết quả của một thử nghiệm thực nghiệm về nhiều loại thuốc khác nhau nhằm mục đích giúp đỡ những bệnh nhân như vậy (Carlsson, 1987).

Thuật ngữ "thuốc chống trầm cảm ba vòng" đề cập đến cấu trúc hóa học chung của thuốc. Tất cả chúng đều bao gồm hai vòng benzen được nối với nhau bằng một vòng bảy cạnh. Tùy thuộc vào cấu trúc hóa học, thuốc chống trầm cảm ba vòng được chia thành nhiều nhóm. Do đó, một trong các nhóm bao gồm các amin bậc ba (imipramine, amitriptyline, clomipramine và doxepin), một nhóm khác bao gồm các amin bậc hai (desipramine, nortriptyline, protriptyline và amoxapine). Hai amin bậc hai (desipramine và nortriptyline) là các dẫn xuất khử methyl của các amin bậc ba (tương ứng là imipramine và amitriptyline). Vì các amin bậc ba được chuyển hóa một phần bằng cách khử methyl, nên cả amin bậc ba và amin bậc hai đều lưu thông trong máu của bệnh nhân dùng amitriptyline và imipramine. Thuốc chống trầm cảm ba vòng từng được coi là loại thuốc được lựa chọn cho nhiều loại rối loạn lo âu, nhưng hiện nay ít được sử dụng hơn. Sự suy giảm mức độ phổ biến của chúng không phải vì chúng kém hiệu quả hơn các loại thuốc mới hơn mà là vì các loại thuốc mới hơn an toàn hơn. Thuốc chống trầm cảm ba vòng vẫn được coi là có hiệu quả cao trong điều trị nhiều loại rối loạn lo âu.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng thường được sử dụng trong chứng rối loạn hoảng sợ. Lịch sử sử dụng của chúng bắt đầu bằng một quan sát lâm sàng - những bệnh nhân dùng hợp chất ba vòng cho thấy các cơn hoảng sợ đã giảm dần. Sau đó, một số nhà nghiên cứu đã ghi nhận hiệu quả của những loại thuốc này trong chứng rối loạn hoảng sợ có và không có chứng sợ không gian rộng. Ban đầu, imipramine chủ yếu được sử dụng để điều trị các cơn hoảng sợ, nhưng các nghiên cứu có kiểm soát sau đó cũng chứng minh hiệu quả của clomipramine, nortriptyline và các loại thuốc khác trong nhóm này. Một nghiên cứu về hiệu quả của thuốc ức chế tái hấp thu serotonin cho thấy hiệu quả điều trị phụ thuộc vào tác dụng lên hệ thống serotonergic, trong đó - của thuốc chống trầm cảm ba vòng - đặc biệt rõ rệt ở clomipramine. Tuy nhiên, đây có lẽ là một giả định quá đơn giản. SSRI cũng có thể ảnh hưởng gián tiếp đến hệ thống noradrenergic. Thật vậy, thực tế là desipramine, chủ yếu ảnh hưởng đến quá trình truyền noradrenergic, có hiệu quả trong chứng rối loạn hoảng sợ xác nhận rằng có thể đạt được hiệu quả điều trị trong tình trạng này bằng cách tác động lên cả hệ thống serotonergic và noradrenergic.

Trong các nghiên cứu ban đầu của Klein, ông nhấn mạnh sự khác biệt về mặt dược lý giữa chứng rối loạn hoảng sợ, đáp ứng với thuốc chống trầm cảm ba vòng nhưng không đáp ứng với thuốc benzodiazepin, và chứng rối loạn lo âu lan tỏa, đáp ứng với thuốc benzodiazepin nhưng không đáp ứng với thuốc chống trầm cảm ba vòng. Tuy nhiên, kết luận này gần đây đã bị nghi ngờ vì một nghiên cứu có kiểm soát đã chứng minh hiệu quả của thuốc chống trầm cảm ba vòng trong chứng rối loạn lo âu lan tỏa. Do đó, thuốc chống trầm cảm ba vòng cũng có thể hữu ích trong điều trị chứng rối loạn lo âu lan tỏa, đặc biệt là khi có lo ngại về khả năng phụ thuộc thuốc vào thuốc benzodiazepin.

Mặc dù tương đối ít thử nghiệm có kiểm soát về hiệu quả của thuốc trong PTSD đã được tiến hành, ít nhất bốn nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của thuốc chống trầm cảm ba vòng trong PTSD, nhưng kết quả còn khác nhau. Một nghiên cứu phát hiện ra một số hiệu quả của amitriptyline, một nghiên cứu khác phát hiện ra imipramine không hiệu quả và nghiên cứu thứ ba phát hiện ra imipramine kém hơn phenelzine. Do không có các thử nghiệm lâm sàng có kết luận, hiện tại không thể xác định chắc chắn vai trò của thuốc chống trầm cảm ba vòng trong điều trị PTSD. Vì SSRI an toàn hơn và được dung nạp tốt hơn, và vì có một số bằng chứng về hiệu quả của chúng trong PTSD, nên thuốc chống trầm cảm ba vòng chỉ được khuyến nghị cho nhóm bệnh nhân này nếu SSRI không có hiệu quả. Ngoài ra, thuốc chống trầm cảm ba vòng không được coi là thuốc lựa chọn để điều trị chứng sợ xã hội, dù là cụ thể hay tổng quát, vì có bằng chứng mạnh mẽ về hiệu quả của thuốc ức chế MAO và SSRI trong rối loạn này.

Cơ chế hoạt động của thuốc chống trầm cảm ba vòng vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hầu hết các loại thuốc đều có tác dụng trực tiếp lên một số hệ thống dẫn truyền thần kinh, bao gồm catecholaminergic, indolaminergic và cholinergic. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng chúng ảnh hưởng đến quá trình tái hấp thu serotonin và norepinephrine trong não. Các loại thuốc trong nhóm này chặn các chất vận chuyển tái hấp thu các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau ở các mức độ khác nhau. Ví dụ, desipramine tương đối có chọn lọc trong quá trình tái hấp thu norepinephrine, và clomipramine có chọn lọc trong quá trình tái hấp thu serotonin; các loại thuốc khác ảnh hưởng đến cả hai loại chất vận chuyển ở mức độ nhiều hơn hoặc ít hơn. Cũng như SSRI, tác dụng trực tiếp của thuốc chống trầm cảm ba vòng lên quá trình tái hấp thu các chất dẫn truyền thần kinh không thể giải thích đầy đủ tác dụng điều trị của thuốc, mà quá trình này phát triển trong nhiều ngày hoặc nhiều tuần. Bản chất chậm trễ của tác dụng điều trị cho thấy rằng nó có liên quan đến các quá trình chậm trong não. Có thể cho rằng tác dụng tích cực của thuốc chống trầm cảm ba vòng đối với chứng lo âu được giải thích bằng những thay đổi dần dần trong quá trình truyền serotonin và catecholaminergic, những thay đổi trong hệ thống truyền tin thứ hai và những thay đổi trong hoạt động của bộ máy di truyền.

Việc sử dụng thuốc chống trầm cảm ba vòng bị hạn chế bởi các tác dụng phụ của chúng. Tác dụng phụ đáng kể nhất trong số này liên quan đến tác dụng lên dẫn truyền trong tim, phụ thuộc vào liều lượng và dẫn đến những thay đổi trong điện tâm đồ. Khi sử dụng những loại thuốc này, nhịp tim nhanh, tăng khoảng QT, block nhánh bó, thay đổi khoảng ST và sóng T có thể xảy ra. Theo một số dữ liệu, những thay đổi này phổ biến hơn ở trẻ em so với người lớn. Do đó, cần đặc biệt thận trọng khi kê đơn thuốc chống trầm cảm ba vòng cho trẻ em. Thuốc chống trầm cảm ba vòng cũng có thể gây hạ huyết áp tư thế bằng cách chặn các thụ thể alpha1-adrenergic sau synap. Những tác dụng phụ này làm phức tạp việc sử dụng thuốc chống trầm cảm ba vòng và khiến chúng nguy hiểm hơn nhiều trong trường hợp quá liều so với SSRI.

Các tác dụng phụ khác của thuốc chống trầm cảm ba vòng không nguy hiểm bằng, nhưng có thể là lý do khiến bệnh nhân từ chối dùng thuốc. Bao gồm các tác dụng kháng cholinergic: buồn ngủ, bí tiểu, khô miệng, táo bón và các rối loạn tiêu hóa khác, rối loạn điều tiết; chúng thường xảy ra khi dùng các amin bậc ba. Ngoài ra, suy giảm nhận thức liên quan đến việc phong tỏa các thụ thể histamine, rối loạn chức năng tình dục (vô cực khoái, xuất tinh chậm, giảm ham muốn tình dục) có thể xảy ra. Giống như SSRI, thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể gây ra các cơn hưng cảm - vẫn chưa biết liệu tất cả các loại thuốc có đặc tính này ở cùng mức độ hay không. Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy khả năng gây ra các cơn hưng cảm là đặc trưng của tất cả các loại thuốc trong nhóm này.

Chống chỉ định quan trọng nhất khi sử dụng thuốc chống trầm cảm ba vòng là bệnh tim hoặc nguy cơ quá liều nghiêm trọng. Glaucoma góc đóng là chống chỉ định ít phổ biến hơn nhưng không kém phần nghiêm trọng. Tác dụng kháng cholinergic dẫn đến giãn đồng tử, góp phần làm tăng áp lực nội nhãn ở những bệnh nhân này. Mặc dù thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể được sử dụng trong bệnh glaucoma góc mở, nhưng nên tham khảo ý kiến bác sĩ nhãn khoa trước. Thuốc chống trầm cảm ba vòng nên được kê đơn thận trọng cho người cao tuổi, ngay cả khi họ không mắc bệnh đi kèm - họ có nguy cơ té ngã cao do hạ huyết áp tư thế đứng. Những loại thuốc này cũng được kê đơn thận trọng cho trẻ em, do có thể gây độc cho tim, và cho thanh thiếu niên do nguy cơ quá liều tương đối cao ở nhóm tuổi này.

Khi sử dụng thuốc chống trầm cảm ba vòng, cần lưu ý đến khả năng tương tác thuốc. Khi kết hợp với các thuốc ức chế hoạt động của cytochrom P450 (ví dụ: SSRI), nồng độ thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể đạt đến mức độc hại ngay cả khi được kê đơn liều thấp. Kết hợp với các thuốc khác có tác dụng kháng cholinergic có thể gây ra trạng thái mê sảng và bí tiểu. Khi kết hợp với các thuốc có tác dụng an thần và gây ngủ (ví dụ: benzodiazepin hoặc thuốc kháng histamin), có thể gây ức chế thần kinh trung ương và khi kết hợp với thuốc an thần kinh hoặc thuốc chẹn beta, có thể gây ra tác dụng độc tim (ngay cả khi sử dụng liều thấp).

Trong trường hợp ngộ độc thuốc chống trầm cảm ba vòng, nguy cơ lớn nhất liên quan đến rối loạn dẫn truyền tim và phát triển loạn nhịp tim đe dọa tính mạng. Sự khác biệt giữa liều điều trị và liều độc là khá nhỏ (cửa sổ điều trị hẹp) và có thể gây tử vong khi dùng 1 g. Liều này ít hơn lượng thuốc mà bệnh nhân thường dùng mỗi tuần. Ngộ độc cũng có thể gây hạ huyết áp tư thế, biểu hiện tác dụng kháng cholin và kháng histamin. Nguy cơ tác dụng độc tăng lên khi thuốc chống trầm cảm ba vòng được kết hợp với các thuốc hạ huyết áp, ngăn chặn dẫn truyền cholinergic và gây ra tác dụng an thần.

Thuốc ức chế monoamine oxidase

Tác dụng điều trị của thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI) được phát hiện tình cờ vào năm 1950 trong thuốc chống lao iproniazid. Kể từ đó, MAOI đã được sử dụng thành công trong điều trị các rối loạn trầm cảm và lo âu. Do hiệu quả cao, ngay cả ở những bệnh nhân kháng với các nhóm thuốc khác, chúng đã vững chắc đi vào kho thuốc để điều trị các rối loạn lo âu. Tuy nhiên, việc sử dụng chúng bị hạn chế bởi các tác dụng phụ tương đối hiếm gặp nhưng có khả năng gây tử vong.

Monoamine oxidase là một trong những enzyme chính tham gia vào quá trình phân hủy chuyển hóa catecholamine và indolamine. Một trong những dạng đồng phân, MAO-A, được tìm thấy trong đường tiêu hóa, não và gan và chủ yếu chuyển hóa norepinephrine và serotonin. Một dạng đồng phân khác, MAO-B, được tìm thấy trong não, gan và tiểu cầu (nhưng không có trong đường tiêu hóa) và chủ yếu chuyển hóa dopamine, phenylethylamine và benzylamine. Phenelzine và tranylcypromine là chất ức chế MAO không chọn lọc, ức chế hoạt động của cả MAO-A và MAO-B. Người ta tin rằng ức chế MAO-A rất quan trọng trong điều trị các rối loạn lo âu và trầm cảm, trong khi ức chế MAO-B được sử dụng trong điều trị bệnh Parkinson. Selegiline ở liều nhỏ ức chế chọn lọc hoạt động của MAO-B và ở liều lớn ức chế cả hai dạng enzyme. Do đó, nó thường được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson, nhưng không phải lo âu hoặc trầm cảm. Vì những loại thuốc này liên kết không thể đảo ngược với MAO, nên hoạt động của enzyme chỉ có thể được phục hồi sau khi ngừng điều trị bằng cách tổng hợp các phân tử mới - thường mất 1-2 tháng. Thuốc mới moclobemide là chất ức chế MAO-A có thể đảo ngược, chọn lọc. Vì không cần phải chờ các phân tử enzyme mới được tổng hợp sau khi ngừng thuốc, nên loại thuốc này cung cấp mức độ tự do lớn hơn trong việc lựa chọn phương pháp điều trị trong các trường hợp kháng thuốc. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu đều dành để đánh giá hiệu quả của các MAOI "cũ", không chọn lọc trong các rối loạn lo âu và trầm cảm, nhưng các nghiên cứu gần đây hơn tập trung vào việc nghiên cứu khả năng lâm sàng của các MAOI mới, có thể đảo ngược.

MAOI có hiệu quả trong điều trị rối loạn hoảng sợ, sợ xã hội và PTSD. Trong một số trường hợp, MAOI đặc biệt hiệu quả, ví dụ, trong một số loại trầm cảm phức tạp do các cơn hoảng sợ, bao gồm trầm cảm không điển hình. Ngoài ra, MAOI có hiệu quả trong điều trị chứng sợ xã hội. Ít nhất bốn nghiên cứu lớn đã chỉ ra rằng chúng đặc biệt hữu ích trong dạng tổng quát của rối loạn này.

Vì MAO trong não phân hủy các amin sinh học, chất ức chế MAO ức chế quá trình chuyển hóa các chất dẫn truyền thần kinh monoamine, làm tăng khả dụng sinh học của chúng và kéo dài tác dụng của chúng. Mối quan hệ giữa tác dụng tức thời và tác dụng điều trị trong các rối loạn lo âu vẫn chưa rõ ràng. Cũng như SSRI hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng, tác dụng lâm sàng của MAOI xảy ra sau vài ngày hoặc vài tuần, trong khi enzyme bị chặn bởi liều thuốc đầu tiên. Có một số lý thuyết giải thích về tác dụng điều trị của MAOI. Bản chất chính của chúng là những thay đổi tức thời về khả dụng của chất dẫn truyền thần kinh dẫn đến những thay đổi thích nghi trong biểu hiện gen. Đổi lại, điều này gây ra sự thay đổi về số lượng hoặc độ nhạy của các thụ thể, trạng thái của hệ thống truyền tín hiệu sau thụ thể.

Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của MAOI là tăng huyết áp do tiêu thụ thực phẩm hoặc đồ uống có chứa tyramine (phản ứng "phô mai"). Thông thường, MAOI trong đường tiêu hóa thực hiện quá trình phân hủy chuyển hóa tyramine, có thể gây tăng huyết áp, thúc đẩy giải phóng catecholamine nội sinh. Tyramine có trong nhiều loại thực phẩm và đồ uống, bao gồm thịt, phô mai và rượu vang. Việc hấp thụ tyramine trong bối cảnh chẹn MAO gây ra cơn tăng huyết áp nghiêm trọng với các dấu hiệu tăng hoạt động giao cảm: sốt, run, đổ mồ hôi nhiều và có thể đe dọa đến tính mạng. Có thể xảy ra loạn nhịp tim đe dọa tính mạng trong cơn khủng hoảng. Bệnh nhân dùng MAOI phải nhập viện ngay lập tức tại khoa chăm sóc đặc biệt nếu xuất hiện các dấu hiệu của cơn tăng huyết áp.

Ngoài tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nguy hiểm này, MAOI có thể gây ra các biến chứng khác hạn chế việc sử dụng chúng, bao gồm hạ huyết áp tư thế đứng, kích động, buồn ngủ, tăng cân và rối loạn chức năng tình dục. Giống như các thuốc chống trầm cảm khác, MAOI có thể gây ra cơn hưng cảm ở bệnh nhân có khuynh hướng mắc bệnh này.

MAOI chỉ nên được kê đơn cho những bệnh nhân tuân thủ nghiêm ngặt các khuyến cáo của bác sĩ về chế độ ăn kiêng, đây là chìa khóa cho sự an toàn của việc điều trị. Ví dụ, những loại thuốc này thường không được khuyến cáo cho những bệnh nhân bị suy giảm nhận thức nghiêm trọng và kiểm soát hành vi kém. Cơn tăng huyết áp ở những bệnh nhân dùng MAOI có thể không chỉ do các sản phẩm có chứa tyramine mà còn do bất kỳ loại thuốc nào có hoạt tính giống giao cảm. Hậu quả nguy hiểm có thể phát sinh do tương tác thuốc của MAOI với thuốc giảm đau gây nghiện, thuốc hạ đường huyết dạng uống, levodopa. Giống như thuốc chống trầm cảm ba vòng, MAOI nên được kê đơn thận trọng cho bệnh nhân cao tuổi do nguy cơ hạ huyết áp tư thế đứng.

MAOI cực kỳ độc khi dùng quá liều và các triệu chứng ngộ độc không nhất thiết phải xuất hiện ngay lập tức. Chúng bao gồm co giật, loạn nhịp tim, tiêu cơ vân và bệnh đông máu.

Thuốc benzodiazepin

Sự xuất hiện của benzodiazepin vào những năm 1960 đã cách mạng hóa dược lý học tâm thần. Nhóm thuốc này có tên như vậy là do cấu trúc hóa học chung của chúng, bao gồm một vòng benzen liên kết với một vòng diazepin bảy cạnh. Các đặc tính dược lý riêng lẻ của benzodiazepin phụ thuộc vào sự thay thế trong các vòng. Trước khi benzodiazepin xuất hiện, barbiturat thường được sử dụng làm thuốc an thần và thuốc ngủ. Tuy nhiên, benzodiazepin đã nhanh chóng thay thế barbiturat, vì barbiturat có thể gây ức chế hô hấp nghiêm trọng và sau khi sử dụng kéo dài, có thể gây ra hội chứng cai thuốc nguy hiểm. Vì benzodiazepin an toàn hơn nên barbiturat hiện nay hiếm khi được sử dụng trong điều trị thường quy chứng lo âu và mất ngủ.

Bác sĩ thường kê đơn benzodiazepin vì tác dụng an thần của chúng, xảy ra ở liều tương đối thấp và như thuốc ngủ. Benzodiazepin thường được phân loại theo hiệu lực an thần của chúng thành hiệu lực cao (clonazepam và alprazolam) hoặc hiệu lực thấp (chlordiazepoxide, diazepam và hầu hết các thuốc uống khác). Hiệu lực của tác dụng an thần không nên bị nhầm lẫn với sự phân bố thuốc hoặc thời gian bán hủy. Hiệu lực của thuốc được xác định bởi liều lượng cần thiết để tạo ra một hiệu ứng nhất định; thời gian bán hủy là thời gian cần thiết để thuốc được chuyển hóa và đào thải. Thời gian bán hủy phân bố là thời gian cần thiết để phân bố vào các mô giàu lipid như não và thời gian bán hủy đào thải là thời gian cần thiết để chuyển hóa. Cần lưu ý rằng nhiều benzodiazepin tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính lâm sàng. Các benzodiazepin hiệu lực cao thường có thời gian bán hủy tương đối ngắn, mặc dù một số benzodiazepin hiệu lực thấp cũng có đặc điểm này. Hiệu lực của thuốc có ý nghĩa lâm sàng quan trọng. Ví dụ, benzodiazepin hiệu lực cao thường được dùng để điều trị chứng rối loạn hoảng sợ. Thời gian bán hủy quyết định khả năng phát triển tình trạng dung nạp, phụ thuộc và hội chứng cai thuốc: thuốc phân phối và đào thải nhanh hơn có nhiều khả năng phát triển tình trạng phụ thuộc thuốc hơn.

Một số thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên đã chứng minh hiệu quả của benzodiazepin hiệu lực thấp trong rối loạn lo âu lan tỏa. Tuy nhiên, nhiều ấn phẩm trong số này khó diễn giải vì chúng ra đời trước khi DSM-IV ra đời. Vì định nghĩa về rối loạn lo âu lan tỏa đã trải qua những thay đổi quan trọng nên không rõ kết quả của các thử nghiệm trước đó áp dụng cho tình trạng bệnh theo định nghĩa của các tiêu chí hiện tại ở mức độ nào. Tuy nhiên, benzodiazepin được coi là có hiệu quả trong rối loạn lo âu lan tỏa, bất kể tiêu chí chẩn đoán là gì. Đối với việc điều trị rối loạn hoảng sợ, dữ liệu toàn diện nhất hiện có cho hai loại benzodiazepin hiệu lực cao là alprazolam và clonazepam. Ba thử nghiệm có đối chứng về benzodiazepin hiệu lực cao đã được tiến hành trong chứng sợ xã hội. Trong một trong số đó, clonazepam có lợi thế hơn giả dược, trong khi ở những thử nghiệm khác, hiệu quả không thể chứng minh được, bao gồm cả do những sai sót về phương pháp luận đã ngăn cản việc đưa ra kết luận chắc chắn. Trong một nghiên cứu có đối chứng về alprazolam trong PTSD, hiệu quả của thuốc không thể chứng minh được.

Axit gamma-aminobutyric (GABA) là chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trọng nhất trong não. Có ít nhất hai loại thụ thể: GABA và GABA. Benzodiazepin chỉ tác động lên thụ thể GABA. Thụ thể GABA là một phức hợp đại phân tử bao gồm một vị trí liên kết benzodiazepin (thụ thể benzodiazepin) và một kênh clorua phụ thuộc vào phối tử. Sự liên kết của GABA với thụ thể dẫn đến việc mở kênh và các ion clorua tràn vào tế bào, dẫn đến tình trạng tăng phân cực và tăng ngưỡng kích thích tế bào. Nhiều chất tác động thông qua việc kích hoạt các thụ thể GABA, bao gồm barbiturat, rượu và benzodiazepin. Benzodiazepin và các loại thuốc khác tác động lên các phần khác nhau của phức hợp GABA. Do đó, khi dùng rượu và benzodiazepin cùng lúc, tác dụng của chúng được tóm tắt, có thể dẫn đến tử vong. Không giống như thuốc chống trầm cảm ba vòng và SSRI, tác dụng điều trị của benzodiazepin xảy ra sau liều đầu tiên. Do đó, chính sự tương tác của benzodiazepin với thụ thể GABA quyết định tác dụng lâm sàng. Vì thụ thể benzodiazepin nằm khắp não nên không thể xác định được hệ thống nơ-ron thần kinh cụ thể nào cung cấp tác dụng chống lo âu. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng sự phát triển của nỗi sợ phản xạ có điều kiện được cung cấp bởi các cấu trúc limbic, bao gồm phức hợp vách ngăn-hồi hải mã và hạch hạnh nhân.

Không giống như thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc ức chế MAO, benzodiazepin không có tác dụng nghiêm trọng nào đối với hệ tim mạch, điều này khiến chúng trở nên không thể thiếu đối với nhiều bệnh về cơ thể kèm theo lo âu. Mặc dù benzodiazepin ở liều trung bình có thể gây ức chế hô hấp, nhưng tác dụng này không nghiêm trọng bằng các thuốc an thần và thuốc ngủ khác. Các tác dụng phụ phổ biến nhất của benzodiazepin liên quan đến tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương. Chúng bao gồm mệt mỏi nhanh, buồn ngủ, giảm khả năng tập trung, đặc biệt là khi dùng liều cao. Benzodiazepin cũng làm xấu đi các chức năng nhận thức (bao gồm trí nhớ, khả năng học tập) và có thể gây ra chứng mất điều hòa. Mặc dù benzodiazepin có thể làm tăng chứng trầm cảm, nhưng các đại diện có hiệu lực cao của nhóm này có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng trầm cảm. Ở trẻ em và bệnh nhân bị tổn thương não hữu cơ, benzodiazepin có thể gây mất ức chế, đặc trưng bởi các cơn giận dữ, kích động và bốc đồng. Nhưng hạn chế chính của việc sử dụng benzodiazepin dường như là nguy cơ phụ thuộc về mặt thể chất và hội chứng cai thuốc. Giống như các loại thuốc khác có tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương, thuốc benzodiazepin có thể gây nghiện.

Nên tránh dùng benzodiazepin ở những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng hoặc nghiện thuốc. Nếu cần, nên dùng hết sức thận trọng ở nhóm bệnh nhân này. Tổn thương não hữu cơ kèm suy giảm nhận thức cũng là chống chỉ định tương đối với benzodiazepin vì chúng có thể gây ra hành vi mất ức chế và làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm nhận thức. Vì các chất chuyển hóa hoạt động của benzodiazepin có thể tích tụ ở những bệnh nhân suy giảm chức năng gan, nên thận trọng khi dùng những loại thuốc này ở người cao tuổi, ngay cả khi họ không bị suy giảm nhận thức. Cần áp dụng các biện pháp phòng ngừa tương tự ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi, lưu ý đến khả năng ức chế hô hấp của benzodiazepin. Việc kết hợp benzodiazepin với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác như rượu hoặc barbiturat là rất nguy hiểm vì điều này có thể dẫn đến ức chế hô hấp nghiêm trọng dẫn đến tử vong, ngay cả khi mỗi loại thuốc này được dùng với liều lượng nhỏ.

So với thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc ức chế MAO, benzodiazepin tương đối an toàn khi dùng quá liều (khi dùng riêng), nhưng khi kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, chúng có thể gây nguy hiểm đến tính mạng.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Các loại thuốc khác

Các loại thuốc được mô tả ở trên là phương pháp điều trị chính cho các chứng rối loạn lo âu, nhưng đôi khi cũng có những loại thuốc khác được sử dụng cho những tình trạng này.

Thuốc chẹn beta

Mặc dù thuốc chẹn beta được sử dụng trong nhiều rối loạn tâm thần khác nhau, nhưng hiệu quả của chúng trong những tình trạng như vậy vẫn chưa được chứng minh. Các loại thuốc trong nhóm này không hiệu quả trong cả rối loạn hoảng sợ và rối loạn lo âu tổng quát. Dữ liệu về việc sử dụng thuốc chẹn beta trong PTSD đặc biệt đáng quan tâm, nhưng ngay cả trong trường hợp này cũng không có dữ liệu thuyết phục nào xác nhận hiệu quả của chúng. Có lẽ chỉ định duy nhất được xác lập cho thuốc chẹn beta là "lo lắng về hiệu suất", ví dụ, xảy ra trong kỳ thi hoặc bài phát biểu trước công chúng và là một dạng cụ thể của chứng sợ xã hội. Ưu điểm chính của những loại thuốc này so với thuốc benzodiazepin là tác dụng tối thiểu của chúng đối với các chức năng nhận thức. Đối với "lo lắng về hiệu suất", thuốc chẹn beta được kê đơn một lần, nhưng có thể dùng nhiều lần nếu cần thiết. Thông thường, propranolol được sử dụng với liều lượng từ 10 đến 40 mg - nên uống một giờ trước khi biểu diễn. Cần lưu ý rằng những loại thuốc này không hiệu quả đối với dạng sợ xã hội tổng quát.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Thuốc chủ vận thụ thể dị ứng Alpha

Theo một lý thuyết, hoạt động quá mức của các tế bào thần kinh locus coeruleus đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của chứng rối loạn hoảng sợ và các trạng thái lo âu liên quan. Vì chất chủ vận thụ thể alpha 2-adrenergic clonidine làm giảm khả năng kích thích của các tế bào thần kinh locus coeruleus, nên nó có thể có hiệu quả trong các rối loạn này. Giả định này đã được xác nhận trong một nghiên cứu về hội chứng cai nghiện ở những người nghiện ma túy, đi kèm với lo âu và tăng hoạt động của các tế bào thần kinh locus coeruleus. Hóa ra clonidine có tác dụng tích cực trong tình trạng này và có thể được sử dụng như một tác nhân hỗ trợ. Các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát chỉ ra rằng clonidine cũng có thể có tác dụng vừa phải trong chứng rối loạn hoảng sợ, nhưng các tác dụng phụ hạn chế việc sử dụng nó.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Thuốc chống co giật

Ngày càng có nhiều sự quan tâm đến việc sử dụng thuốc chống co giật trong các rối loạn tâm thần khác nhau. Tác dụng của carbamazepine và axit valproic trong rối loạn lưỡng cực đã được nghiên cứu tốt nhất. Việc sử dụng thuốc chống co giật ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn lưỡng cực được thúc đẩy bởi dữ liệu thực nghiệm. Các nghiên cứu về mô hình động kinh trong phòng thí nghiệm trên động vật đã tiết lộ các hiện tượng thần kinh học đặc trưng của chứng rối loạn lưỡng cực. Dữ liệu sơ bộ chỉ ra rằng axit valproic có thể có hiệu quả trong chứng rối loạn hoảng sợ, nhưng kết quả này phải được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Ngoài ra còn có dữ liệu về việc sử dụng axit valproic thành công trong PTSD. Hiện nay, axit valproic được coi là thuốc điều trị thứ ba trong điều trị các rối loạn lo âu. Thuốc được chỉ định trong trường hợp các loại thuốc khác không hiệu quả khi có các dấu hiệu có thể có của chứng rối loạn lưỡng cực.

Các thuốc chống trầm cảm khác tác động lên sự dẫn truyền serotonin và noradrenergic. Trazodone là thuốc chống trầm cảm kích hoạt hệ thống serotonin, có thể thông qua chất chuyển hóa của nó, meta-chlorophenylpiperazine. Mặc dù trazodone không phải là thuốc điều trị đầu tay cho hầu hết các rối loạn lo âu, nhưng nó đã được chứng minh là có hiệu quả trong rối loạn lo âu tổng quát trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Trazodone không có tác dụng đáng kể lên sự dẫn truyền tim nhưng có thể gây hạ huyết áp tư thế đứng. Cương cứng dương vật là một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng đáng kể của thuốc.

Một số loại thuốc mới đã xuất hiện có một số đặc tính của các tác nhân truyền thống được sử dụng để điều trị các rối loạn lo âu. Chúng bao gồm venlafaxine, có tác dụng ngăn chặn sự tái hấp thu cả serotonin và norepinephrine. Nó có thể có hiệu quả trong chứng rối loạn hoảng sợ, nhưng kinh nghiệm sử dụng nó còn hạn chế. Nefazodone, có cấu trúc liên quan đến trazodone và giống như nó, được chuyển hóa thành chlorophenylpiperazine, cũng có thể có tác dụng có lợi trong một số rối loạn lo âu. Dữ liệu sơ bộ chỉ ra rằng ritanserin, một chất đối kháng thụ thể 5-HT 2, không hiệu quả trong các rối loạn lo âu. Các loại thuốc serotonergic khác có thể có tác dụng có lợi trong các rối loạn lo âu bao gồm odansetron, một chất đối kháng thụ thể 5-HT 3. Dữ liệu sơ bộ cho thấy rằng nó có hiệu quả trong rối loạn lo âu tổng quát.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Xử lý thử nghiệm

Nghiên cứu cơ bản về chứng rối loạn hoảng sợ đang cung cấp các phương pháp điều trị mới cho tình trạng này và các chứng rối loạn lo âu khác. Dựa trên giả thuyết về vai trò có thể có của các cơ chế phụ thuộc canxi trong hệ thống truyền tin thứ hai trong các chứng rối loạn tâm thần, các nhà khoa học đã nghiên cứu hiệu quả của inositol trong chứng rối loạn hoảng sợ, rối loạn ám ảnh cưỡng chế và trầm cảm nặng. Mặc dù một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát nhỏ đã cho thấy kết quả tích cực trong việc điều trị chứng rối loạn hoảng sợ, nhưng liệu pháp này vẫn được coi là thử nghiệm. Dựa trên dữ liệu về mối quan hệ giữa tình trạng tăng thông khí và lưu lượng máu não trong chứng rối loạn hoảng sợ, một nghiên cứu về thuốc đối kháng canxi đã được tiến hành, cho thấy một số tác dụng tích cực. Do truyền cholecystokinin có thể gây ra các cơn hoảng sợ ở những cá nhân có cơ địa dễ mắc bệnh này, nên các thuốc đối kháng thụ thể cholecystokinin hiện đang được phát triển như các tác nhân chống hoảng sợ và giải lo âu tiềm năng.

[ 48 ], [ 49 ]