Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh loạn dưỡng mỡ toàn thể

Nguyên nhân gây ra hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể vẫn chưa được biết rõ. Sự phát triển của bệnh có thể được kích hoạt bởi nhiều yếu tố bất lợi khác nhau (nhiễm trùng, chấn thương sọ não, phẫu thuật, mang thai và sinh con, nhiều loại tình huống căng thẳng khác nhau). Trong một số trường hợp, nguyên nhân gây bệnh không thể xác định được. Có những trường hợp mắc cả hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể bẩm sinh và mắc phải. Bệnh chủ yếu xảy ra ở phụ nữ và biểu hiện ở hầu hết các trường hợp trước 40 tuổi.

Hầu hết các nhà nghiên cứu đều tuân theo lý thuyết "trung tâm" về nguồn gốc của hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Lý thuyết này được hỗ trợ một cách thuyết phục bởi kết quả của một loạt các nghiên cứu khoa học được tiến hành vào năm 1963-1972 bởi LH Louis và cộng sự. Các tác giả này đã phân lập được một chất protein từ nước tiểu của những bệnh nhân mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể, khi được dùng một cách có hệ thống cho động vật thí nghiệm, chất này gây ra hình ảnh lâm sàng của bệnh, và khi được dùng một lần cho người, nó gây ra tình trạng tăng triglycerid máu, tăng đường huyết và tăng insulin máu. Theo các tác giả, chất này có tác dụng huy động chất béo rõ rệt và có nguồn gốc từ tuyến yên. Chất được phân lập và tinh chế đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng phương pháp tập trung đẳng điện. Người ta thấy rằng nó không giống với bất kỳ hormone tuyến yên nào đã biết, mặc dù nó có các đặc tính lý hóa tương tự như nhóm hormone protein này. Trong những năm tiếp theo, các nghiên cứu này đã tìm thấy cùng một chất trong nước tiểu của một số bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, trong tuyến yên của chó và cừu, và cuối cùng là trong tuyến yên của người khỏe mạnh. Thật không may, việc xác định định lượng peptide được mô tả ở những người khỏe mạnh, bệnh nhân tiểu đường và bệnh nhân mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể vẫn chưa được thực hiện, vì vậy hiện tại không thể khẳng định rằng hàm lượng quá mức của nó trong cơ thể dẫn đến sự phát triển của hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Trình tự axit amin của peptide này cũng vẫn chưa được nghiên cứu. Các nghiên cứu được tiến hành tại viện của chúng tôi cùng với Yu. M. Keda đã chỉ ra rằng huyết tương của những bệnh nhân mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể thực sự có hoạt động phân giải mỡ tăng lên, điều này cho thấy sự hiện diện của một yếu tố có đặc tính huy động chất béo trong máu của những bệnh nhân này.

Người ta đưa ra giả định về sự gia tăng tiết hormone tăng trưởng trong hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Tuy nhiên, hầu hết các nhà nghiên cứu đều phát hiện thấy hàm lượng STH bình thường trong huyết tương của bệnh nhân. Một nghiên cứu về dự trữ hormone tăng trưởng ở tuyến yên ở những bệnh nhân mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể do Viện Nội tiết Thực nghiệm tiến hành không phát hiện ra bất kỳ sai lệch nào so với chuẩn mực ở bất kỳ phụ nữ nào được kiểm tra. Do đó, chúng tôi tin rằng sự vi phạm về mặt định lượng của quá trình tiết STH không tham gia vào quá trình sinh bệnh của hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Đồng thời, câu hỏi về quá trình tiết hormone tăng trưởng có đặc tính sinh học thay đổi, cũng như câu hỏi về sự vi phạm quá trình chuyển hóa STH, vẫn còn bỏ ngỏ. Người ta biết về sự tồn tại của một đoạn phân tử hormone tăng trưởng ở người, có hoạt tính huy động chất béo rõ rệt, nhưng hoàn toàn không có tác dụng kích thích tăng trưởng.

Đáng chú ý là dữ liệu mới thu được gần đây cho thấy các triệu chứng chính của chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể có thể do sử dụng chất ức chế α-protease trong điều trị lâm sàng. Do đó, Sugg A. và cộng sự đã chỉ ra rằng khi sử dụng các loại thuốc này ở bệnh nhân AIDS, chứng loạn dưỡng mỡ, tăng insulin và rối loạn chuyển hóa carbohydrate sẽ phát triển, tức là, một hình ảnh lâm sàng điển hình của chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Cơ chế phát triển các triệu chứng này vẫn chưa được làm rõ.

Một số nhà nghiên cứu thích lý thuyết "ngoại vi" về nguồn gốc của chứng loạn dưỡng mỡ tổng quát. Theo họ, việc không có lắng đọng mỡ dưới da có thể liên quan đến khiếm khuyết về enzym - tình trạng bẩm sinh không có thụ thể triglyceride trên tế bào mỡ và có thể liên quan đến các lý do khác. Có vẻ như cả hai lý thuyết này không loại trừ lẫn nhau. Nhiều khả năng, hội chứng loạn dưỡng mỡ tổng quát là không đồng nhất, vì bất kỳ lý do nào khiến tế bào mỡ không có khả năng lắng đọng chất béo trung tính đều tự động dẫn đến tình trạng teo mỡ, tăng lipid máu và tăng insulin máu nội sinh mãn tính bù trừ với sự phát triển tiếp theo của một loạt các phản ứng nội tiết tố và chuyển hóa tạo nên hình ảnh lâm sàng của bệnh.

Sinh bệnh học của bệnh loạn dưỡng mỡ tổng quát

Hiện nay, người ta biết rất ít về cơ chế sinh bệnh của hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Vì những lý do chưa rõ, cơ thể mất khả năng tích tụ chất béo trung tính trong các kho dự trữ chất béo, dẫn đến tình trạng teo mỡ toàn thể và tăng lipid máu đáng kể. Trong trường hợp này, lipid dường như không còn là chất nền năng lượng, quá trình sử dụng chúng chậm lại đáng kể và gan cùng đường tiêu hóa trở thành con đường đào thải duy nhất. Các điều kiện tiên quyết cho sự phát triển của bệnh loạn dưỡng gan nhiễm mỡ xuất hiện. Tăng insulin máu xảy ra thứ phát để phục hồi quá trình lắng đọng chất béo trung tính trong tế bào mỡ. Tuy nhiên, phản ứng này, như một phản ứng bù trừ, không thể bình thường hóa hoạt động chức năng của mô mỡ. Do đó, các dấu hiệu chính của hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể - loạn dưỡng mỡ và tăng lipid máu - vẫn còn, và tình trạng tăng insulin máu đi kèm chuyển từ cơ chế bù trừ sang cơ chế ngược lại, góp phần đẩy nhanh và tăng tổng hợp lipid ở gan. Tình trạng này trở nên trầm trọng hơn do tình trạng kháng insulin kèm theo tình trạng tăng đường huyết kháng insulin.

Tăng insulin máu nội sinh mạn tính trong hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể có vẻ như có nguồn gốc phức tạp. Như các nghiên cứu được tiến hành ở những cá nhân không dung nạp carbohydrate ở mức độ vừa phải cho thấy, tăng insulin máu không chỉ phát triển do sản xuất quá nhiều insulin bởi các tế bào beta tuyến tụy mà còn do rối loạn chuyển hóa hormone này. Thông thường, 50-70% insulin bị phá hủy trong gan. Giảm hoạt động chức năng của mô gan trong hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể do thoái hóa mỡ dẫn đến giảm chiết xuất insulin của tế bào gan và tăng hàm lượng insulin trong máu ngoại vi. Như đã biết, một phần nhất định của quá trình phân hủy insulin là qua trung gian thụ thể và các thụ thể insulin rõ ràng có thể là nơi chứa hormone có trong huyết tương. Do đó, một số lượng thụ thể insulin giảm hoặc ái lực của chúng đối với insulin, xảy ra trong hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể, cũng có thể góp phần làm tăng nồng độ hormone trong máu.

Những quan sát của chúng tôi đã giúp giải thích một phần sự phát triển của một số dấu hiệu lâm sàng trong hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Do đó, phì đại cơ xương, nhô hàm vừa phải, to nội tạng, tăng trưởng trở lại ở một số bệnh nhân ở tuổi trưởng thành, phát triển quá mức mỡ dưới da nơi mỡ vẫn có thể lắng đọng (ở vùng mặt và cổ ở khoảng một nửa số bệnh nhân của chúng tôi), đặc trưng của bệnh này, có thể được giải thích, như đã lưu ý ở trên, bằng sự hiện diện của tình trạng tăng insulin nội sinh mãn tính. Insulin có hoạt động đồng hóa và một số hoạt động tăng trưởng rõ rệt. Ngoài ra, có những giả định về tác động có thể xảy ra của lượng insulin dư thừa lưu thông trong máu lên các thụ thể mô cụ thể của các yếu tố tăng trưởng giống insulin, có cấu trúc hóa học tương tự như insulin. Dữ liệu thực nghiệm đã thu được về tương tác chéo của insulin và các yếu tố tăng trưởng giống insulin với các thụ thể cụ thể của nhau.

Về vấn đề này, những quan sát của chúng tôi về mối quan hệ giữa tăng insulin máu và trạng thái chức năng của buồng trứng, cũng như tăng insulin máu và tiết prolactin, rất đáng quan tâm. Các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành ở nước ngoài đã tìm thấy mối quan hệ trực tiếp giữa mức testosterone và hàm lượng insulin trong máu của phụ nữ mắc bệnh đa nang buồng trứng. Đồng thời, có dữ liệu thực nghiệm chỉ ra khả năng của insulin kích thích tiết androgen bởi mô đệm buồng trứng và mô màng cứng ở người.

Các công trình của EI Adashi và các đồng tác giả đã chứng minh vai trò mô hình hóa của insulin liên quan đến độ nhạy của tuyến yên trước đối với hormone giải phóng gonadotropin. Các tác giả tương tự đã thiết lập tác dụng kích thích trực tiếp của insulin lên lactotroph và gonadotropin của tuyến yên dưới. Ngoài ra còn có dữ liệu lâm sàng về mối quan hệ giữa tăng tiết prolactin và insulin. Do đó, ở những phụ nữ bị tăng prolactin máu vừa phải, người ta đã phát hiện thấy sự gia tăng đáng tin cậy về mức insulin miễn dịch sau bữa ăn. Dữ liệu được trình bày chỉ ra nguồn gốc phức tạp của các rối loạn vùng dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng trong hội chứng loạn dưỡng mỡ tổng quát.

VG Baranov và cộng sự coi hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể là một loại hội chứng buồng trứng đa nang. Lưu ý mối liên hệ chặt chẽ hiện có giữa hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể và trạng thái chức năng của buồng trứng, chúng tôi không thể đồng ý với quan điểm này. Hội chứng buồng trứng đa nang trong hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể là thứ phát và rõ ràng là do tăng insulin máu. Tài liệu mô tả một số hội chứng kháng insulin nặng (bao gồm hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể), thường đi kèm với bệnh đa nang buồng trứng. Thực tế là rối loạn chức năng buồng trứng cường androgen chỉ phát triển ở một số bệnh nhân mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể cho thấy hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể độc lập như một thực thể bệnh học. Nghiên cứu hình thái buồng trứng của những bệnh nhân mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể, được phẫu thuật để điều trị chứng tăng androgen buồng trứng, do ME Bronstein thực hiện, đã phát hiện ra ở những bệnh nhân này tình trạng hôn mê mô đệm rõ rệt với các đặc điểm hình thái đặc trưng chỉ xảy ra ở hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể. Do đó, theo chúng tôi, sẽ đúng khi không coi hội chứng loạn dưỡng mỡ tổng quát là một biến thể của hội chứng Stein-Leventhal mà ngược lại, nên coi rối loạn chức năng buồng trứng tăng tiết androgen được quan sát thấy trong hội chứng loạn dưỡng mỡ tổng quát là một dạng cụ thể của bệnh đa nang buồng trứng.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Giải phẫu bệnh lý của bệnh loạn dưỡng mỡ tổng quát

Trong quá trình nghiên cứu hình thái của tế bào mỡ ở những bệnh nhân mắc hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể, người ta đã tìm thấy các tế bào mỡ chưa trưởng thành ở những vùng teo mỡ. Khi những tế bào này được cấy ghép vào những người khỏe mạnh, các tế bào mỡ được cấy ghép đã trưởng thành và bắt đầu hoạt động bình thường, hình thành mô mỡ. Trong hội chứng loạn dưỡng mỡ toàn thể, người ta quan sát thấy phì đại và tăng sản các tuyến nội tiết và các cơ quan nội tạng, phì đại thực sự của các cơ xương, sụn khớp, bao khớp và dây chằng dày lên.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]