Methotrexate: hướng dẫn và sử dụng

Methotrexate, một antimetabolite, và một nhóm đến, có cấu trúc tương tự như (pteroilglyutaminovuyu) axit folic bao gồm nhóm pteridine kết hợp với axit para-aminobenzoic, được kết nối với này dựa axit glutamic.

Methotrexate khác với axit folic thay thế các nhóm amin trên cacboxyl trong phân tử vị trí pteridine thứ tư và bổ sung các nhóm metyl ở vị trí 10 axit 4-aminobenzoic.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Khi nào methotrexate được hiển thị?

Dựa vào các kết quả phân tích các thử nghiệm đối chứng và phân tích meta của chúng, cũng như các tài liệu của một thử nghiệm dài, mở, có kiểm soát, các kết luận sau đã được rút ra.

1. Methotrexate là thuốc được lựa chọn ("tiêu chuẩn vàng") cho viêm khớp dạng thấp hoạt tính huyết thanh dương tính.
2. So với những người khác, BPRI có tỷ lệ hiệu quả / độc tính tốt nhất.
3. Việc ngừng điều trị thường liên quan đến tính độc hại của thuốc, chứ không phải là do tác động của nó.
4. Trong giai đoạn đầu (dưới 3 năm) của liệu pháp đơn trị liệu thấp khớp dạng thấp không kém hơn hiệu quả của liệu pháp đơn trị với thuốc ức chế TNF-a.
5. Methotrexate là thuốc chính trong liệu pháp phối hợp với BPVP.
6. Methotrexate, so với các phương pháp tiêu chuẩn khác, có liên quan đến giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân.

Ngoài ra còn có dữ liệu xác nhận hiệu quả của methotrexate trong các bệnh thấp khớp khác.

Đặc điểm chung

Khi dùng đường uống, methotrexate được hấp thu trong đường tiêu hóa do hoạt động vận chuyển, sau đó đi vào gan thông qua tĩnh mạch cửa. Thuốc trong một liều 10-25 mg được hấp thụ 25-100%, bình quân 60-70%, và khả dụng sinh học của nó dao động từ 28 đến 94%. Sự biến động về tính khả dụng sinh học của methotrexate như vậy đối với việc dùng đường uống ở những bệnh nhân khác nhau là một trong những lý do hạn chế việc sử dụng thuốc.

Nồng độ tối đa của thuốc trong máu được ghi nhận sau 2-4 giờ. Nếu dùng methotrexate với thức ăn, nó sẽ làm chậm nồng độ đỉnh vào khoảng 30 phút, nhưng mức độ hấp thụ và khả dụng sinh học không thay đổi, vì vậy bệnh nhân có thể dùng methotrexate trong khi ăn. Thuốc kết hợp với albumin (50%) và cạnh tranh với các thuốc khác để tạo ra các liên kết với phân tử này.

Methotrexate được thải ra từ cơ thể chủ yếu là do thận (80%) bằng cách lọc cầu thận và bài tiết ống, và ở mức độ thấp hơn bởi hệ thống mật (10-30%). T1 / 2 của thuốc trong huyết tương là 2-6 giờ. Sự xuất hiện của suy thận dẫn đến sự suy giảm trong bài tiết của thuốc và tăng độc tính; khi độ thanh thải creatinin dưới 50 ml / phút, nên giảm liều ít nhất 50%.

Mặc dù có sự loại trừ nhanh chóng từ máu, các chất chuyển hóa methotrexate được phát hiện trong tế bào trong 7 ngày hoặc nhiều hơn sau khi dùng một liều duy nhất thuốc. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, methotrexate tích tụ một cách mạnh mẽ vào mô viêm khớp. Trong trường hợp này, methotrexate không có tác động độc hại đáng kể trên tế bào chondrocytes trong ống nghiệm và trong cơ thể.

Methotrexate hoạt động như thế nào?

Hiệu quả điều trị và các phản ứng độc hại xảy ra trong quá trình điều trị phần lớn là do tính chất chống bớt của thuốc. Ở người, axit folic được cắt chuyên biệt bởi các reductase enzyme dihydrofolate để tạo thành sản phẩm hoạt động trao đổi chất axit dihydrofolic và tetrahydrofolic tham gia vào việc chuyển đổi homocysteine để methionin, purin và hình thymidylate cần thiết cho sự tổng hợp DNA. Một trong những tác dụng dược lý chính của methotrexate - bất hoạt digidrofodatreduktazy. Bên cạnh đó, các tế bào được tiếp xúc với methotrexate để tạo thành các chất chuyển hóa poliglyutamilirovaniyu. ảnh hưởng mạnh đến hoạt tính sinh học của thuốc. Những chất chuyển hóa, không giống như methotrexate bản xứ, và phát huy tác dụng ức chế không chỉ trên reductase dihydrofolate, mà còn trên các enzym folatzavisimye khác, bao gồm synthase thymidylate, 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Người ta tin rằng hoàn digidrofodatreduktazy ức chế, dẫn đến giảm tổng hợp DNA, xảy ra chủ yếu ở hẹn liều methotrexate siêu cao (100-1000 mg / m2) và là nền tảng của hành động của ma túy antiproliferative, đó là vô cùng quan trọng trong việc điều trị bệnh nhân ung thư. Khi methotrexate được sử dụng ở liều thấp, tác dụng dược lý của thuốc có liên quan đến hoạt động của các chất chuyển hóa glyutaminirovannyh mình mà ức chế hoạt động của 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida dẫn đến tích tụ quá nhiều adenosine. Purine nucleoside adenosine tạo ra sau khi phân chia tế bào của adenosine triphosphate, có khả năng ức chế kết tập tiểu cầu và điều chỉnh phản ứng miễn dịch và viêm.

Một số tác dụng dược lý của methotrexate có thể liên quan đến ảnh hưởng của nó đối với việc tổng hợp các polyamines cần thiết cho sự gia tăng tế bào và tổng hợp protein dài hạn và tham gia vào đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào.

Methotrexate có tác dụng chống viêm và hiệu quả điều hòa miễn dịch, những tác động này được dựa trên các cơ chế sau:

• gây ra apoptosis của các tế bào đang phát triển nhanh, và đặc biệt là kích hoạt T-lymphocytes, nguyên bào sợi và tế bào sinh dục;
• ức chế sự tổng hợp các cytokines pro-inflammatory IL-1 và TNF-a:
• tổng hợp tăng các cytokines chống viêm IL-4 và IL-10;
• ức chế hoạt động của metalloproteinase ma trận.

Methotrexate: Bệnh nhân cần biết gì?

• thuyết phục họ tránh uống rượu (đồ uống mạnh, rượu vang và bia): nguy cơ bị tổn thương gan tăng lên; lượng cafêin dư thừa: hiệu quả điều trị, lượng NSAID giảm không kiểm soát;
• thông báo cho nam giới và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ về nhu cầu tránh thai;
• để thảo luận các tương tác thuốc tiềm tàng, đặc biệt là việc sử dụng salicylate và NSAID không theo toa.
• thuyết phục ngay lập tức ngừng dùng methotrexate nếu có dấu hiệu nhiễm trùng, ho, thở dốc, chảy máu;
• chú ý đặc biệt đến việc methotrexate được dùng mỗi tuần một lần, và lượng thức ăn hàng ngày của thuốc có thể dẫn đến các biến chứng chết người;
• chú ý đến sự cần thiết phải quan sát cẩn thận;
• nói về các phản ứng phụ thường gặp nhất của điều trị và đưa ra các khuyến cáo về việc giảm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của nó.

Định liều

Methotrexate được kê đơn mỗi tuần một lần (uống hoặc ngoài da), việc dùng thuốc thường xuyên hơn liên quan đến sự phát triển các phản ứng cấp tính và mãn tính.

Thuốc được lấy phân đoạn, với khoảng thời gian 12 giờ, vào buổi sáng và buổi tối. Liều khởi đầu là 7,5 mg / tuần, và đối với người cao tuổi và rối loạn chức năng thận, 5 mg / tuần. Hiệu quả và độc tính được đánh giá sau khoảng 4 tuần; với khả năng dung nạp bình thường, liều methotrexate tăng 2,5-5 mg mỗi tuần.

Hiệu quả lâm sàng của methotrexate phụ thuộc vào liều trong khoảng từ 7,5 đến 25 mg / tuần. Uống thuốc ở liều 25-30 mg / tuần là không thích hợp (tăng hiệu quả không được chứng minh).

Nếu không có tác dụng với đường uống hoặc với sự phát triển của các phản ứng độc hại từ đường tiêu hóa, bạn nên chuyển sang đường tiêm (tiêm bắp hoặc tiêm dưới da). Sự không có tác dụng của methotrexate đường uống có thể liên quan đến sự hấp thu thấp trong đường tiêu hóa.

Theo tiêu chuẩn hiện hành, methotrexate trong viêm khớp dạng thấp phải nhất thiết phải kết hợp với axit folic Giảm nguy cơ tác dụng phụ từ thực quản, đường tiêu hóa, và gan (5-10 mg / tuần sau khi methotrexate.); cytopenia và mức homocysteine.

Trong trường hợp dùng methotrexate quá liều hoặc phát triển các phản ứng phụ về huyết học cấp tính, nên dùng hai đến tám liều folic acid (15mg mỗi 6 giờ) tùy thuộc vào liều methotrexate.

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Khi nào methotrexate chống chỉ định?

Chống chỉ định tuyệt đối:

• bệnh gan;
• nhiễm trùng nặng;
• mang thai;
• tổn thương phổi nặng;
• suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <50 mL / phút);
• pancytopenia;
• khối u ác tính;
• uống quá nhiều rượu;
• X-quang trị liệu.

Ngược lại tương đối:

• béo phì;
• đái tháo đường;
• suy thận trung bình;
• cytopenia;
• khối u ác tính;
• loét dạ dày và loét tá tràng;
• điều trị chống đông máu;
• nhiễm trùng với siêu vi khuẩn suy giảm miễn dịch ở người (HIV);
• uống rượu vừa phải;
• sử dụng các thuốc gây độc gan khác.

Trước khi dùng methotrexate và trong quá trình điều trị, cần phải kiểm tra lâm sàng thường xuyên bệnh nhân để theo dõi tình trạng của mình.

Dữ liệu về nguy cơ biến chứng sau mổ ở bệnh nhân dùng methotrexate là mâu thuẫn. Đối với một số người, methotrexate không làm tăng nguy cơ phát triển nhiễm trùng sau mổ hoặc các biến chứng khác trong năm quan sát. Ở những bệnh nhân đang dùng methotrexate, lưu ý đến việc giảm tần suất tăng trầm trọng của viêm khớp dạng thấp trong giai đoạn hậu phẫu.

Chỉ định để hủy bỏ methotrexate trước khi phẫu thuật: tuổi già, suy thận, tiểu đường không kiểm soát, tổn thương gan và phổi nặng, dùng glucocorticosteroids> 10 mg / ngày.

Phản ứng phụ

Methotrexate có thể gây ra các phản ứng phụ khác nhau. Chúng thường được chia thành ba loại chính:

1. Tác dụng có liên quan đến việc thiếu folate (viêm stomatitis, hematopoietic suppression), có thể sửa chữa bổ nhiệm axit folic hoặc folinic acid.
2. Các phản ứng dị ứng "dị ứng" hoặc dị ứng (viêm phổi), đôi khi bị đóng khi ngừng điều trị.
3. Phản ứng liên quan đến sự tích tụ các chất chuyển hóa polyglutaminat (tổn thương gan).

Cần nhấn mạnh rằng nhiều phản ứng phụ có thể là do việc uống thuốc không đúng do lỗi của bệnh nhân, dược sĩ hoặc bác sĩ.

Các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của các phản ứng phụ bao gồm:

• tăng đường huyết;
• tăng chỉ số khối cơ thể;
• thiếu axit folic trong liệu pháp (dẫn đến sự gia tăng mức transaminase ở gan);
• giảm mức albumin (dẫn đến giảm tiểu cầu);
• tiêu thụ rượu;
• liều tích lũy cao và sử dụng lâu dài methotrexate (dẫn đến tổn thương gan);
• suy thận;
• sự hiện diện của các triệu chứng ngoại tâm (rối loạn huyết học).

Để giảm mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ của methotrexate, khuyên dùng:

• sử dụng trong liệu pháp phối hợp với nó, NSAIDs trong thời gian ngắn;
• tránh việc bổ nhiệm axit acetylsalicylic (và, nếu có thể, diclofenac);
• vào ngày dùng methotrexate, thay thế NSAID bằng glucocorticosteroids với liều thấp;
• dùng methotrexate vào buổi tối;
• giảm liều NSAIDs trước và / hoặc sau khi dùng methotrexate;
• chuyển sang NSAID khác;
• chuyển sang tiêm metotrexate;
• kê toa thuốc chống nôn;
• Không bao gồm việc sử dụng rượu (tăng độc tính của methotrexate) và các chất hoặc thực phẩm chứa caffein (làm giảm hiệu quả của methotrexate).

Không nên dùng Methotrexate cho bệnh nhân suy thận, cũng như cho những bệnh nhân bị nghi ngờ bị tổn thương phổi nghiêm trọng.

Các khuyến cáo cho bác sĩ về việc đào tạo bệnh nhân dùng methotrexate.