Vắc-xin sốt rét giúp rèn luyện hệ miễn dịch “giống như trong tự nhiên”

Các nhà khoa học đã phân tích dưới kính hiển vi (theo nghĩa đen) phản ứng kháng thể với vắc-xin R21/Matrix-M — loại vắc-xin mà WHO khuyến nghị để phòng ngừa sốt rét ở trẻ em. Hóa ra, nó tạo ra các kháng thể gần như tương tự như sau khi nhiễm trùng tự nhiên, và các kháng thể này nhắm vào các vùng chính của protein chính của ký sinh trùng ( protein bao quanh bào tử, CSP ) và có khả năng ngăn chặn sự xâm nhập của bào tử vào tế bào. Phân tích cho thấy một "dấu hiệu nhận biết" của bộ kháng thể: sự thiên vị mạnh mẽ đối với các gen IGHV3-30/3-33, số lượng đột biến tối thiểu (tức là phản ứng nhanh), và — một điểm cộng tuyệt vời — khả năng nhận diện chéo của một epitope bảo vệ bổ sung... không có trong chính vắc-xin. Điều này giúp giải thích hiệu quả cao của R21 ở giai đoạn đầu của nhiễm trùng. Nghiên cứu đã được công bố trên Tạp chí Y học Thực nghiệm.

Bối cảnh của nghiên cứu

• Tại sao chúng ta lại cần thêm một ngành khoa học "sốt rét" nữa? Sốt rét vẫn cướp đi sinh mạng của hàng trăm nghìn người mỗi năm, chủ yếu là trẻ em ở Châu Phi. Từ năm 2023, WHO đã khuyến nghị hai loại vắc-xin cho trẻ em: RTS, S/AS01 và R21/Matrix-M. Nhưng để vắc-xin đáng tin cậy và hiệu quả lâu dài hơn, điều quan trọng là phải biết không chỉ "có bao nhiêu kháng thể", mà còn cả loại kháng thể nào mà cơ thể tạo ra và cách chúng chống lại ký sinh trùng.
• RTS,S và R21 nhắm đến mục tiêu gì? Cả hai đều nhắm vào cùng một mục tiêu ở giai đoạn "khởi đầu" của ký sinh trùng — protein CSP trên bề mặt của thoa trùng. Mục tiêu là ngăn chặn ký sinh trùng trước khi nó xâm nhập vào tế bào gan và phát triển. R21 được thiết kế như một "phiên bản cập nhật" của RTS,S: hạt của nó chứa nhiều kháng nguyên CSP hơn và một tá dược khác (Matrix-M).
• CSP có vùng "lặp lại" và vùng "cắm ghép". "Điểm bám dính" chính của kháng thể là trình tự NANP lặp lại. Ngoài ra còn có một epitope nối tại điểm nối của các vùng CSP khác nhau, cũng có thể bị tác động mạnh - các kháng thể đơn dòng đã biết (ví dụ, CIS43) nhận biết nó và vô hiệu hóa bào tử một cách mạnh mẽ.
• Điều gì vẫn chưa rõ ràng. Chúng tôi biết rằng nồng độ IgG tăng lên sau R21, và khả năng bảo vệ trong các thử nghiệm là cao. Nhưng "chân dung" kháng thể đằng sau nồng độ đó là gì? Nó có giống với phản ứng sau nhiễm trùng tự nhiên không? Những gen kháng thể nào phổ biến (ví dụ, họ IGHV3-30/3-33, thường gặp trong kháng thể kháng CSP)? Và liệu những kháng thể này có thể nhắm chéo vào một epitope nối không có trong chính vắc-xin hay không? Đây là những câu hỏi tinh chỉnh sẽ quyết định tuổi thọ và phạm vi bảo vệ.
• Tại sao những "cuộc đối đầu huyết thanh học" như vậy lại quan trọng vào lúc này? Vắc-xin đã được đưa vào các chương trình quy mô lớn (vắc-xin do UNICEF mua, giao hàng cho các nước châu Phi). Bước tiếp theo là thiết kế 2.0: tập trung không chỉ vào hiệu giá mà còn vào các loại kháng thể bảo vệ cụ thể và mục tiêu của chúng. Điều này đòi hỏi các nghiên cứu trong đó danh mục kháng thể được mô tả bằng thành phần dòng vô tính, cấu trúc và chức năng, đôi khi cũng trong điều kiện phơi nhiễm sốt rét có kiểm soát (CHMI). Điều này giúp hiểu chính xác điều gì làm cho R21 hiệu quả và cách cải thiện các ứng cử viên trong tương lai.
• Động lực cuối cùng cho công trình này là phân tích phản ứng kháng thể với R21/Matrix-M theo từng bước: những dòng tế bào B nào được đưa vào, mức độ "trưởng thành" của kháng thể, những epitope nào chúng thực sự bao phủ – và so sánh điều này với những gì xảy ra trong quá trình nhiễm trùng tự nhiên. Một "bản thiết kế" như vậy là lộ trình để tinh chỉnh các kế hoạch hiện tại và tạo ra thế hệ vắc-xin sốt rét tiếp theo.

Tóm lại: vắc-xin đã tồn tại và hoạt động hiệu quả, nhưng để chúng thông minh hơn nữa, chúng ta cần biết chính xác đặc điểm của những kháng thể ngăn chặn ký sinh trùng ngay từ đầu. Đây chính là khoảng trống mà nghiên cứu mới này đã lấp đầy.

Họ thực sự đã làm gì?

• Họ đã lấy 10 người trưởng thành chưa từng mắc sốt rét, tiêm vắc-xin R21/Matrix-M cho họ, và sử dụng các kỹ thuật tiên tiến (giải trình tự BCR và khối phổ kháng thể, Ig-seq) để đặt tên cho toàn bộ IgG "cocktail" vào vùng lặp lại NANP trên CSP, mục tiêu chính của vắc-xin. Sau đó, họ cho những người tham gia thử nghiệm sốt rét có kiểm soát (CHMI) để kiểm tra độ bền của phản ứng.
• Chúng tôi đã so sánh “kho dữ liệu” huyết thanh sau khi tiêm chủng với các hồ sơ đã biết sau khi nhiễm trùng tự nhiên – chúng giống nhau như thế nào? Và các kháng thể đơn dòng được phân lập (từ dòng IGHV3-30/3-33 chiếm ưu thế) để thử nghiệm trong ống nghiệm và trên động vật.

Những phát hiện chính

• Gần như "giống như trong tự nhiên". Vắc-xin tạo ra một loạt kháng thể có những đặc điểm chính không thể phân biệt được với phản ứng sau sốt rét thực sự. Đây chính xác là điều chúng ta mong muốn ở một loại vắc-xin tốt: nhắm đúng mục tiêu mà không có nguy cơ mắc bệnh.
• "Chữ ký" của danh mục. Phản ứng kháng thể được phân cực: dòng IGHV3-30/3-33 chiếm ưu thế, và mức độ "trưởng thành" thông qua đột biến soma là tối thiểu. Nói cách khác, cơ thể nhanh chóng tạo ra các kháng thể "phù hợp" mà không cần điều chỉnh lâu dài — hữu ích cho việc ngăn chặn ký sinh trùng sớm. Hơn nữa, sau CHMI, thành phần hầu như không thay đổi, điều này cho thấy tính phù hợp của phản ứng này "nguyên trạng".
• Bất ngờ về điểm nối: Mặc dù R21 nhắm vào các đoạn lặp NANP, một số kháng thể được tạo ra lại nhận diện chéo epitope điểm nối của CSP, một vùng bảo vệ khác còn thiếu trong thiết kế vắc-xin. Điều này mở rộng "vùng tác động" mà không cần thêm kháng nguyên mới.
• Chúng không chỉ hoạt động trên giấy. Chúng đã "đào bới" các đại diện điển hình (mAb) từ kho dữ liệu và chứng minh rằng chúng ngăn chặn sự xâm nhập của sporozoite trong ống nghiệm và ngăn ngừa ký sinh trùng trong cơ thể sống. Nghĩa là, đây không chỉ là những quang phổ và đồ thị đẹp mắt - chúng còn có chức năng riêng.

Tại sao điều này lại quan trọng?

• Giải thích về mặt cơ chế cho hiệu quả. R21/Matrix-M là một trong hai loại vắc-xin sốt rét được WHO khuyến nghị; giờ đây, lý do tại sao vắc-xin này có hiệu quả bảo vệ tốt ngay từ giai đoạn đầu (khi ký sinh trùng vừa xâm nhập qua vết muỗi đốt) đã rõ ràng hơn: kháng thể tấn công chính xác và đồng loạt vào các điểm dễ bị tổn thương của CSP.
• Định hướng cho thế hệ vắc-xin tiếp theo. Chúng ta sẽ thấy dòng gen nào có khả năng "hoạt động" cao nhất, cách chúng nhận diện epitope và mức độ đột biến nào thực sự cần thiết. Kiến thức này có thể được sử dụng trong việc thiết kế các chất sinh miễn dịch (bao gồm cả các giai đoạn khác trong vòng đời của ký sinh trùng).
• "Thước đo" huyết thanh học như một công cụ. Phương pháp "huyết thanh học cấu trúc" - không chỉ đo nồng độ mà còn phân tích các dòng tế bào cụ thể và hình dạng liên kết của chúng - đang trở thành tiêu chuẩn mới để đánh giá vắc-xin (và không chỉ chống lại bệnh sốt rét).

Một số bối cảnh xung quanh R21/Matrix-M

• Đây là một chất sinh miễn dịch tái tổ hợp dựa trên CSP với tá dược Matrix-M; các thử nghiệm đã báo cáo tỷ lệ hiệu quả khoảng 77% trong giai đoạn đầu, lần đầu tiên vượt ngưỡng mục tiêu của WHO. WHO đã khuyến nghị một chương trình sử dụng cho trẻ em ở các vùng lưu hành bệnh trong giai đoạn 2023–2024.
• Các nghiên cứu song song cho thấy R21 phát triển khả năng bảo vệ đa cấp: nồng độ IgG cao (chủ yếu là IgG1/IgG3), khả năng cố định bổ thể và sự tham gia của các chất hỗ trợ Tfh; nghĩa là, đây không phải là “một con số nồng độ” mà là một trò chơi đồng đội.

Những hạn chế và bước tiếp theo

• Phân tích chính được thực hiện ở người lớn chưa mắc bệnh sốt rét; cần phải xác nhận ở trẻ em và trong điều kiện lưu hành thực sự (phơi nhiễm nền có thể thay đổi danh mục).
• Cho đến nay, một "bức tranh" siêu chi tiết đã được thu thập cho các đoạn lặp lại NANP và "điểm giao"; "bản đồ dễ bị tổn thương" cuối cùng của CSP sẽ cần nhiều dữ liệu cấu trúc hơn và so sánh với phản ứng với các nền tảng vắc-xin khác.
• Bước tiếp theo hợp lý là so sánh các "danh mục đặc trưng" đó với khả năng bảo vệ thực tế trong các nghiên cứu thực địa: dòng dõi và epitope nào tương quan với nguy cơ mắc bệnh thấp hơn.

Phần kết luận

21/Matrix-M tạo ra phản ứng kháng thể đúng về hình thức và mục đích: các dòng tế bào được tuyển chọn nhanh chóng, “nhìn thấy” các vùng CSP quan trọng gần như tốt như trong quá trình nhiễm trùng tự nhiên, và thực sự ngăn chặn ký sinh trùng khởi phát. Đây không chỉ là tin tốt về một loại vắc-xin; mà còn là bản thiết kế để các thế hệ vắc-xin sốt rét (và các loại vắc-xin khác) tiếp theo có thể được xây dựng chính xác hơn.