Tuyến tụy ↔ hồi hải mã: tìm thấy "con lắc" tâm trạng ngày-đêm

Các nhà nghiên cứu đã mô tả một vòng phản hồi mới giữa tuyến tụy và hồi hải mã, điều chỉnh các biến đổi theo nhịp sinh học trong hành vi liên quan đến trầm cảm và hưng cảm. Ở những người mắc chứng rối loạn lưỡng cực, các tiểu đảo tụy iPSC cho thấy khiếm khuyết trong tiết insulin liên quan đến sự gia tăng biểu hiện của gen RORβ. Việc tăng cường RORβ một cách nhân tạo ở tế bào β của chuột đã gây ra phản ứng "trầm cảm" vào ban ngày và phản ứng "giống hưng cảm" vào ban đêm, thông qua sự thay đổi hoạt động của insulin và tế bào thần kinh hồi hải mã. Các tác giả đề xuất một mô hình "tuyến tụy↔hồi hải mã", trong đó quá trình trao đổi chất và đồng hồ sinh học phối hợp với nhau để điều chỉnh hành vi. Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature Neuroscience.

Lý lịch

Trong rối loạn lưỡng cực (BD), các rối loạn chuyển hóa rất phổ biến - kháng insulin, tiểu đường, thay đổi cảm giác thèm ăn và cân nặng. Đồng thời, BD được đặc trưng bởi những thay đổi hàng ngày về giấc ngủ, năng lượng và tâm trạng. Mối liên hệ này rất dễ nhận thấy, nhưng từ lâu vẫn chưa có cơ chế kết nối trực tiếp quá trình trao đổi chất và hoạt động của não bộ.

• Insulin ảnh hưởng đến não. Các thụ thể insulin được tìm thấy ở hồi hải mã; hormone này có thể làm thay đổi khả năng kích thích của tế bào thần kinh và tính dẻo dai của khớp thần kinh. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu nhịp điệu tiết insulin từ tuyến tụy có thể "bơm" tâm trạng theo chu kỳ sinh học hay không.
• Hồi hải mã không chỉ liên quan đến trí nhớ. Ngoài trí nhớ, nó còn tham gia vào việc điều hòa cảm xúc và căng thẳng. Sự mất cân bằng trong hoạt động mạng lưới của nó có liên quan đến trạng thái trầm cảm và hưng cảm, nhưng nguồn gốc của "động lực trao đổi chất" ngoại vi cho những thay đổi này vẫn chưa rõ ràng.
• Đồng hồ và yếu tố phiên mã RORβ. Các gen sinh học điều phối nhịp điệu trong các mô. RORβ là yếu tố phiên mã "đồng hồ"; vai trò của nó trong tế bào β tuyến tụy và khả năng ảnh hưởng đến hành vi thông qua insulin phần lớn vẫn chưa được biết rõ.
• Khoảng trống chính. Không hiển thị:
  1. rằng khiếm khuyết ở tế bào β (và không chỉ ở não) có thể gây ra sự thay đổi ngày đêm trong hành vi cảm xúc;
  2. rằng có một vòng phản hồi giữa tuyến tụy và hồi hải mã (tuyến tụy → insulin → hồi hải mã → phản ứng → tiết insulin tiếp theo).

Ý tưởng của tác phẩm

• Để kiểm tra xem một tỷ lệ bệnh nhân mắc chứng rối loạn lưỡng cực có bằng chứng tế bào về tình trạng tiết insulin bị khiếm khuyết (trên các đảo iPSC) hay không.
• Để mô hình hóa ở chuột sự tăng cường chọn lọc của RORβ trong tế bào β để xem liệu điều này có gây ra sự thay đổi có thể dự đoán được trong ngày của insulin, thay đổi khả năng kích thích của hồi hải mã và dẫn đến kiểu hình hành vi giống trầm cảm/hưng cảm hay không.
• Để kiểm tra ý tưởng về mạch hai chiều “tuyến tụy ↔ hồi hải mã” có thể giải thích những thay đổi tâm trạng trong ngày ở người mắc chứng rối loạn lưỡng cực.

Nói cách khác, các tác giả đã thu hẹp khoảng cách giữa các quan sát lâm sàng (bệnh lý chuyển hóa đi kèm và rối loạn nhịp sinh học trong chứng rối loạn lưỡng cực) và cơ chế cụ thể mà theo đó nhịp insulin từ tuyến tụy có thể tái cấu trúc hoạt động của hồi hải mã và do đó là hành vi.

Họ thực sự đã làm gì?

• Trong các mô hình tế bào (các tiểu đảo iPSC) từ những bệnh nhân mắc chứng rối loạn lưỡng cực, người ta phát hiện thấy tình trạng thiếu hụt insulin và mối liên quan của tình trạng này với sự gia tăng RORβ.
• Ở chuột, sự gia tăng cục bộ RORβ trong tế bào β vào ban ngày làm giảm giải phóng insulin → tăng động ở hồi hải mã và hành vi giống như trầm cảm; sự thay đổi này có tác dụng chậm lại vào ban đêm - insulin tăng lên, các tế bào thần kinh hồi hải mã "yên tĩnh trở lại", xuất hiện các phản ứng giống như hưng cảm.
• Kết quả là một vòng lặp hai chiều: tuyến tụy điều chỉnh hồi hải mã thông qua insulin, và trạng thái của hồi hải mã thay đổi quá trình tiết insulin sau đó, tạo ra sự đảo ngược hành vi ngày-đêm.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Mối liên hệ giữa tâm thần học và chuyển hóa đã được ghi nhận từ lâu: tình trạng kháng insulin và tiểu đường phổ biến hơn ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực, và rối loạn nhịp sinh học là một trong những "bộ mặt" của bệnh. Nghiên cứu mới cho thấy một mối liên hệ cơ học - hormone insulin và đồng hồ sinh học đồng bộ hóa ngoại vi và não bộ. Điều này giúp giải thích tại sao một số bệnh nhân trải qua các "sóng" tâm trạng tùy thuộc vào thời gian trong ngày.

Điều này phù hợp thế nào với sinh học đã biết?

• Insulin và trí nhớ. Các thụ thể insulin có trong hồi hải mã; tín hiệu insulin liên quan đến tính dẻo và mã hóa trí nhớ. Rối loạn chuyển hóa ảnh hưởng đến mạch hồi hải mã và nhận thức.
• Các yếu tố nhịp sinh học và tâm trạng. Một số yếu tố phiên mã "đồng hồ" đã được chứng minh có liên quan đến những biến động trong ngày của cảm xúc; việc mạch thần kinh này cũng liên quan đến một hormone ngoại vi càng làm rõ thêm bức tranh tổng thể.
• Phát hiện song song: Các mô hình liên quan đã điều khiển quá trình tiết insulin (ví dụ, thông qua Syt7) và tìm thấy những biến động ngày-đêm tương tự trong hành vi cảm xúc—hỗ trợ gián tiếp cho “đòn bẩy trao đổi chất” tâm trạng.

Điều đó không có nghĩa là gì

• Đây là nghiên cứu tiền lâm sàng: trên mô hình tế bào và chuột. Còn quá sớm để nói về "điều trị rối loạn lưỡng cực bằng insulin" hoặc "thuốc ức chế/chủ vận RORβ" ở người. Cần xác nhận ở bệnh nhân: liệu các phân nhóm rối loạn lưỡng cực có rối loạn nhịp insulin ổn định tương quan với hoạt động hồi hải mã và thay đổi tâm trạng hàng ngày không?

Những hàm ý thực tế có thể có (nếu giả thuyết được chấp nhận sau khi xem xét kỹ lưỡng)

• Thời điểm điều trị. Cân nhắc thời điểm trong ngày khi kê đơn thuốc và can thiệp hành vi; điều chỉnh chế độ ngủ, ngủ nhẹ và dinh dưỡng như một phần của quá trình điều trị.
• Kiểm tra chuyển hóa trong rối loạn lưỡng cực: tình trạng kháng insulin và rối loạn nhịp ăn/ngủ là những mục tiêu tiềm năng để ổn định cảm xúc.

Phần kết luận

Bài báo trên tạp chí Nature Neuroscience đưa ra một ý tưởng táo bạo: insulin từ tuyến tụy và các tế bào thần kinh ở hồi hải mã tạo thành một vòng phản hồi làm thay đổi tâm trạng hàng giờ. Nếu vòng phản hồi này được xác nhận ở người, nó có thể giải thích một số bệnh lý chuyển hóa đi kèm trong rối loạn lưỡng cực và gợi ý các lĩnh vực ứng dụng mới, từ thời điểm điều trị đến các mục tiêu trên trục chuyển hóa↔não.