Thuốc cũ, thủ thuật miễn dịch mới: Benztropine 'dạy' đại thực bào tiêu diệt bệnh lao

Các nhà khoa học đã phát hiện ra tác dụng kháng khuẩn bất ngờ của benztropine, một loại thuốc lâu đời điều trị các triệu chứng của bệnh Parkinson. Thuốc này không tiêu diệt trực tiếp vi khuẩn lao, mà thay vào đó, nó điều chỉnh lại các đại thực bào của vật chủ thông qua thụ thể histamine H1, khiến vi khuẩn khó tồn tại bên trong tế bào. Ở những con chuột bị lao dạng khí dung, benztropine đường uống làm giảm lượng vi khuẩn trong phổi tới 70%; trong mô hình áp xe da do Salmonella, tiêm tại chỗ làm giảm kích thước tổn thương tới 71% và giảm số lượng vi khuẩn khoảng một logarit. Nghiên cứu này được công bố trên tạp chí npj Antimicrobials and Resistance.

Lý lịch

Năm 2023, WHO ghi nhận khoảng 8,2 triệu ca chẩn đoán mới và khoảng 1,25 triệu ca tử vong — bệnh lao một lần nữa là nguyên nhân gây tử vong truyền nhiễm chính. Một vấn đề đặc biệt đáng lo ngại là các dạng lao kháng thuốc (MDR/RR-TB), trong đó việc điều trị kéo dài, độc hại và thường không khả thi. Điều này thúc đẩy các chiến lược tăng cường khả năng miễn dịch của vật chủ, thay vì chỉ nhắm vào vi khuẩn lao.

• Liệu pháp hướng đích (HDT) điều trị lao là gì? Đây là những liệu pháp bổ sung cho phác đồ chuẩn nhắm vào tế bào vật chủ: chúng tăng cường cơ chế diệt khuẩn của đại thực bào, kích hoạt quá trình axit hóa autophagy/phagosome, ức chế viêm phá hủy và giúp phục hồi mô phổi. Ưu điểm của chúng là nguy cơ kháng thuốc thấp hơn và tác động lên nhiều con đường cùng lúc. Các ứng cử viên bao gồm metformin, statin, imatinib, vitamin D, NSAID; một số đã bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng ban đầu.
• Đại thực bào như một "chiến trường". M. tuberculosis sống bên trong đại thực bào, ngăn chặn quá trình axit hóa phagosome, phản ứng ROS và sự hợp nhất với lysosome. Có bằng chứng cho thấy vi khuẩn sử dụng con đường histamine của vật chủ: hoạt hóa thụ thể H1 (HRH1) trên đại thực bào ức chế ROS phụ thuộc NOX2 và làm chậm quá trình axit hóa, tạo điều kiện cho sự sống sót của vi khuẩn lao (tín hiệu GRK2–p38MAPK). Điều này có nghĩa là việc ngăn chặn HRH1 là một mục tiêu HDT hợp lý.
• Tại sao benztropine lại thú vị? Đây là một loại thuốc chống Parkinson cũ có hoạt tính kháng muscarinic và kháng histamine; đặc tính của nó cho phép ức chế HRH1 và đồng thời đã được nghiên cứu về độ an toàn/dược động học - tức là một ứng cử viên cho việc định vị lại. (Các đặc tính này được mô tả trong các tài liệu dược lý.)
• Đã có tiền lệ nào về việc điều trị HDT thành công trong bệnh lao chưa? Có những tín hiệu khả quan, nhưng bức tranh vẫn còn chưa rõ ràng. Ví dụ, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), metformin không đẩy nhanh quá trình khử trùng đờm, nhưng nó làm giảm tình trạng viêm quá mức và cải thiện động lực học X-quang — tức là nó ảnh hưởng đến "chất lượng" phục hồi. Về statin, có bằng chứng tiền lâm sàng thuyết phục (tự thực bào thông qua AMPK–mTOR–TFEB), nhưng cho đến nay vẫn còn ít bằng chứng lâm sàng. Điều này đặt ra những kỳ vọng thực tế: HDT không phải là thuốc thay thế kháng sinh, mà là một chất bổ trợ có khả năng cải thiện kết quả.
• Những vấn đề còn chưa được giải quyết trong HDT. Cần có câu trả lời về liều lượng và cách truyền thuốc (nồng độ trong đại thực bào phế nang có đủ không), tính an toàn trong liệu trình dài, tương tác thuốc với thuốc chống lao, và các kết cục phù hợp (không chỉ CFU, mà còn phục hồi chức năng phổi và giảm tổn thương sau lao).
• Nghiên cứu mới này đóng góp gì cho lĩnh vực này? Nó bổ sung một lập luận về mặt cơ chế và in vivo cho HDT hướng HRH1: nó cho thấy sự ức chế dược lý của H1 trong đại thực bào làm tăng cường axit hóa thể thực bào và hạn chế sự phát triển của Mtb, trong khi thuốc uống làm giảm lượng vi khuẩn trong phổi chuột. Điều này mở đường cho: (1) các thử nghiệm lâm sàng quy mô nhỏ về benztropine bổ trợ/các chất tương tự chọn lọc HRH1 của nó, (2) tìm kiếm các dấu ấn sinh học của đáp ứng (hoạt động trục HRH1 ở bạch cầu đơn nhân, độ axit của thể thực bào), (3) đánh giá cẩn thận hồ sơ tác dụng phụ có tính đến tác dụng kháng cholinergic.

Họ thực sự đã làm gì?

• Một sàng lọc thông lượng cao thư viện COVID Box (MMV) đã được thực hiện trên các đại thực bào bị nhiễm Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Trong số các loại thuốc "đạt mục tiêu" có một số loại thuốc đã biết - và benztropine nổi bật vì nó có tác dụng bên trong tế bào, nhưng không có tác dụng trong môi trường nuôi cấy đối với Mtb (lên đến 100 μM), tức là nó là liệu pháp hướng đích (HDT), nhắm vào các cơ chế của vật chủ.
• Hoạt tính của benztropine trên đại thực bào người và chuột đã được xác nhận; IC₅₀ là ~15 μM (THP-1) và 4 μM (RAW264.7). Về mặt động lực học bên trong tế bào, thuốc có tác dụng kìm khuẩn - nó ức chế sự sinh sản của Mtb, nhưng không "tiêu diệt" nó ngay lập tức.
• Trong mô hình chuột mắc bệnh lao (nhiễm trùng khí dung liều thấp), liệu trình dùng benztropine trong hai tuần (10–20 mg/kg uống) làm giảm CFU phổi; liều 20 mg/kg làm giảm khoảng 70%—tương đương với rifampin 10 mg/kg (khoảng 80%). Không có tác dụng đáng kể nào đối với gan/lá lách; cũng không quan sát thấy tác dụng hiệp đồng với rifampin trong mô hình này.
• Trong mô hình áp xe do Salmonella Typhimurium, một mũi tiêm benztropine tại chỗ (5 mg/kg) đã làm giảm đường kính tổn thương xuống 71% và giảm lượng vi khuẩn xuống khoảng 1 log; các dấu hiệu lâm sàng của bệnh cũng giảm đi.

Điều này hoạt động như thế nào

Điểm mấu chốt là benztropine ngăn chặn thụ thể histamine H1 (HRH1) trên đại thực bào. Trong bệnh lao, histamine và HRH1, theo dữ liệu của các tác giả và các nghiên cứu trước đây, làm suy yếu cơ chế phòng vệ của tế bào. Nếu HRH1 bị ức chế (bằng benztropine hoặc thuốc kháng histamine pyrilamine cổ điển, hoặc gen CRISPR/siRNA HRH1 bị vô hiệu hóa), thì thể thực bào chứa vi khuẩn lao (Mtb) sẽ bị axit hóa nhiều hơn, và vi khuẩn lao sẽ sống sót kém hơn. Do đó, benztropine gián tiếp làm giảm sự phát triển nội bào của vi khuẩn lao - thông qua vật chủ, chứ không phải bằng cách tấn công trực tiếp vào vi khuẩn.

Tại sao điều này lại quan trọng?

• Một loại mục tiêu mới. Các phương pháp HDT (nhắm mục tiêu vào vật chủ) có khả năng tạo ra ít khả năng kháng thuốc hơn so với kháng sinh trực tiếp và có thể cải thiện các phác đồ điều trị tiêu chuẩn, đặc biệt là trong bệnh lao kháng nhiều loại thuốc.
• Việc định vị lại giúp đẩy nhanh quá trình lâm sàng. Benztropine đã được biết đến từ những năm 1950: nó có dữ liệu dược động học và an toàn. Ở chuột, việc dùng đường uống cho thấy hiệu quả mà không gây độc tính rõ rệt ở liều đã thử nghiệm - đây là một luận cứ "cho" việc nghiên cứu thêm. (Liều tương đương ước tính ở người có thể cao hơn liều "Parkinson" thông thường - điều này vẫn cần được kiểm chứng.)
• Không chỉ riêng bệnh lao. Tác dụng chống lại Salmonella trong áp xe cho thấy điều biến HRH1 có thể giúp điều trị các bệnh nhiễm trùng nội bào khác do vi khuẩn.

Chi tiết quan trọng và hạn chế

• Trong môi trường nuôi cấy Mtb, benztropine hầu như không hoạt động (lên đến 100 μM) - nghĩa là nó không phải là chất thay thế cho kháng sinh, nhưng là ứng cử viên để bổ sung (hoặc cho các tình huống lâm sàng đặc biệt), cụ thể là HDT.
• Trên mô hình chuột, tác dụng hiệp đồng với rifampicin không được ghi nhận, có thể do liều lượng, thời điểm hoặc tính đặc hiệu của cơ quan. Điều này không loại trừ lợi ích của việc phối hợp trong các phác đồ khác, nhưng cần thiết kế thử nghiệm riêng.
• Con đường đến với bệnh nhân trải qua dược lý học của HRH1: cần làm rõ sự phụ thuộc liều lượng, tính thấm vào mô phổi, hồ sơ tác dụng phụ và có thể là phát triển các chất tương tự benztropine chọn lọc HRH1 với độ thẩm thấu ít hơn vào hệ thần kinh trung ương (để giảm tác dụng kháng cholinergic/dopamine). Các tác giả đã mô tả những phát triển đầu tiên về cấu trúc-hoạt động.

Tiếp theo là gì?

• Giai đoạn I/IIa: tính an toàn và dược lực học (các dấu hiệu sinh học của hoạt hóa đại thực bào, độ axit của phagosome) ở bệnh nhân mắc bệnh lao, các lựa chọn - bổ trợ cho liệu pháp tiêu chuẩn.
• Các dấu hiệu sinh học phản ứng: Biểu hiện/chức năng HRH1 trong tế bào đơn nhân/đại thực bào, động lực tải lượng vi khuẩn nội bào dựa trên dấu vân tay phiên mã.
• Hóa học: Tạo ra các dẫn xuất benztropine chọn lọc HRH1 dựa trên gợi ý SAR của tác giả.

Nguồn: Sahile HA và cộng sự. Thuốc benztropine điều trị Parkinson có hoạt tính kháng khuẩn hướng vật chủ phụ thuộc thụ thể histamine 1 chống lại vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, ngày 4 tháng 8 năm 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x