Thụ thể vị đắng (TAS2R): Mục tiêu mới để điều trị bệnh hen suyễn, sinh non và ung thư

Các thụ thể vị đắng không chỉ nằm ở lưỡi và cảm giác "ôi, không ngon". Hóa ra, các thụ thể này (họ TAS2R) phân bố khắp cơ thể — từ ruột và đường hô hấp đến cơ trơn mạch máu — và tham gia vào quá trình điều hòa phản ứng miễn dịch, chuyển hóa và thậm chí cả phân chia tế bào. Đó là lý do tại sao ngày nay chúng được xem xét nghiêm túc như những mục tiêu mới cho việc điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, hen suyễn, ung thư, v.v. Đây là kết luận của một bài đánh giá lớn trên tạp chí Theranostics.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Cùng một "cảm biến nguy hiểm" phân tử được nhúng trong các cơ quan rào cản chính. Điều này có nghĩa là nó có thể được điều khiển về mặt dược lý - cả bằng các chất chủ vận TAS2R trực tiếp và bằng các chất mang thuốc "thông minh" nhắm vào các thụ thể này. Cách tiếp cận này đồng thời mở ra các chiến lược chống viêm, giãn phế quản, giảm co thắt và chống khối u mới - với khả năng nhắm trúng đích và độc tính toàn thân thấp.

Những thụ thể này là gì và tìm chúng ở đâu?

TAS2R là các thụ thể thuộc lớp GPCR (bảy xoắn xuyên màng); khoảng 25 gen thuộc họ này đã được mô tả ở người. Một số gen có tính "đa giao phối" và nhận diện hàng chục phân tử đắng, một số khác lại rất chọn lọc. Và quan trọng nhất, chúng được biểu hiện vượt xa các vị giác: trong biểu mô ruột, đường hô hấp, nướu răng, v.v.

Niêm mạc chứa các tế bào nhạy cảm hóa học (SCC) và “tế bào tua” mang protein tín hiệu vị giác: chúng nhận biết các chất gây dị ứng và vi khuẩn, kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh và giúp điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột và đáp ứng miễn dịch loại II. Nói một cách đơn giản, đây là những cảm biến “bụi bẩn và mối đe dọa” được tích hợp trong các hàng rào bảo vệ của cơ thể.

Những gì đã được biết?

• Ở đường thở, sự kích hoạt TAS2R trên cơ trơn dẫn đến tín hiệu Ca²⁺ nhanh chóng, mở kênh K⁺ và giãn phế quản, và trên biểu mô có lông mao, tăng cường thanh thải lông mao và tác dụng kháng khuẩn.
• Ở niêm mạc đường ruột và đường hô hấp, các tế bào tua/tế bào cảm ứng hóa học sử dụng tín hiệu vị giác kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh và điều chỉnh tương tác với hệ vi sinh vật đường ruột.
• Ở cơ trơn tử cung, việc kích hoạt từng TAS2R sẽ ngăn chặn sự xâm nhập của Ca²⁺ và ức chế các cơn co thắt.
• Ở một số khối u, biểu hiện cao của một số TAS2R có liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện và sự kích thích của chúng trong mô hình tế bào/động vật sẽ kích hoạt quá trình apoptosis và làm giảm di cư, xâm lấn, tính gốc (đặc điểm CSC) và khả năng kháng thuốc.
• Các đa hình (ví dụ, TAS2R38) có liên quan đến sự thay đổi trong khả năng miễn dịch bẩm sinh của đường hô hấp trên và khả năng mắc bệnh nhiễm trùng, ám chỉ đến tính cá nhân hóa.

Điều gì vẫn chưa rõ ràng?

Bức tranh vẫn còn rời rạc: các phân nhóm TAS2R khác nhau, các mô và mô hình khác nhau cho thấy những tác động không đồng nhất. Điều cần thiết là một đánh giá rằng:

1. sẽ liên kết các cơ chế (chuỗi tín hiệu chung, tương tác với MAPK/ERK, Akt, các con đường apoptosis ty thể, NO/cGMP),
2. so sánh các chức năng đặc hiệu của mô (co thắt phế quản, giảm co thắt, điều hòa miễn dịch, tác dụng rào cản),
3. sẽ tập hợp các lĩnh vực điều trị tiền lâm sàng (hen suyễn/COPD, sinh non, ung thư, thoái hóa thần kinh) và các công nghệ cung cấp thuốc có mục tiêu (nhắm mục tiêu nano các phân nhóm TAS2R) tại một nơi.

Tại sao phòng khám cần điều này: nhiều hướng

Thoái hóa thần kinh. Trong hệ thần kinh trung ương, tình trạng viêm mãn tính và stress oxy hóa thúc đẩy sự chết tế bào thần kinh trong bệnh Alzheimer và Parkinson. Bài đánh giá cho thấy việc kích hoạt TAS2R có thể can thiệp vào các con đường truyền tín hiệu này; các chiến lược phân phối thuốc nhắm mục tiêu "thông qua" TAS2R cũng đang được xem xét. Đây vẫn là một chương trình nghiên cứu, nhưng đang được đẩy mạnh.

Sinh non. Một hướng nghiên cứu rất khác thường: việc kích hoạt các thụ thể đắng trong cơ tử cung (cơ tử cung) làm giãn mạnh tử cung đã co bóp, chặn các tín hiệu canxi - trong các thí nghiệm trên chuột, tác dụng này mạnh hơn các thuốc giảm co thắt hiện tại. Ý tưởng là tạo ra một nhóm thuốc mới để ngăn ngừa sinh non, nhắm vào TAS2R.

Ung thư học.

• Trong ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ, các chất chủ vận đắng thông qua TAS2R làm tăng canxi nội bào, dẫn đến khử cực ty thể, hoạt hóa caspase và apoptosis. Biểu hiện TAS2R cao hơn có liên quan đến khả năng sống sót tốt hơn - một dấu hiệu tiên lượng tiềm năng và mục tiêu điều trị.
• Trong ung thư tuyến tụy, TAS2R10 “làm ngọt viên thuốc” của hóa trị: caffeine (phối tử của nó) làm tăng độ nhạy cảm của tế bào với gemcitabine và 5-FU; về mặt cơ chế, thông qua việc ức chế phosphoryl hóa Akt và biểu hiện bơm kháng thuốc ABCG2. Ngoài ra còn có một nguyên mẫu phân phối đích: một liposome nhắm mục tiêu chính xác hơn vào TAS2R9 tích tụ trong khối u và ức chế sự phát triển của nó ở chuột.
• Ở u nguyên bào thần kinh, sự biểu hiện quá mức TAS2R8/10 làm giảm tính gốc (đặc điểm của CSC), di cư và xâm lấn, đồng thời làm giảm HIF-1α và các mục tiêu di căn của nó.
• Trong bệnh bạch cầu tủy cấp tính, hoạt hóa TAS2R ức chế sự tăng sinh (ngừng G0/G1), kích hoạt caspase và làm giảm di cư—thêm manh mối cho các chiến lược dùng thuốc.
• Ở ung thư vú, sự kích thích TAS2R4/14 ức chế sự di chuyển và tăng sinh thông qua chuỗi protein MAPK/ERK và G, là những mục tiêu có độc tính thấp.

Tại sao điều này lại hứa hẹn?

Ý tưởng rất đơn giản: vì TAS2R “biết cách” điều hòa tình trạng viêm, chuyển hóa, trương lực cơ trơn và các chương trình sống còn của tế bào, chúng có thể được kiểm soát bởi các phối tử đắng hoặc chất mang thuốc nhắm vào các phân nhóm thụ thể cụ thể. Điều này mở đường cho các chiến lược chống viêm/giãn phế quản, chiến lược chống khối u và phân phối thuốc có mục tiêu.

Sự lạc quan thận trọng

Phần lớn dữ liệu đến từ các mô hình tế bào và tiền lâm sàng; các thử nghiệm lâm sàng vẫn còn rất ít. Tuy nhiên, phạm vi "vị trí" và chức năng rộng lớn của TAS2R khiến nó trở thành một ví dụ hiếm hoi về một hệ thống cảm biến có thể trở thành một công cụ dược lý hoàn chỉnh, từ sản khoa đến ung thư. Đáng để chúng ta theo dõi.