Statin cho bệnh ung thư trực tràng: Thuốc 'Cholesterol' ức chế con đường Wnt/β-Catenin và thu nhỏ khối u như thế nào

Các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng các statin thông thường (chủ yếu là simvastatin) ức chế con đường gây ung thư chính Wnt/β-catenin ở các mô hình ung thư đại trực tràng, chuyển dịch sự cân bằng của protein SATB1/SATB2 sang kiểu hình ít hung hăng hơn và giảm khối lượng khối u ở chuột mà không có tác dụng phụ đáng chú ý. Nghiên cứu đã được công bố trên Oncotarget.

Lý lịch

• Tại sao mục tiêu lại là con đường Wnt/β-catenin. Phần lớn các trường hợp ung thư đại trực tràng (CRC) được đặc trưng bởi sự kích hoạt tín hiệu Wnt; trong hơn ~80% trường hợp, có đột biến ở APC, và ít gặp hơn là CTNNB1 và các gen khác. Chính Wnt kích hoạt u tuyến và hỗ trợ sự phát triển ác tính, nhưng việc ngăn chặn trực tiếp nó thường gây ra độc tính.
• Vấn đề với thuốc ức chế Wnt trực tiếp: Các thuốc thuộc nhóm ức chế PORCN (ví dụ, WNT974/LGK974) đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng ban đầu là gây mất xương, một trong những trở ngại của liệu pháp dài hạn. Điều này đang thúc đẩy các phương pháp nhẹ nhàng hơn, “gián tiếp” hơn để ức chế Wnt.
• Tại sao lại là statin — logic của việc tái định vị. Statin ngăn chặn con đường mevalonate (HMG-CoA reductase) và do đó làm giảm tổng hợp isoprenoid cần thiết cho quá trình prenyl hóa Ras/Rho và một số chuỗi phản ứng gây ung thư; nhiều dữ liệu đã được tích lũy về tác dụng "chống ung thư" của statin trên tế bào và động vật. Tuy nhiên, các phân tích tổng hợp lâm sàng về nguy cơ ung thư nói chung cho kết quả không rõ ràng — cần thêm nhiều nghiên cứu về cơ chế.
• Liên kết với các chất điều hòa nhiễm sắc thể “đặc biệt”. Trong CRC, protein SATB1 và SATB2 hoạt động theo những cách ngược nhau: SATB1 liên quan đến xâm lấn và tiên lượng xấu hơn, trong khi SATB2 liên quan đến diễn biến thuận lợi hơn và đóng vai trò là dấu hiệu chẩn đoán/tiên lượng. Đồng thời, SATB1 giao thoa về mặt chức năng với β-catenin, tạo thành một vòng phiên mã “nuôi dưỡng”. Điều này làm cho trục Wnt ↔ SATB1/SATB2 trở nên hấp dẫn để can thiệp.
• Bài báo hiện tại bổ sung chính xác điều gì? Các tác giả đã chứng minh trên tế bào, mô hình cầu 3D và chuột rằng statin làm giảm nồng độ protein cốt lõi của con đường Wnt (bao gồm β-catenin), đồng thời ức chế SATB1 và chuyển kiểu hình sang dạng ít hung hăng hơn; tác dụng này có thể đảo ngược bằng cách bổ sung mevalonate, cho thấy vai trò nhân quả của con đường mevalonate. Cơ chế chống Wnt "gián tiếp" này chính xác là điều cần thiết, xét đến những hạn chế của chất ức chế Wnt trực tiếp.

Họ đã làm gì?

Một nhóm nghiên cứu từ Ấn Độ đã tiến hành phân tích “đa ô-míc” về tác dụng của statin trên mô hình ung thư đại trực tràng (CRC): lipidomics + transcriptomics + proteomics trên các dòng tế bào (HCT15, HCT116, HT29), hình cầu 3D và các thí nghiệm in vivo trên chuột. Mối quan tâm chính là tác động lên con đường Wnt/β-catenin và các chất điều hòa chromatin liên quan là SATB1/SATB2. Đối với các xét nghiệm tế bào, simvastatin chủ yếu được sử dụng (thường là 10 μM), còn trong các thí nghiệm trên động vật - simvastatin và rosuvastatin.

Kết quả chính

• Tín hiệu Wnt bị tắt ở cấp độ protein. Phân tích RNA-seq cho thấy hầu như không có sự thay đổi đáng kể nào ở các gen lõi Wnt, nhưng phân tích proteomics cho thấy sự giảm nồng độ β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4 và các protein khác, trong khi các protein quản lý (actin, GAPDH) không thay đổi. Điều này chỉ ra sự ức chế sau phiên mã của con đường này.
• SATB1 giảm, SATB2 tăng/không có thay đổi đáng kể. Các bản đồ miễn dịch cho thấy sự giảm SATB1 gây ung thư và xu hướng tăng SATB2, phù hợp với sự "chuyển dịch" từ trạng thái trung mô sang trạng thái biểu mô (EMT → MET) ở các khối cầu 3D.
• Hiệu ứng này thực sự “giống như statin”. Việc bổ sung mevalonate (bỏ qua sự ngăn chặn HMG-CoA reductase) sẽ phục hồi nồng độ β-catenin và SATB1—một dấu hiệu rõ ràng cho thấy tác dụng chính là thông qua con đường mevalonate.
• Trên mô hình sống, khối u giảm. Ở chuột NOD-SCID được tiêm tế bào CRC dưới da, điều trị bằng simvastatin hoặc rosuvastatin làm giảm đáng kể gánh nặng khối u; đồng thời, SATB1 cũng giảm trong khối u. Các tác giả lưu ý rằng không có tác dụng phụ đáng kể nào.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Con đường Wnt/β-catenin là “nguồn gốc” cho sự tiến triển của u tuyến và ung thư đại trực tràng (CRC), nhưng các chất ức chế trực tiếp lõi con đường này lại độc hại/khó áp dụng. Statin, vốn đã được biết đến và là những loại thuốc rẻ tiền, là ứng cử viên cho việc định vị lại ở đây: chúng gián tiếp tác động vào Wnt, làm giảm SATB1 (liên quan đến tiên lượng xấu) và cùng nhau tạo thành kiểu hình kháng khối u. Điều này trùng khớp với luận điểm trong thông cáo báo chí của tạp chí về tiềm năng của statin như một liệu pháp bổ sung cho liệu pháp hiện có và, có khả năng, cho các chiến lược phòng ngừa tiên phát/thứ phát ở các nhóm nguy cơ.

Chi tiết quan trọng và lưu ý

• Đây vẫn chỉ là nghiên cứu tiền lâm sàng. Chúng ta đang nói về mô hình tế bào và chuột; còn quá sớm để áp dụng những phát hiện này trên bệnh nhân. Cần có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với kết quả thay thế và kết quả "cứng".
• Liều dùng và dược lý. Bài báo thảo luận rằng việc so sánh in vitro giữa liều 10 μM và in vivo 40 mg/kg (đối với simvastatin) không thể chuyển giao trực tiếp: chuyển hóa, phân bố và liên kết protein ở gan làm giảm nồng độ khả dụng. Điều này rất quan trọng cần xem xét trước khi áp dụng lâm sàng.
• Không phải tất cả các statin đều giống nhau? Hiệu quả đã được chứng minh đối với simvastatin và rosuvastatin; có thể có sự khác biệt giữa các nhóm (tính thân mỡ, khả năng thẩm thấu mô). Đây là một nhiệm vụ riêng cho nghiên cứu trong tương lai.

Tiếp theo là gì?

Các tác giả đề xuất thử nghiệm kết hợp statin với liệu pháp hóa trị/nhắm mục tiêu cho CRC, xác nhận SATB1/SATB2 là các dấu hiệu đáp ứng, và kiểm tra xem hiệu ứng "anti-Wnt" có được duy trì ở những bệnh nhân có các kiểu đột biến khác nhau (APC, CTNNB1, v.v.) hay không. Nếu các tín hiệu được xác nhận, các bác sĩ ung thư sẽ có một công cụ dễ tiếp cận để cải thiện các phác đồ điều trị tiêu chuẩn.

Nguồn: Tripathi S. và cộng sự. Statin thể hiện tiềm năng chống khối u bằng cách điều chỉnh tín hiệu Wnt/β-catenin trong ung thư đại trực tràng. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755