Protein virus Epstein-Barr thúc đẩy hoạt động của gen ung thư trong các tế bào cổ tử cung dương tính với HPV

Các nhà khoa học đã chứng minh rằng kháng nguyên hạt nhân EBNA1 của virus Epstein-Barr có khả năng tăng cường biểu hiện đồng thời hai gen tế bào liên quan đến sự tiến triển của khối u - Derlin1 (DERL1) và PSMD10 ( gankyrin ) - trong dòng tế bào ung thư cổ tử cung mô hình HeLa. Trong thí nghiệm này, ba nhóm tế bào đã được so sánh: nhóm biểu hiện EBNA1, nhóm biểu hiện plasmid đối chứng "rỗng" và nhóm không chuyển gen. Sau khi phân lập RNA, nồng độ mRNA được đo bằng RT-qPCR và đánh giá sự khác biệt (Mann-Whitney, p < 0,05). Kết quả: trên nền EBNA1, DERL1 tăng khoảng 3 lần (p ≈ 0,028), PSMD10 tăng khoảng 2 lần (p ≈ 0,02-0,03); những thay đổi ở ZEB1 và CNN3 không có ý nghĩa thống kê. Các tác giả cho rằng sự "xoắn" phiên mã như vậy có thể hỗ trợ sự sống còn của tế bào khối u và đẩy nhanh sự tiến triển của ung thư cổ tử cung, đặc biệt trong bối cảnh có thể đồng nhiễm HPV+EBV.

Bối cảnh của nghiên cứu

Ung thư cổ tử cung hầu như luôn liên quan đến sự tồn tại dai dẳng của các type HPV gây ung thư cao, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy vai trò của đồng nhiễm trong việc đẩy nhanh quá trình ác tính và tiến triển. Virus Epstein-Barr (EBV) thường được tìm thấy trong các mô cổ tử cung kết hợp với HPV; các tổng quan tổng hợp và loạt ca bệnh đã liên kết "bộ đôi" này với mức độ loạn sản cao hơn và các đặc điểm phân tử bất lợi. Người ta cho rằng EBV có thể tăng cường tín hiệu chuyển đổi HPV, tăng khả năng kháng apoptosis của tế bào và tái cấu trúc vi môi trường khối u.

Protein tiềm ẩn EBV chủ chốt, EBNA1, hiện diện trong hầu hết các khối u liên quan đến EBV. Nó duy trì số lượng bản sao episome, điều hòa các promoter virus và có khả năng ảnh hưởng đến phiên mã gen tế bào, từ đó tinh chỉnh mạng lưới biểu hiện của vật chủ. Những đặc tính này khiến EBNA1 có khả năng trở thành một đồng yếu tố trong quá trình gây ung thư và là một mục tiêu tiềm năng cho các biện pháp can thiệp trong các khối u biểu mô dương tính với EBV.

Các gen liên quan đến kiểm soát chất lượng và phân hủy protein được coi là những "nút" tiềm năng của tác động này. Derlin1 (DERL1) là một thành phần của con đường ERAD (ER loại bỏ protein gấp sai), khi được kích hoạt quá mức, hỗ trợ sự sống còn của các tế bào ung thư bị căng thẳng; PSMD10 (gankyrin) là một tiểu đơn vị điều hòa của proteasome, được biết là có tác dụng ức chế con đường p53/RB và tăng cường sự tăng sinh. Cả hai gen này đã được mô tả nhiều lần là tiền ung thư trong nhiều mô hình khác nhau và do đó được quan tâm như những yếu tố đọc tác động của EBV lên môi trường tế bào.

Trong bối cảnh này, một nghiên cứu mới trên tạp chí Genes & Cancer đã kiểm tra xem EBNA1 có thể trực tiếp "điều chỉnh" biểu hiện của DERL1 và PSMD10 trong tế bào ung thư cổ tử cung (mô hình HeLa) hay không và do đó góp phần vào kiểu hình sống sót/kháng thuốc. Các tác giả đánh giá mức độ mRNA của các gen mục tiêu so với nhóm đối chứng và thảo luận về mô hình tín hiệu thu được như một dấu hiệu phân tử khả dĩ của EBV trong quá trình đồng nhiễm HPV.

Tại sao điều này lại quan trọng?

HPV là yếu tố nguyên nhân chính gây ung thư cổ tử cung, nhưng thường cần thêm các "đồng yếu tố" khác để chuyển dạng ác tính. EBV được biết đến là một loại virus gây ung thư trong các khối u biểu mô và lymphoid, và thường được tìm thấy trong các mô cổ tử cung cùng với HPV. Bằng cách chứng minh rằng một trong những protein tiềm ẩn quan trọng của EBV trực tiếp thay đổi biểu hiện của các gen liên quan đến stress ER (DERL1) và điều hòa con đường proteasome/p53-RB (gankyrin, PSMD10), nghiên cứu của chúng tôi đặt ra một câu hỏi thực tế: liệu EBV có thể tăng cường khả năng kháng apoptosis và điều trị của tế bào cổ tử cung, giúp khối u "sống" hơn không?

EBNA1 thực sự “chạm” đến ai?

• DERL1 (Derlin1) là một protein màng của lưới nội chất, tham gia vào hệ thống loại bỏ protein gấp sai (ERAD); sự biểu hiện quá mức của nó có liên quan đến sự phát triển/di chuyển của tế bào và khả năng kháng apoptosis.
• PSMD10 (gankyrin) là một tiểu đơn vị điều hòa của proteasome 26S; nó ảnh hưởng tiêu cực đến p53 và RB1 thông qua trục MDM2/CDK4, hỗ trợ sự phát triển và sống sót của khối u.
• ZEB1 là chất điều hòa phiên mã của quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT); sự biểu hiện gia tăng thường đi kèm với xâm lấn và kháng thuốc.
• CNN3 - calponin-3 liên quan đến actin; liên quan đến di cư/di căn ở một số khối u rắn.

Làm thế nào để đọc dữ liệu này mà không cần cường điệu không cần thiết

Đây là mô hình in vitro trên một dòng tế bào (HeLa), các phép đo chỉ ở mức mRNA mà không được xác nhận bằng xét nghiệm protein (Western, miễn dịch mô hóa học), các hậu quả chức năng (tăng sinh, xâm lấn, apoptosis) chưa được kiểm tra. Không có sự so sánh nào với biểu mô cổ tử cung bình thường và với các tình trạng HPV khác, điều này có nghĩa là khả năng chuyển giao kết quả sang phòng khám còn hạn chế. Điều này càng làm cho một "tín hiệu" rõ ràng cho hai gen trở nên có giá trị hơn: nó phác họa dấu vết phân tử của EBNA1, cần được kiểm tra trong các mô hình đồng nhiễm HPV/EBV, trên vật liệu ban đầu và trong các thí nghiệm trên động vật.

Điều này có thể có ý nghĩa gì tiếp theo - những hàm ý thực tế và giả thuyết

• Các dấu ấn sinh học đồng nhiễm: Sự kết hợp giữa hồ sơ HPV với biểu hiện DERL1/PSMD10 và các dấu ấn EBV có thể giúp xác định các nhóm nguy cơ và dự đoán tình trạng kháng thuốc.
• Điểm khởi đầu điều trị: Nếu EBNA1 liên tục điều chỉnh tăng DERL1/PSMD10, thì việc thử nghiệm các chất ức chế con đường căng thẳng ER/ERAD và các chất điều chỉnh trục proteasome/p53-MDM2 trong bối cảnh dương tính với EBV là hợp lý.
• Phân tầng chẩn đoán. Trong loạt ca lâm sàng ung thư cổ tử cung, việc đối chiếu tình trạng EBV với kết quả điều trị và biểu hiện DERL1/PSMD10 là rất quan trọng để hiểu ai có thêm “yếu tố virus” gây ra tình trạng hung hăng.

Các tác giả thừa nhận những hạn chế - và đó là một điểm cộng

• Một dòng HeLa; không có bảng dòng dương tính/âm tính với HPV.
• Không có protein và xác nhận chức năng (chỉ RT-qPCR).
• Nghiên cứu này có tính liên kết: cơ chế điều hòa trực tiếp các chất xúc tiến EBNA1 đối với những gen này vẫn chưa được chứng minh, cũng như sự phụ thuộc của các tác động vào liều lượng/thời gian.
• Chưa tiến hành xác nhận các mẫu cổ tử cung lâm sàng.

Phần kết luận

Nghiên cứu này đã bổ sung một nền tảng mới cho hiểu biết của chúng ta về khả năng hợp tác giữa HPV và EBV trong ung thư cổ tử cung: protein tiềm ẩn EBNA1 có khả năng thay đổi biểu hiện của các gen hỗ trợ sự sống còn và tăng sinh của tế bào khối u. Ý nghĩa lâm sàng vẫn còn rất xa vời, nhưng DERL1 và PSMD10 có vẻ là những ứng cử viên hợp lý cho các chỉ số và mục tiêu trong bối cảnh dương tính với EBV – với điều kiện kết quả được xác nhận ở cấp độ protein, chức năng và trong các mô khối u thực tế.

Nguồn: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Kháng nguyên hạt nhân virus Sarvari J. Epstein-Barr 1 điều chỉnh tăng biểu hiện Derlin1 và PSMD10 trong tế bào HeLa. Gen & Ung thư (được chấp nhận ngày 24 tháng 7 năm 2025; xuất bản ngày 6 tháng 8 năm 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242