Những người mang vi khuẩn E. coli sản xuất colibactin có nguy cơ mắc ung thư trực tràng cao gấp ba lần

Một nghiên cứu của các bác sĩ ung thư và tiêu hóa Nhật Bản đã được công bố trên tạp chí eGastroenterology: ở những người mắc bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP), vi khuẩn E. coli mang tiểu đảo pks và sản sinh ra độc tố gen colibactin đã được tìm kiếm trong các mẫu polyp. Kết quả cho thấy ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc ung thư đại trực tràng, sự hiện diện của loại vi khuẩn này trong polyp phổ biến gấp ba lần so với những bệnh nhân không có tiền sử ung thư. Điều này củng cố quan điểm cho rằng các vi sinh vật riêng lẻ của hệ vi sinh vật đường ruột có thể đẩy nhanh quá trình gây ung thư ở đại tràng vốn dễ bị tổn thương về mặt di truyền.

Bối cảnh của nghiên cứu

Bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP) là một hội chứng di truyền do đột biến gen APC, trong đó đại tràng rải rác các khối u tuyến và nguy cơ ung thư đại trực tràng (CRC) đã cực kỳ cao ngay từ khi còn trẻ. Ngay cả khi được theo dõi nội soi tích cực và phòng ngừa bằng thuốc, một số bệnh nhân vẫn tiến triển nhanh chóng, điều này thúc đẩy việc tìm kiếm các "chất xúc tác" gây ung thư bổ sung, bao gồm cả các thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột.

Một ứng cử viên như vậy từ lâu đã được xem xét là colibactin, một genotoxin của các chủng Escherichia coli mang tiểu đảo pks. Trong các mô hình và loạt ca lâm sàng, nó gây tổn thương DNA, làm chậm chu kỳ tế bào đặc trưng và hình thành dấu hiệu đột biến dễ nhận biết SBS88/ID18 trong biểu mô đại tràng; ở một số bệnh nhân mắc CRC lẻ tẻ, sự hiện diện của dấu hiệu này giúp phân biệt một phân nhóm phân tử cụ thể của khối u. Điều này khiến E. coli pks+ trở thành một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, đặc biệt là khi nền tảng di truyền đã "chuẩn bị" cho sự phát triển của khối u.

Tuy nhiên, dữ liệu về các hội chứng di truyền còn rời rạc: hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào ung thư đại trực tràng (CRC) lẻ tẻ thay vì các tình trạng tiền ung thư như FAP; các nghiên cứu này thường sử dụng mẫu phân hoặc mô "hỗn hợp", khiến việc liên kết vi khuẩn với polyp trở nên khó khăn; và các dấu hiệu mô của tổn thương DNA (ví dụ, γ-H2AX) và tình trạng viêm hiếm khi được đánh giá song song để hiểu rõ hơn về cơ chế. Do đó, câu hỏi đặt ra là liệu E. coli pks+ có phổ biến hơn trong polyp ở bệnh nhân FAP hay không và liệu nó có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng của nguy cơ ung thư cao hơn hay không.

Một nghiên cứu mới trên tạp chí eGastroenterology đã giải quyết vấn đề này: trong một nhóm bệnh nhân FAP, chủ yếu chưa từng phẫu thuật đại trực tràng, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm vi khuẩn E. coli pks+ trong polyp và đối chiếu sự hiện diện của nó với tiền sử ung thư đại trực tràng (CRC) và các dấu hiệu mô của tổn thương/viêm DNA. Thiết kế này cho phép chúng tôi đánh giá không chỉ tỷ lệ hiện hành của một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn mà còn cả dấu ấn sinh học của nó trong chính mục tiêu gây ung thư - u tuyến đại tràng ở FAP.

Bối cảnh: Tại sao colibactin và FAP

Vi khuẩn E. coli sản xuất colibactin (pks+ E. coli ) đã được tìm thấy ở khoảng 67% bệnh nhân ung thư đại trực tràng lẻ tẻ và khoảng 21% người khỏe mạnh; trong các thí nghiệm, độc tố này gây tổn thương DNA (γ-H2AX), làm ngừng chu kỳ tế bào và đẩy nhanh quá trình hình thành khối u. Trong FAP, một bệnh lý di truyền liên quan đến đột biến APC, ruột chứa đầy u tuyến, và bất kỳ "sự bổ sung" nào vào nguy cơ đều đặc biệt nghiêm trọng. Nghiên cứu mới này không nghiên cứu sau khi cắt bỏ ruột, mà ở những bệnh nhân có đại tràng được bảo tồn - tức là trong môi trường "tự nhiên" nhất cho hệ vi sinh vật đường ruột.

Nó đã được thực hiện như thế nào

Từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 8 năm 2019, các mẫu polyp và niêm mạc đã được thu thập từ 75 bệnh nhân FAP trong quá trình nội soi và xét nghiệm tìm vi khuẩn E. coli pks+. Đồng thời, các yếu tố lâm sàng đã được đánh giá và xét nghiệm miễn dịch mô học đã được thực hiện để tìm tổn thương DNA (γ-H2AX) và các dấu ấn viêm (IL-6, IL-1β). Những bệnh nhân không phẫu thuật đại trực tràng được so sánh riêng biệt để loại trừ ảnh hưởng của phẫu thuật lên hệ vi sinh vật đường ruột.

Kết quả chính

Ở những bệnh nhân FAP không phẫu thuật, tình trạng mang vi khuẩn E. coli pks+ trong polyp phổ biến hơn đáng kể ở những người đã từng bị ung thư đại tràng: tỷ lệ chênh lệch 3,25 (95% CI 1,34-7,91). Ở những polyp có vi khuẩn pks+, γ-H2AX (một dấu hiệu của tổn thương DNA) được nhuộm màu đậm hơn, và IL-6 có xu hướng tăng lên; IL-1β không thay đổi đáng kể. Ở những người hút thuốc, vi khuẩn E. coli pks+ phổ biến hơn, trong khi giới tính, tuổi tác và rượu bia không cho thấy mối liên quan đáng kể. Đáng chú ý là ở những bệnh nhân sau phẫu thuật đại tràng, vi khuẩn pks+ không được phát hiện trong polyp - một gợi ý gián tiếp cho thấy phẫu thuật làm thay đổi "trường" vi khuẩn như thế nào.

Điều quan trọng cần nhớ (trong hai bước)

• Có mối liên hệ, nhưng tính nhân quả chưa được chứng minh: nghiên cứu này mang tính liên tưởng và được thiết kế để đưa ra giả thuyết. Cần có các nhóm đối chứng đa trung tâm lớn và quan sát theo chiều dọc.
• Các dấu ấn sinh học của “dấu chân” colibactin rất rõ ràng: γ-H2AX và tín hiệu viêm (IL-6) tăng lên ở các polyp pks+ - về mặt cơ chế, điều này phù hợp với bức tranh về sự bất ổn định bộ gen do colibactin gây ra.

Tại sao điều này quan trọng đối với bệnh nhân có nguy cơ di truyền

FAP là một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng: u tuyến xuất hiện với số lượng hàng chục, hàng trăm, và nguy cơ ung thư đã cao ngay từ khi còn trẻ. Nếu một phần nguy cơ này được "thúc đẩy" bởi một loại vi khuẩn cụ thể, các biện pháp phòng ngừa mới sẽ xuất hiện. Trong nghiên cứu, các tác giả nhấn mạnh rằng vi khuẩn E. coli pks+ không liên quan đến "mật độ" polyp (mức độ nghiêm trọng của FAP) - nghĩa là, nhiều khả năng chúng ta đang nói về một tác nhân thúc đẩy định tính của quá trình gây ung thư, chứ không chỉ là một "vệ tinh" của nhiều u tuyến.

Điều này có thể có ý nghĩa gì trong thực tế (giả thuyết cho đến bây giờ)

• Sàng lọc nguy cơ vi khuẩn: tìm kiếm vi khuẩn E. coli pks+ trong sinh thiết/phân như một phần của hoạt động giám sát bệnh nhân mắc FAP.
• Phòng ngừa tại chỗ vi khuẩn: nhắm mục tiêu vào colibactin (thực khuẩn thể, kháng sinh chọn lọc, men vi sinh/hậu men vi sinh) - chỉ sau khi thử nghiệm lâm sàng.
• Các dấu hiệu phản ứng: theo dõi γ-H2AX, IL-6 như các chỉ số về căng thẳng do vi khuẩn gây ra trong quá trình can thiệp.
• Yếu tố hành vi: Việc cai thuốc lá có vẻ đặc biệt quan trọng vì tỷ lệ mắc pks+ cao hơn ở những người hút thuốc.

Những hạn chế mà chính tác giả đã nêu một cách trung thực

Một mẫu nhỏ và một trung tâm duy nhất giới hạn sức mạnh thống kê; không phải tất cả các yếu tố lối sống (ví dụ như chế độ ăn uống) đều được tính đến; việc lựa chọn polyp có thể bị thiên vị; một số bệnh nhân không được xác minh di truyền do các hạn chế pháp lý. Các tác giả lưu ý riêng rằng cần xác nhận trên các nhóm đối chứng bên ngoài và tìm kiếm "dấu hiệu" colibactin trong hồ sơ đột biến (SBS88) - điều này sẽ giúp chuyển từ mối liên quan sang kết luận chắc chắn hơn về sự đóng góp của độc tố.

Tiếp theo là gì?

Bước tiếp theo hợp lý là các nghiên cứu đa trung tâm trước/sau can thiệp (cắt polyp, vệ sinh hệ vi sinh vật), tích hợp xét nghiệm hệ vi sinh vật với các dấu ấn lâm sàng và phân tử, và kiểm tra xem việc loại trừ E. coli pks+ có làm giảm nguy cơ ung thư thực sự ở những người mắc FAP hay không. Nếu giả thuyết được xác nhận, chúng ta sẽ có một ví dụ hiếm hoi về cách một yếu tố vi sinh vật cụ thể có thể được nhắm mục tiêu để phòng ngừa ung thư trong một hội chứng di truyền.

Nguồn: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., và cộng sự. Sự đóng góp của Escherichia colisản xuất colibactin vào quá trình gây ung thư đại tràng. eGastroenterology. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177