Protein giống chứng mất trí được phát hiện tích tụ trong tế bào tuyến tụy trước khi ung thư phát triển

Các nhà khoa học từ Trung tâm CRUK Scotland đã chứng minh rằng các tế bào tuyến tụy tiền ung thư hoạt động… như thể chúng đang bị thoái hóa thần kinh. Hệ thống “làm sạch” lưới nội chất (thực bào ER, một loại tự thực chuyên biệt) bị phá vỡ, các protein gấp nếp kém tích tụ và các tập hợp xuất hiện – một hình ảnh quen thuộc với bệnh Alzheimer và chứng mất trí nhớ. Chính những khiếm khuyết trong việc duy trì cân bằng protein, cùng với đột biến KRAS, đã thúc đẩy các tế bào biểu mô thay đổi trạng thái và kích hoạt chương trình sinh ung thư sớm. Nghiên cứu được công bố vào ngày 15 tháng 8 năm 2025 trên tạp chí Developmental Cell.

Ung thư tuyến tụy vẫn là một trong những bệnh khó điều trị nhất: thường được phát hiện muộn và có rất ít biện pháp can thiệp sớm hiệu quả. Một nghiên cứu mới bổ sung thêm vào bức tranh "di truyền" về những khiếm khuyết chất lượng protein tế bào sớm. Các tác giả đã quan sát thấy hành vi "giống chứng mất trí nhớ" đặc biệt ở các quần thể tiền ung thư, đầu tiên ở chuột, và sau đó ghi nhận sự tích tụ protein tương tự trong các mẫu tuyến tụy của người. Điều này gợi ý về một cơ chế chung: khi ER thực bào bị suy yếu, tế bào bị chìm trong các mảnh vụn protein và dễ dàng "chuyển" sang trạng thái dị sản, từ đó các tổn thương tiền ung thư chỉ cách một bước chân.

Lý lịch

Ung thư tuyến tụy vẫn là một trong những khối u “im lặng” và nguy hiểm nhất: nó thường được phát hiện muộn, và hầu như không có dấu ấn sinh học sớm, đáng tin cậy. Đồng thời, phần lớn ung thư biểu mô tuyến tụy bắt đầu bằng đột biến KRAS gây ung thư ở biểu mô ngoại tiết. Bước đầu tiên trên con đường này là chuyển sản ống tuyến (ADM): các tế bào ống tuyến tiết nhiều mất “nghề nghiệp”, có các đặc điểm ống tuyến và trở nên linh hoạt hơn, dễ bị tổn thương hơn trước các cú sốc di truyền và môi trường. Chính xác thì điều gì “đẩy” tế bào đến sự thay đổi trạng thái này vẫn là một câu hỏi mở, quan trọng để tìm ra thời điểm can thiệp sớm.

Tuyến tụy ngoại tiết là một nhà máy sản xuất enzyme. Các tế bào của nó hoạt động ở giới hạn khả năng tổng hợp của chúng, vì vậy sự sống còn của chúng phụ thuộc vào chất lượng lắp ráp và sử dụng protein. Hai đơn vị liên kết với nhau chịu trách nhiệm cho việc này: kiểm soát căng thẳng lưới nội chất (UPR) và tự thực, cơ chế sử dụng các cấu trúc bị lỗi và tái chế các thành phần. Trong những năm gần đây, sự chú ý đã chuyển sang tự thực chọn lọc của ER - thực bào ER: những "kênh" đặc biệt để loại bỏ các vùng bị tổn thương của ER. Nếu thực bào ER thất bại, các tế bào sẽ bị chết đuối trong căng thẳng do độc tố protein: các protein bị gấp nếp không chính xác và các tập hợp của chúng tích tụ, các tín hiệu viêm được kích hoạt và các chương trình biểu hiện gen thay đổi. Chúng ta biết một bức tranh tương tự từ các bệnh thoái hóa thần kinh, trong đó việc thiếu "làm sạch tế bào" khiến các tế bào thần kinh dễ bị tổn thương.

Trong tuyến tụy, "chất thải protein" này về mặt lý thuyết có thể đóng vai trò kép. Một mặt, căng thẳng mãn tính làm tăng tình trạng viêm và tổn thương mô (liên quan đến viêm tụy, một yếu tố nguy cơ ung thư đã được biết đến). Mặt khác, nền tảng độc tố protein có thể tạo điều kiện cho quá trình chuyển đổi sang dị sản (ADM) và củng cố các tình trạng tiền ung thư mới, đặc biệt nếu gen KRAS gây ung thư được kích hoạt song song. Trong một khối u đã hình thành, quá trình tự thực thường trở thành "chỗ dựa" cho sự sống còn - và sự ức chế của nó có thể làm chậm sự phát triển. Nhưng ở giai đoạn sớm nhất, sự thiếu hụt trong kiểm soát chất lượng, ngược lại, có thể chính là "chất xúc tác" khiến biểu mô chuyển sang trạng thái dễ bị tổn thương, dễ biến dạng.

Do đó, logic của nghiên cứu mới này là: nắm bắt giai đoạn sớm nhất của quá trình sinh ung thư phụ thuộc KRAS ở tuyến tụy và kiểm tra xem liệu nó có bắt đầu bằng sự thất bại cục bộ (có thể nhìn thấy) của quá trình thực bào ER, sự tích tụ các chất kết tụ và sự "phá vỡ" của quá trình duy trì cân bằng protein hay không - chính là kịch bản đã được thảo luận từ lâu trong lĩnh vực thần kinh học. Nếu vậy, ba hệ quả thực tế sẽ ngay lập tức xuất hiện: (1) các dấu ấn sinh học nguy cơ sớm (các dấu ấn của quá trình thực bào ER và các chất kết tụ protein trong mô và có thể trong "sinh thiết lỏng"); (2) can thiệp theo cửa sổ và giai đoạn vào các con đường kiểm soát quá trình duy trì cân bằng protein và tự thực bào; (3) chuyển giao các công cụ từ nghiên cứu thoái hóa thần kinh (mục tiêu, thuốc nhuộm, cảm biến, chất điều biến) sang phòng ngừa ung thư tuyến tụy.

Các nhà nghiên cứu đã làm chính xác những gì?

• Chúng tôi đã quan sát thấy các tế bào tuyến tụy khỏe mạnh ở chuột cuối cùng phát triển thành trạng thái tiền ung thư khi có sự hiện diện của Kras gây ung thư.
• Chúng tôi đã đo các dấu hiệu của quá trình thực bào ER và căng thẳng do proteostasis, đồng thời theo dõi sự hình thành các tập hợp protein và "đống đổ" trong tế bào.
• Họ kiểm tra xem hiện tượng này có lặp lại ở người hay không: họ phân tích các mẫu mô tuyến tụy ở các giai đoạn phát triển ung thư khác nhau.
• Chúng tôi đã kết hợp hình thái, cấu hình phân tử và động lực của “sự thay đổi trạng thái” tế bào (sự loạn sản từ nang thành ống, ADM).

Phát hiện chính: Sự thất bại sớm và "lỗi thời" (ngẫu nhiên) của quá trình thực bào ER là một trong những tác động sớm nhất của Kras gây ung thư ở tế bào tuyến nang. Trong các mô hình di truyền mà quá trình thực bào ER bị suy yếu thêm, Kras và khiếm khuyết proteostasis phối hợp với nhau để đẩy nhanh quá trình ADM và các thay đổi tiền ung thư tiếp theo. Điều này chuyển trọng tâm từ "đột biến → khối u ngay lập tức" sang "đột biến + khiếm khuyết chất lượng protein → tính dẻo tiền ung thư".

Tại sao điều này quan trọng (và phép loại suy về chứng mất trí nhớ giúp ích như thế nào)

• Mối liên hệ phổ biến của các bệnh. Sự kết tụ protein và stress độc tố protein không chỉ liên quan đến não. Ở tuyến tụy, chính sự "hỗn loạn" này có thể là tác nhân gây ung thư sớm.
• Những điểm ứng dụng mới. Nếu ER-phagy "chùng xuống" trước khi xuất hiện các tổn thương rõ ràng, các dấu hiệu của nó có thể được tìm kiếm trong mô (và sau đó - trong sinh thiết lỏng) như là dấu hiệu sinh học nguy cơ sớm.
• Ý tưởng trị liệu: Các chất điều biến autophagy và các con đường phục hồi cân bằng protein có thể trở thành mục tiêu tùy thuộc vào bối cảnh - không phải cho tất cả mọi người, nhưng ở giai đoạn sớm nhất và kết hợp với hồ sơ di truyền.

Chính xác thì đã tìm thấy gì (sự thật từ bài viết)

• Các tế bào tiền ung thư cho thấy sự tích tụ của các protein "có vấn đề" và sự kết tụ của chúng - tương tự như thoái hóa thần kinh, được xác nhận trong các mẫu tuyến tụy của con người.
• Thực bào ER - một phần của quá trình tự thực bào "loại bỏ" các vùng khiếm khuyết của lưới nội chất - bị phá vỡ sớm và không đồng đều giữa các tế bào.
• Sự kết hợp của KRAS + sự suy yếu của ER-phagy làm tăng ADM (sự loạn sản từ tiểu nang đến ống dẫn) - quá trình chuyển đổi sang trạng thái "trung gian" trước những thay đổi tiền ung thư.
• Không có gì ở đây liên quan đến thời gian trong ngày và liều lượng caffeine - nhưng có một logic rõ ràng về các sự kiện: đầu tiên là rối loạn chức năng "làm sạch" tế bào, sau đó là "đổ" protein, rồi đến tính dẻo của biểu mô.

Các thuật ngữ bạn không thể thiếu

• Tự thực - "sử dụng" những thứ không cần thiết bên trong tế bào; cung cấp các khối xây dựng và chất làm sạch.
• Thực bào ER là quá trình loại bỏ có mục tiêu lưới nội chất bị tổn thương, một nhà máy sản xuất protein.
• Sự ổn định protein là quá trình duy trì chất lượng và số lượng protein; sự phân hủy protein dẫn đến căng thẳng do độc tố protein và sự kết tụ.
• ADM - loạn sản tuyến tụy thành ống dẫn, sự thay đổi về đặc tính của các tế bào tuyến tụy; một bước đầu tiên hướng tới tiền ung thư.
• KRAS là một đột biến điều khiển, gần như là “danh thiếp” của bệnh ung thư tuyến tụy, nhưng như nghiên cứu cho thấy, chỉ riêng yếu tố di truyền là không đủ - những thất bại về “môi trường” tế bào cũng rất quan trọng.

Điều này có thể có ý nghĩa gì đối với việc thực hành

• Cửa sổ can thiệp sớm: Nếu các dấu hiệu của phản ứng thực bào ER và các tập hợp protein được xác nhận có trong mô/máu, đây là một lựa chọn để phân tầng nguy cơ sớm trong các nhóm giám sát.
• Kinh nghiệm chéo với ngành thần kinh học. Các phương pháp và mục tiêu phân tử được nghiên cứu trong chứng mất trí nhớ và các bệnh liên quan đến protein kết tụ có thể được áp dụng vào phòng ngừa ung thư tuyến tụy.
• Đừng "bật" autophagy một cách mù quáng. Autophagy trong ung thư có hai mặt: các khối u sau này đôi khi "nghiện" nó như một nguồn nhiên liệu. Vì vậy, logic điều trị ở đây phụ thuộc vào giai đoạn và bối cảnh.

Những hạn chế và bước tiếp theo

• Dựa trên mô hình chuột có xác nhận trên mẫu người; cần có các nghiên cứu lâm sàng triển vọng và các dấu hiệu để sàng lọc/theo dõi.
• Điều quan trọng là phải kiểm tra xem tuổi tác, giới tính và dinh dưỡng ảnh hưởng như thế nào đến quá trình thực bào ER và quá trình duy trì protein: các tác giả đã nêu những hướng dẫn này như các bước tiếp theo.
• Sẽ rất hữu ích nếu làm rõ liệu có thể "làm nổi bật" tính dễ bị tổn thương của các tế bào tiền ung thư trước căng thẳng do độc tố protein mà không nuôi dưỡng khối u đã hình thành hay không.

Bản tóm tắt

Tiền ung thư tuyến tụy không chỉ là đột biến, mà còn là một "thất bại trong quá trình làm sạch" sớm trong tế bào: khi ER-phagy bị phá vỡ, chất thải protein tích tụ, và biểu mô trở nên dẻo dai, sẵn sàng cho một cuộc cách mạng ung thư. Hiểu được trình tự này mang lại cơ hội mới để phát hiện bệnh trước khi nó trở nên im lặng đến chết.

Nguồn: Salomó Coll C. và cộng sự. Các khiếm khuyết về thực bào ER và proteostasis là nguyên nhân chính gây ra những thay đổi trạng thái biểu mô tuyến tụy trong quá trình sinh ung thư qua trung gian KRAS. Developmental Cell, ngày 15 tháng 8 năm 2025; DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.016.