Phương pháp tiếp cận mới ngăn chặn sự thích nghi của tế bào ung thư và tăng gấp đôi hiệu quả của hóa trị liệu

Với phương pháp điều trị ung thư hoàn toàn mới, các kỹ sư y sinh từ Đại học Northwestern đã tăng gấp đôi hiệu quả của liệu pháp hóa trị trong một thí nghiệm trên động vật.

Thay vì tấn công trực tiếp vào tế bào ung thư, chiến lược độc đáo này ngăn chặn tế bào ung thư tiến hóa và kháng thuốc - khiến bệnh dễ bị ảnh hưởng hơn bởi các loại thuốc hiện có. Phương pháp này không chỉ loại bỏ hoàn toàn bệnh trong nuôi cấy tế bào mà còn cải thiện đáng kể hiệu quả của hóa trị liệu trên mô hình chuột mắc ung thư buồng trứng.

Nghiên cứu này được công bố trên tạp chí Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Tế bào ung thư là những bộ thích nghi tuyệt vời,” Vadim Backman thuộc Đại học Northwestern, người đứng đầu nghiên cứu, cho biết. “Chúng có thể thích nghi với hầu hết mọi thứ. Đầu tiên, chúng học cách trốn tránh hệ thống miễn dịch. Sau đó, chúng học cách kháng lại hóa trị, liệu pháp miễn dịch và xạ trị. Khi chúng kháng lại các phương pháp điều trị này, chúng sống lâu hơn và phát triển các đột biến mới. Chúng tôi không muốn tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư. Chúng tôi muốn tước đi siêu năng lực của chúng — khả năng bẩm sinh để thích nghi, thay đổi và trốn tránh.”

Backman là Giáo sư Kỹ thuật Y sinh và Y học thuộc Gia đình Sachs tại Trường Kỹ thuật McCormick thuộc Đại học Northwestern, nơi ông điều hành Trung tâm Di truyền học Vật lý và Kỹ thuật. Ông cũng là thành viên của Trung tâm Ung thư Toàn diện Robert H. Leury, Viện Hóa học Quá trình Sống và Viện Khoa học Nano Quốc tế.

Chromatin là chìa khóa cho sự sống còn của bệnh ung thư

Ung thư có nhiều đặc điểm riêng biệt, nhưng có một đặc điểm nổi bật: khả năng sống sót không ngừng nghỉ. Ngay cả khi hệ thống miễn dịch và các phương pháp điều trị y tế tích cực tấn công khối u, khối u vẫn có thể co lại hoặc phát triển chậm lại, nhưng hiếm khi biến mất hoàn toàn. Mặc dù đột biến gen góp phần vào khả năng kháng thuốc, nhưng các đột biến này diễn ra quá chậm để giải thích cho phản ứng nhanh chóng của tế bào ung thư với stress.

Trong một loạt nghiên cứu, nhóm của Backman đã khám phá ra một cơ chế cơ bản giải thích khả năng này. Tổ chức phức tạp của vật liệu di truyền gọi là chromatin quyết định khả năng thích nghi và tồn tại của ung thư, ngay cả với những loại thuốc mạnh nhất.

Chromatin, một nhóm các đại phân tử bao gồm DNA, RNA và protein, quyết định gen nào bị ức chế và gen nào được biểu hiện. Để gói gọn hai mét DNA tạo nên bộ gen vào một không gian chỉ bằng một phần trăm milimét bên trong nhân tế bào, chromatin được nén cực kỳ chặt chẽ.

Bằng cách kết hợp hình ảnh, mô hình hóa, phân tích hệ thống và các thí nghiệm trong cơ thể sống, nhóm của Backman phát hiện ra rằng kiến trúc 3D của gói này không chỉ kiểm soát gen nào được kích hoạt và cách tế bào phản ứng với căng thẳng mà còn cho phép tế bào mã hóa vật lý "bộ nhớ" về các kiểu phiên mã gen vào hình dạng của chính gói đó.

Cấu trúc ba chiều của bộ gen hoạt động như một hệ thống tự học, tương tự như một thuật toán học máy. Khi "học", cấu trúc này liên tục được sắp xếp lại thành hàng nghìn miền đóng gói chromatin cỡ nano. Mỗi miền lưu trữ một phần bộ nhớ phiên mã của tế bào, quyết định cách thức hoạt động của tế bào.

Tái lập trình Chromatin để tăng cường hóa trị liệu

Trong nghiên cứu mới, Backman và các cộng sự đã phát triển một mô hình tính toán sử dụng các nguyên lý vật lý để phân tích cách thức đóng gói chromatin ảnh hưởng đến khả năng sống sót của tế bào ung thư sau hóa trị. Bằng cách áp dụng mô hình này cho các loại tế bào ung thư và các nhóm thuốc hóa trị khác nhau, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng nó có thể dự đoán chính xác khả năng sống sót của tế bào - ngay cả trước khi bắt đầu điều trị.

Vì quá trình đóng gói chromatin rất quan trọng đối với sự sống còn của tế bào ung thư, các nhà khoa học đã tự hỏi: điều gì sẽ xảy ra nếu cấu trúc đóng gói này bị thay đổi? Thay vì tạo ra các loại thuốc mới, họ đã sàng lọc hàng trăm loại thuốc hiện có để tìm ra những ứng cử viên có thể thay đổi môi trường vật lý bên trong nhân tế bào và tác động đến quá trình đóng gói chromatin.

Cuối cùng, nhóm nghiên cứu đã chọn celecoxib, một loại thuốc chống viêm được FDA chấp thuận, hiện đang được sử dụng để điều trị viêm khớp và bệnh tim mạch, có tác dụng phụ là làm thay đổi quá trình đóng gói chromatin.

Kết quả thực nghiệm

Bằng cách kết hợp celecoxib với liệu pháp hóa trị liệu tiêu chuẩn, các nhà nghiên cứu đã thấy số lượng tế bào ung thư chết tăng đáng kể.

Ở mô hình chuột mắc ung thư buồng trứng, sự kết hợp giữa paclitaxel (một loại thuốc hóa trị thông thường) và celecoxib làm giảm tốc độ thích nghi của tế bào ung thư và cải thiện khả năng ức chế sự phát triển của khối u, vượt trội hơn tác dụng của riêng paclitaxel.

"Khi chúng tôi sử dụng liều hóa trị thấp, khối u vẫn tiếp tục phát triển. Nhưng khi chúng tôi bổ sung TPR (chất điều hòa dẻo dai phiên mã) vào hóa trị, chúng tôi thấy sự ức chế tăng trưởng rõ rệt hơn nhiều. Hiệu quả đã tăng gấp đôi", Backman nói.

Triển vọng có thể

Chiến lược này có thể cho phép các bác sĩ sử dụng liều hóa trị thấp hơn, giảm tác dụng phụ nghiêm trọng. Điều này sẽ cải thiện đáng kể sự thoải mái của bệnh nhân và trải nghiệm điều trị ung thư của họ.

Backman tin rằng việc lập trình lại chromatin có thể là chìa khóa để điều trị các bệnh phức tạp khác, bao gồm các bệnh tim mạch và thoái hóa thần kinh.