Phân tích di truyền cho thấy mối liên hệ hai chiều giữa vi khuẩn đường ruột và nguy cơ mất ngủ

Một nghiên cứu về hệ vi sinh vật đường ruột đã được công bố trên tạp chí mở General Psychiatry: một số nhóm vi khuẩn đường ruột làm tăng hoặc giảm khả năng mất ngủ, và bản thân chứng mất ngủ làm thay đổi thành phần của những vi khuẩn này. Các tác giả đã sử dụng phương pháp ngẫu nhiên Mendelian và kết hợp các tập dữ liệu khổng lồ - 386.533 người từ GWAS bị mất ngủ và 26.548 người từ hai nhóm vi sinh vật đường ruột. Kết quả: 14 nhóm vi khuẩn được tìm thấy có liên quan đến nguy cơ mất ngủ cao hơn (từ 1-4% cho mỗi nhóm) và 8 nhóm có nguy cơ thấp hơn (từ 1-3%). Đồng thời, những người bị mất ngủ cho thấy sự thay đổi đáng kể về số lượng của từng loài (ví dụ, Odoribacter): ở một số loài - giảm 43-79%, ở những loài khác - tăng 65% -> 4 lần.

Lý lịch

Mất ngủ là một trong những rối loạn giấc ngủ phổ biến nhất (chiếm tới 10–20% người trưởng thành; thậm chí còn cao hơn ở người cao tuổi) và là một yếu tố nguy cơ đáng kể gây trầm cảm, bệnh tim mạch và rối loạn chuyển hóa. Trong bối cảnh hiệu quả hạn chế của liệu pháp điều trị triệu chứng, mối quan tâm ngày càng tăng đối với các mục tiêu của "trục ruột-não", nơi vi khuẩn và các chất chuyển hóa của chúng ảnh hưởng đến tình trạng viêm, trục căng thẳng HPA, chất dẫn truyền thần kinh và nhịp sinh học.

• Các manh mối sinh học đã có từ trước khi có "di truyền học". Các sản phẩm vi sinh, đặc biệt là axit béo chuỗi ngắn (ví dụ, butyrate), có liên quan đến việc cải thiện giấc ngủ trong công việc tiền lâm sàng và lâm sàng giai đoạn đầu; quá trình chuyển hóa tryptophan → serotonin/melatonin trong hệ vi sinh vật là một con đường hợp lý khác để ảnh hưởng đến giấc ngủ.
• Vấn đề với các nghiên cứu cũ là tính nhân quả. Phần lớn các nghiên cứu ban đầu đều mang tính quan sát: chế độ ăn uống, thuốc men và lối sống đều ảnh hưởng đến cả hệ vi sinh vật đường ruột và giấc ngủ, vì vậy rất khó để biết đâu là nguyên nhân và đâu là kết quả. Do đó, cần chuyển sang các công cụ mạnh mẽ hơn để chống lại các yếu tố gây nhiễu, chẳng hạn như phân tích ngẫu nhiên Mendel (MR).
• Tại sao MR vi sinh vật chỉ mới xuất hiện gần đây. Các tập đoàn lớn về vi sinh vật-GWAS đã xuất hiện với dữ liệu tổng hợp mở:
  • MiBioGen quốc tế (＞18.000 người tham gia) đã chỉ ra rằng các biến thể trong gen vật chủ (ví dụ LCT, FUT2) có liên quan đến sự phong phú của từng loài;
  • Dự án Hệ vi sinh vật Hà Lan (khoảng 7.738 cá thể, Nat Genet, 2022) đã làm rõ “phần di truyền” của hệ vi sinh vật. Những bộ dụng cụ này đã trở thành “công cụ di truyền” cho phân tích MR.
• Về mặt giấc ngủ, cũng có những “bản đồ di truyền ” lớn. Các GWAS lớn về chứng mất ngủ bao gồm hàng trăm nghìn đến hàng triệu người tham gia, xác định hàng chục đến hàng trăm vị trí nguy cơ và cung cấp năng lượng cho MR hai chiều (“vi khuẩn → nguy cơ mất ngủ” và “mất ngủ → thành phần vi khuẩn”).
• Những can thiệp nào đã được gợi ý. Các đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp về men vi sinh/tiền sinh học đã cho thấy những cải thiện nhỏ về chất lượng giấc ngủ chủ quan, nhưng có tính không đồng nhất cao về chủng loại, liều lượng và quần thể — tức là không có câu trả lời chắc chắn cho câu hỏi "tại sao và đối với ai thì phương pháp này hiệu quả". Các phương pháp di truyền giúp xác định nhóm vi khuẩn cụ thể nào có khả năng liên quan nhân quả với giấc ngủ và đáng để thử nghiệm lâm sàng. Tại sao cần có một nghiên cứu mới. Kết hợp "di truyền học lớn" về chứng mất ngủ (khoảng 386 nghìn) với hệ vi sinh vật-GWAS lớn nhất cho đến nay (MiBioGen + DMP, tổng cộng khoảng 26,5 nghìn) và kiểm tra mối quan hệ nhân quả hai chiều: nhóm nào làm tăng/giảm nguy cơ mất ngủ và khuynh hướng di truyền đối với chứng mất ngủ tái cấu trúc hệ vi sinh vật như thế nào. Một thiết kế như vậy có khả năng chống lại nhiễu và mối quan hệ nhân quả ngược tốt hơn so với các quan sát cổ điển.
• Những hạn chế cần lưu ý: Hệ vi sinh vật phụ thuộc rất nhiều vào quốc gia/dân tộc/chế độ ăn uống và hầu hết các GWAS tham chiếu đều có nguồn gốc từ châu Âu; phương pháp 16S chú thích các loài khác nhau; ngay cả MR cũng có thể có tính đa hình nếu các công cụ di truyền ảnh hưởng đến kết quả thông qua các con đường thay thế (do đó cần có MR-Egger, xét nghiệm tính không đồng nhất, v.v.). Kết luận lâm sàng đòi hỏi các RCT với các chủng/chất chuyển hóa đã được xác minh và các số liệu về giấc ngủ khách quan.

Họ thực sự đã làm gì?

• Chúng tôi đã lấy dữ liệu tóm tắt lớn nhất hiện có:
  • GWAS về chứng mất ngủ - 386.533 người tham gia;
  • Hệ vi sinh vật được lập chỉ mục di truyền: MiBioGen (18.340 cá thể) và Dự án Hệ vi sinh vật Hà Lan (8.208 cá thể).
    71 nhóm vi khuẩn phổ biến đã được phân tích cùng nhau.
• Chúng tôi sử dụng phương pháp phân tích ngẫu nhiên Mendel hai chiều (nhiều phương pháp và xét nghiệm nhạy) để kiểm tra mối quan hệ nhân quả: “vi khuẩn → mất ngủ” và “mất ngủ → vi khuẩn”. Điều này làm giảm nguy cơ nhầm lẫn với các yếu tố lối sống và quan hệ nhân quả ngược.

Kết quả chính

• Vi khuẩn nào "đẩy" chứng mất ngủ? Chỉ có 14 nhóm cho thấy mối liên hệ nhân quả tích cực với nguy cơ mất ngủ (khoảng +1–4% so với xác suất), và 8 nhóm cho thấy mối liên hệ bảo vệ (-1–3%). Trong số các dấu hiệu mà các bộ xác nhận hội tụ, chi/lớp Odoribacter nổi bật hơn cả.
• Mất ngủ “định hình lại” hệ vi sinh vật đường ruột. Khuynh hướng mất ngủ được dự đoán về mặt di truyền có liên quan đến sự giảm mạnh số lượng ở 7 nhóm (−43…−79%) và sự gia tăng ở 12 nhóm (+65% đến hơn 4 lần). Đây là một lập luận quan trọng ủng hộ mối quan hệ hai chiều.
• Số liệu thống kê vẫn đúng. Các tác giả không tìm thấy bằng chứng nào về tính đa hiệu theo chiều ngang mạnh mẽ — nghĩa là, hiệu ứng này có thể xảy ra thông qua các yếu tố vi sinh vật, chứ không phải các con đường bên ngoài.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Cho đến nay, chúng ta chủ yếu thấy mối tương quan giữa rối loạn giấc ngủ và hệ vi khuẩn đường ruột. Đây là một bước tiến lớn hướng tới mối quan hệ nhân quả: các công cụ di truyền cho thấy một số nhóm vi khuẩn ảnh hưởng đến nguy cơ mất ngủ, và chứng mất ngủ làm thay đổi các nhóm vi khuẩn này để đáp ứng lại. Điều này mở đường cho các phương pháp tiếp cận dựa trên hệ vi khuẩn đường ruột để phòng ngừa và điều trị - từ prebiotic/probiotic đến các chiến lược dinh dưỡng, và có khả năng là các biện pháp can thiệp có mục tiêu hơn.

Nó có thể hoạt động như thế nào (manh mối cơ học)

Nghiên cứu này không chứng minh các cơ chế cụ thể, nhưng phù hợp với logic của trục vi sinh vật đường ruột-não bộ: vi khuẩn và các chất chuyển hóa của chúng (ví dụ, axit béo chuỗi ngắn, các phân tử giống chất dẫn truyền thần kinh) điều chỉnh phản ứng miễn dịch, tình trạng viêm, trục căng thẳng HPA và các mạng lưới thần kinh liên quan đến điều hòa giấc ngủ. Các quan sát tiền lâm sàng và lâm sàng gần đây đã chỉ ra mối liên hệ giữa butyrate và vi khuẩn sản xuất nó với giấc ngủ tốt hơn; nghiên cứu này gián tiếp xác nhận rằng sự thay đổi trong "dây chuyền sản xuất" của vi sinh vật đường ruột có thể làm thay đổi giấc ngủ.

Điều này có ý nghĩa gì trong thực tế hiện nay?

• Đây không phải là danh sách các loại vi khuẩn “tốt” và “xấu” để tự điều trị: tác dụng của chúng rất nhỏ và phụ thuộc vào bối cảnh (chế độ ăn, thuốc, bệnh đi kèm).
• Các bước thông minh cũng chính là những bước thúc đẩy hệ vi sinh vật đường ruột “lành mạnh”: nhiều loại thực phẩm từ thực vật, chất xơ, thực phẩm lên men (trừ khi có chống chỉ định), uống rượu điều độ, tập thể dục, kiểm soát căng thẳng.
• Đối với những người bị mất ngủ mãn tính, các thử nghiệm lâm sàng về biện pháp can thiệp bằng vi khuẩn có mục tiêu đã mang lại kết quả đầy hứa hẹn—nhưng vẫn còn phải chờ đợi.

Hạn chế

• Thành phần vi sinh vật rất khác nhau giữa các quốc gia/dân tộc; phần lớn dữ liệu có nguồn gốc từ châu Âu và khả năng khái quát hóa các phát hiện còn hạn chế.
• Các đại diện di truyền cho vi khuẩn (dữ liệu liên kết 16S/metagenomic) được sử dụng thay vì các phép đo trực tiếp ở cùng những cá thể như trong GWAS mất ngủ.
• Chế độ ăn uống, lối sống và thuốc men (bao gồm cả thuốc ngủ) ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật đường ruột rõ ràng không được đưa vào phân tích. Điều này có nghĩa là đây chỉ là bằng chứng sơ bộ về nguyên nhân, cần được kiểm tra lâm sàng.

Tiếp theo là gì?

Các tác giả đề xuất thử nghiệm các chiến lược hệ vi sinh vật như một biện pháp bổ sung cho liệu pháp điều trị mất ngủ tiêu chuẩn và sử dụng dấu hiệu vi sinh vật làm dấu ấn sinh học đáp ứng (cá nhân hóa liệu pháp). Một lộ trình hợp lý: các RCT thí điểm về prebiotic/probiotic với các chỉ số giấc ngủ khách quan (chụp hoạt động giấc ngủ/đo điện não đồ) và phân tích metagenomics toàn bộ hệ gen trước/sau.

Nguồn: bài báo trên Tạp chí Tâm thần học Tổng quát (Điều tra mối quan hệ nhân quả hai chiều giữa hệ vi khuẩn đường ruột và chứng mất ngủ, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )