Nghiên cứu xác định công tắc di truyền giúp tế bào ung thư bạch cầu tránh được hóa trị

Các nhà khoa học đã mô tả một thủ thuật phân tử cho phép bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) tái phát thường xuyên sau khi điều trị. Một bài báo mới trên tạp chí Blood Cancer Discovery cho thấy trong quá trình tái phát, một "chương trình thay thế" của gen RUNX1 được kích hoạt ở một số bệnh nhân: chính đồng dạng RUNX1C tăng đột biến, kích hoạt BTG2 và đưa các tế bào bạch cầu vào trạng thái nghỉ ngơi, một trạng thái mà thuốc hóa trị gần như không có tác dụng. Bằng cách ngăn chặn RUNX1C (bằng oligonucleotide antisense) và đồng thời áp dụng liệu pháp hóa trị tiêu chuẩn, các nhà nghiên cứu đã có thể "đánh thức" các tế bào và tăng độ nhạy cảm của chúng với điều trị - trong nuôi cấy và trên chuột.

Bối cảnh của nghiên cứu

Bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) vẫn là một bệnh tái phát: ngay cả sau khi hóa trị liệu cảm ứng thành công, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn bị tái phát. Một lời giải thích hàng đầu là sự "ẩn náu" của một số tế bào trong trạng thái nghỉ ngơi (nghỉ ngơi), đặc trưng của tế bào gốc bạch cầu (LSC). Trong khi các tế bào non phân chia chết đi, các dòng tế bào chậm và không hoạt động vẫn tồn tại và tái khởi động khối u. Hiểu được các chuyển đổi phân tử của trạng thái không hoạt động này là chìa khóa để khắc phục tình trạng kháng thuốc.

RUNX1 đóng vai trò trung tâm trong điều hòa phiên mã quá trình tạo máu - nhưng nó không phải là một protein đơn lẻ, mà là một họ các đồng dạng phát sinh từ các promoter và quá trình ghép nối thay thế. Ở người, đồng dạng RUNX1C được mã hóa bởi promoter P1 "xa", trong khi RUNX1A/1B được mã hóa bởi promoter P2 "gần"; sự phân bố của các đồng dạng phụ thuộc vào giai đoạn phát triển và loại tế bào. Thành phần đồng dạng có thể thay đổi đáng kể hành vi của tế bào - từ việc duy trì tính chất gốc đến các đặc tính gây ung thư - nhưng sự đóng góp cụ thể của RUNX1C vào sự tái phát AML và tình trạng kháng hóa chất vẫn chưa rõ ràng.

Đồng thời, dữ liệu đang được tích lũy về họ protein chống tăng sinh BTG/Tob (đặc biệt là BTG2), liên kết với phức hợp CCR4-NOT và đẩy nhanh quá trình "mất nước" của RNA nền (deadenyl hóa), làm giảm tính ổn định của chúng và ức chế tổng hợp protein toàn phần. Trong hệ thống miễn dịch, BTG1/BTG2 giúp duy trì trạng thái ngủ đông của tế bào; việc giả định các cơ chế tương tự có thể "buộc tế bào ung thư ngủ đông", bảo vệ chúng khỏi các tác nhân gây độc tế bào là điều hợp lý. Tuy nhiên, cho đến gần đây, mối liên hệ trực tiếp giữa các đồng dạng RUNX1 và BTG2 với kiểu hình ngủ đông trong AML vẫn chỉ là một giả thuyết.

Một lỗ hổng khác nằm ở phương pháp luận. Hầu hết các nghiên cứu biểu hiện trong AML đều tính đến tổng lượng gen, mà không phân biệt giữa các isoform và hiếm khi phân tích các mẫu "tiền điều trị → tái phát" được ghép đôi trên cùng một bệnh nhân. Thiết kế này rất quan trọng nếu tái phát không phải do "tăng gen" mà do sự chuyển đổi promoter/isoform trên nền tảng của các thay đổi biểu sinh. Việc lấp đầy lỗ hổng này đồng nghĩa với việc tìm ra các mục tiêu cho liệu pháp đặc hiệu isoform (ví dụ, oligonucleotide nhắm mục tiêu RNA) có thể "đánh thức" các tế bào đang ngủ đông và khiến chúng dễ bị tổn thương bởi hóa trị.

Trong bối cảnh này, một bài báo mới trên tạp chí Blood Cancer Discovery đang kiểm tra xem liệu bệnh AML tái phát có "cú nhấp" biểu sinh ở RUNX1 với sự dịch chuyển về phía RUNX1C hay không, và liệu RUNX1C và BTG2 có tạo thành một trục đưa tế bào vào trạng thái ngủ đông và làm tăng khả năng kháng thuốc hay không. Các tác giả sử dụng các mẫu "tiền trị liệu/tái phát" được ghép nối, phân tích đồng dạng RNA, xét nghiệm chức năng và oligonucleotide antisense đặc hiệu đồng dạng - không chỉ để mô tả dấu hiệu ngủ đông mà còn để kiểm tra khả năng đảo ngược và tính dễ bị tổn thương về mặt dược lý của nó.

Chúng ta đã đi đến kết quả này như thế nào?

Các tác giả đã áp dụng một cách tiếp cận khác thường: họ so sánh các mẫu bệnh bạch cầu từ cùng một bệnh nhân trước và sau khi điều trị, phân tích các đồng dạng RNA, chứ không chỉ biểu hiện gen "tổng thể". Thiết kế ghép đôi này cho phép họ nhận thấy rằng khi bệnh tái phát, không chỉ mức độ RUNX1 thay đổi, mà cả tỷ lệ các đồng dạng của nó - chính RUNX1C mới tăng lên. Đồng thời, nhóm nghiên cứu đã kiểm tra những gì xảy ra trong cơ chế: họ xác định được một "công tắc" trên DNA (methyl hóa vùng điều hòa RUNX1), mục tiêu của RUNX1C - gen BTG2, và các hậu quả về mặt chức năng - trạng thái ngủ của tế bào và kháng thuốc.

• Isoform rất quan trọng. RUNX1 tồn tại ở một số biến thể; sự mất cân bằng của chúng từ lâu đã bị nghi ngờ trong các bệnh về huyết học, nhưng vai trò của RUNX1C trong bệnh AML tái phát đã được chứng minh rõ ràng trong các tài liệu lâm sàng.
• "Nhấp chuột" biểu sinh. Trong quá trình tái phát, một dấu hiệu methyl xuất hiện trong vùng điều hòa RUNX1, khiến các tế bào khối u "chuyển" sang sản xuất RUNX1C.
• Trục RUNX1C→BTG2. RUNX1C kích hoạt BTG2, một chất ức chế tăng trưởng đã biết, ức chế các quá trình phiên mã-dịch mã và thúc đẩy kiểu hình ngủ đông. Trong chế độ này, các tế bào gần như không phân chia - và "lọt qua" dưới tác động của hóa trị.

Những gì các thí nghiệm đã chỉ ra

• Ở bệnh nhân (omics): trong các mẫu ghép đôi trước khi điều trị và khi tái phát, RUNX1C luôn tăng cao; BTG2 và các dấu hiệu nghỉ ngơi cũng tăng theo.
• Trong ống nghiệm: biểu hiện cưỡng bức của RUNX1C khiến tế bào AML ít nhạy cảm hơn với một số loại thuốc hóa trị; loại bỏ/hạ gục RUNX1C giúp phục hồi độ nhạy.
• Ở chuột, việc bổ sung ASO chống RUNX1C vào liệu pháp hóa trị tiêu chuẩn đã làm giảm gánh nặng khối u: các tế bào “thoát khỏi trạng thái ngủ đông”, bắt đầu phân chia—và trở nên dễ bị tổn thương bởi thuốc.

Tại sao điều này lại quan trọng?

Bức tranh kinh điển về tái phát AML là các tế bào nguồn dòng vô tính "sống sót" sau điều trị, thường chậm và không hoạt động, mà thuốc kìm tế bào chỉ là tác nhân kích thích yếu. Nghiên cứu mới xác định một đòn bẩy phân tử cụ thể của trạng thái không hoạt động này - trục RUNX1C→BTG2 - và chứng minh rằng nó có thể được điều chỉnh về mặt dược lý ở cấp độ các đồng dạng RNA. Đây là một sự chuyển đổi từ chiến lược "tiêu diệt các tế bào phân chia nhanh" sang chiến lược "đánh thức và tiêu diệt chúng".

Điều này có thể thay đổi điều gì trong thực tế?

• Mục tiêu mới: RUNX1C là mục tiêu điều trị bệnh AML tái phát/kháng hóa chất. Phương pháp tiếp cận oligonucleotide ngược dòng (ASO) hoặc các công nghệ nhắm mục tiêu RNA khác.
• Kết hợp "ASO + hóa trị". Ý tưởng là đồng bộ hóa chu trình: đưa tế bào ra khỏi trạng thái nghỉ ngơi và điều trị chúng ở giai đoạn dễ bị tổn thương nhất.
• Các dấu ấn sinh học lựa chọn: Sự gia tăng RUNX1C/BTG2 và sự methyl hóa chất điều hòa RUNX1 khi tái phát là những ứng cử viên cho việc phân tầng bệnh nhân và theo dõi rủi ro.

Bối cảnh: Những điều chúng ta đã biết về RUNX1 và BTG2

• RUNX1 là yếu tố phiên mã quan trọng của quá trình tạo máu; trong ung thư máu, nó có tính nghịch lý: nó có thể hoạt động như một chất ức chế hoặc một gen gây ung thư - bối cảnh và dạng đồng phân quyết định rất nhiều.
• BTG2 là chất ức chế tăng trưởng/biệt hóa và là chất trung gian truyền tín hiệu căng thẳng; sự kích hoạt của nó thường dẫn đến chu kỳ tế bào chậm lại và “yên tĩnh” – điều này có lợi trong điều kiện bình thường và giúp khối u tồn tại sau căng thẳng của liệu pháp.

Những hạn chế cần lưu ý

• Đường đến phòng khám. Định hướng của ASO về ung thư huyết học mới chỉ đang hình thành; cần có các nghiên cứu về tính an toàn/hiệu quả và phác đồ kết hợp chính xác với hóa trị.
• Tính không đồng nhất của AML. Không phải tất cả bệnh nhân đều tái phát qua trục RUNX1C→BTG2; cần có các nhóm nghiên cứu được xác thực để lựa chọn những người thực sự "bật công tắc".
• Bằng chứng về kết quả: Cho đến nay đã được chứng minh trên tế bào/chuột và hồ sơ phân tử của bệnh nhân; cần thử nghiệm lâm sàng để thảo luận về lợi ích sống sót.

Tiếp theo là gì?

• Phát triển ASO cho RUNX1C và các giao thức đánh thức và tiêu diệt với giai đoạn hóa trị liệu.
• Kiểm tra lâm sàng các dấu ấn sinh học (methyl hóa RUNX1C, BTG2, RUNX1) để phát hiện sớm tình trạng kháng thuốc tiềm ẩn.
• Ung thư học đồng dạng không chỉ giới hạn ở AML: kiểm tra xem các 'công tắc' đồng dạng tương tự có ẩn chứa trong các loại ung thư máu và khối u rắn khác hay không.

Nguồn: Han C. và cộng sự. Một trục RUNX1C-BTG2 đặc hiệu đồng dạng chi phối trạng thái tĩnh và kháng hóa chất của AML. Khám phá Ung thư Máu, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327