Nghiên cứu song sinh tiết lộ những thành công ban đầu trong việc phát triển vắc-xin HIV mRNA

Những nỗ lực tạo ra vắc-xin HIV đã bị chậm lại do khó khăn trong việc nhắm mục tiêu kháng thể trung hòa vào đúng vị trí trên các biến thể HIV khác nhau. Kháng thể trung hòa là các protein do hệ thống miễn dịch sản xuất, liên kết với virus, vi khuẩn hoặc các tác nhân gây bệnh khác và ngăn chặn hoạt động của chúng.

Hầu hết các phương pháp tiếp cận hiện nay đều dựa trên các trimer protein hòa tan của glycoprotein vỏ HIV-1 (Env), các cấu trúc được tìm thấy trên bề mặt virus, đóng vai trò thiết yếu cho sự bám dính và xâm nhập vào tế bào vật chủ. Những nỗ lực này tập trung vào việc tạo ra trimer Env ổn định, trông tự nhiên, mô phỏng gần đúng gai chức năng của virus, hoạt động như một mục tiêu huấn luyện cho các kháng thể trung hòa có khả năng nhắm vào các vùng bảo tồn phổ biến ở nhiều biến thể HIV.

Một số rào cản phức tạp về mặt phân tử đã ngăn cản các loại vắc-xin này hoạt động như mong muốn. Mặc dù trimer tự nhiên kích thích sản xuất kháng thể, chúng không có tác dụng trung hòa và có xu hướng nhắm vào các phần của bazơ trimer Env không chặn chức năng bám dính và xâm nhập.

Hai nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Science Translational Medicine trình bày kết quả thử nghiệm vắc-xin mRNA chống lại HIV.

Một nhóm các nhà khoa học từ Viện Scripps đã phát triển một loại vắc-xin HIV được mã hóa bằng mRNA có tác dụng hướng phản ứng miễn dịch ra khỏi các vị trí không phải mục tiêu và tập trung vào các vị trí bám dính và xâm nhập.

Trong nghiên cứu "Tiêm chủng bằng trimer màng HIV được mã hóa bởi mRNA tạo ra kháng thể trung hòa ở mô hình động vật", các nhà nghiên cứu đã tạo ra và so sánh các phiên bản trimer HIV Env ổn định (BG505 MD39.3) được vận chuyển bằng mRNA ở dạng hòa tan và dạng liên kết màng để đánh giá khả năng hướng phản ứng miễn dịch đến các vị trí mục tiêu quan tâm.

Ở phiên bản hòa tan, các tế bào được hướng dẫn tổng hợp các trimer của HIV Env, được giải phóng vào không gian ngoại bào sau khi dịch mã. Các protein này không bị neo vào màng tế bào và trôi nổi tự do.

Trong phiên bản liên kết màng, các tế bào tổng hợp các trimer của HIV Env được gắn vào bề mặt tế bào thông qua miền xuyên màng.

Kết quả cho thấy trimer vỏ HIV gắn màng tạo ra kháng thể trung hòa ở thỏ và động vật linh trưởng (khỉ rhesus), tốt hơn so với phiên bản hòa tan của cùng một kháng nguyên.

Xét nghiệm đáp ứng tế bào T cho thấy phản ứng tế bào T CD4+ mạnh mẽ ở cả hai nhóm vắc-xin mRNA. Phản ứng tế bào T CD8+ được phát hiện ở hầu hết các động vật được tiêm vắc-xin mRNA gắn màng và hầu như không có ở nhóm vắc-xin phiên bản hòa tan, và sự gắn kết tế bào B nhớ ngoài mục tiêu ít xảy ra hơn. Các mẫu tủy xương được lấy gần một năm sau khi tiêm chủng cho thấy các tế bào plasma đặc hiệu với Env vẫn tồn tại.

Một thử nghiệm lâm sàng do Trung tâm Ung thư Fred Hutchinson thực hiện đã chứng minh lần đầu tiên trên người rằng vắc-xin HIV mRNA có thể tạo ra kháng thể trung hòa. Kết quả cho thấy các trimer vỏ HIV gắn màng được mã hóa bởi mRNA đã tạo ra phản ứng kháng thể trung hòa ở phần lớn người tham gia.

Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, "Tiêm chủng bằng trimer màng HIV gắn màng mã hóa mRNA tạo ra kháng thể trung hòa bậc hai", các nhà nghiên cứu đã phát triển ba cấu trúc vắc-xin mã hóa trimer HIV Env ổn định ở dạng hòa tan hoặc gắn màng. Phiên bản thứ ba bao gồm một đột biến can thiệp vào sự liên kết CD4 để giảm những thay đổi cấu hình không mong muốn trong trimer.

Nghiên cứu bao gồm 108 người trưởng thành âm tính với HIV, tuổi từ 18 đến 55, tại 10 địa điểm ở Hoa Kỳ. Họ được tiêm ba liều thuộc một trong sáu phác đồ vắc-xin. Ba mũi tiêm với trimer gắn màng đã tạo ra kháng thể trung hòa ở 80% số người tham gia. Đáp ứng xuất hiện sau mũi tiêm thứ hai và tăng lên sau mũi tiêm thứ ba.

Kháng thể tiêu đề trong huyết thanh vẫn có thể phát hiện được sáu tháng sau lần tiêm chủng cuối cùng. Kháng thể liên kết với các epitope không phải mục tiêu cao hơn ở nhóm này, và tần suất tế bào B nhớ liên kết với các phần trung hòa của trimer Env chịu trách nhiệm cho chức năng bám dính và xâm nhập cũng cao hơn.

Một cảnh báo an toàn đã được xác định: 6,5% người tham gia bị nổi mề đay mãn tính từ nhẹ đến trung bình. Tất cả các phiên bản vắc-xin đều liên quan đến biến cố này. Hầu hết các triệu chứng đều thuyên giảm hoặc cải thiện khi dùng thuốc kháng histamine, nhưng hai người tham gia vẫn có các triệu chứng kéo dài hơn 32 tháng. Một trường hợp nổi mề đay nghiêm trọng phải nhập viện ngắn hạn.

Các tác giả kết luận rằng vắc-xin mRNA mã hóa các trimer HIV gắn màng có hiệu quả trong việc tạo ra kháng thể trung hòa bậc hai (kháng HIV), phản ứng ghi nhớ tế bào B bền vững và hoạt động của tế bào T CD4+.

Mặc dù các kháng thể được tạo ra phần lớn vẫn mang tính đặc hiệu với từng chủng, kết quả của hai ấn phẩm này đại diện cho những bước tiến quan trọng trong quá trình phát triển vắc-xin HIV sử dụng công nghệ mRNA. Cần có thêm nghiên cứu về việc tăng cường hoạt tính trung hòa để đạt được khả năng bảo vệ rộng rãi chống lại HIV.