HIV-1 lắp ráp các bộ phận của nó như thế nào: thông tin chi tiết mới về sự tương tác của protein Gag với RNA virus

Một nhóm các nhà khoa học quốc tế từ Đại học Tokushima và Viện Quốc gia về Bệnh truyền nhiễm Nhật Bản đã trình bày trên tạp chí Frontiers in Microbiology một bản đánh giá toàn diện về cơ chế phân tử đóng gói của virus gây suy giảm miễn dịch ở người týp 1 (HIV-1), trong đó sự tương tác giữa protein cấu trúc Gag với RNA bộ gen (gRNA) đóng vai trò quan trọng.

Người ta biết gì về bao bì của HIV-1?

HIV-1 bao gồm lớp vỏ ngoài chứa các protein virus, và lõi bên trong cô đặc chứa hai bản sao RNA hệ gen của nó. Protein Gag, "bộ xương" của virus, điều khiển toàn bộ quá trình lắp ráp một hạt virus mới:

1. Liên kết màng: Miền đầu N của protein ma trận (MA) nhận diện các lipid màng tế bào chủ cụ thể và định vị Gag đến vị trí mong muốn.
2. Đóng gói gRNA: Vùng NC (miền nucleocapsid) của Gag tương tác chọn lọc với "phần tử ψ" trên RNA virus, đảm bảo rằng chỉ bắt giữ được đúng hai sợi gRNA.
3. Sự đa phân tử hóa và hình thành khung: Miền CA (capsid) thúc đẩy sự hình thành các vòng Gag sáu chiều tổ chức thành một "mạng lưới" trẻ bên dưới màng sinh chất.
4. Sự trưởng thành của virion: Sau khi tách khỏi màng, protease của vi-rút sẽ “cắt” Gag thành các thành phần trưởng thành (MA, CA, NC và p6), dẫn đến sự hình thành dạng hạt có khả năng lây nhiễm.

Dữ liệu mới về vai trò của tương tác Gag–gRNA

Bài đánh giá nêu bật một số khám phá quan trọng trong những năm gần đây:

• Sự đóng gói khác biệt của các dạng RNA khác nhau. Ngoài gRNA toàn phần, virion có thể bắt giữ một phần các bản sao dưới bộ gen, nhưng chính RNA mạch kép toàn phần với các vị trí ψ mới đảm bảo sự hình thành các hạt hoàn chỉnh.
• Điều hòa số lượng gói. Số lượng monome Gag trên mỗi túi hình thành được phối hợp chặt chẽ với sự hiện diện của gRNA: sự vắng mặt của nó dẫn đến sự hình thành các protein cấu trúc "trống" chưa được thực hiện.
• Tương tác xuyên miền. Sự kết nối giữa miền NC và miền CA chồng lấn lên quá trình đóng gói RNA và lắp ráp capsid: những đột biến nhỏ nhất ở miền NC sẽ dẫn đến các cấu trúc chưa trưởng thành, không thể lây nhiễm cho tế bào mới.

Phương pháp và bằng chứng

Các tác giả kết hợp dữ liệu từ kính hiển vi điện tử đông lạnh, phân tích sinh lý học về tương tác protein-RNA và các thí nghiệm trên tế bào với các phiên bản đột biến của Gag. Các phương pháp này cho phép:

• Hình dung những thay đổi về cấu hình của Gag khi liên kết với gRNA.
• Để định lượng mức độ khác nhau của các yếu tố ψ ảnh hưởng đến tính ổn định của phức hợp Gag–RNA.
• Chứng minh sự suy giảm sản lượng virion truyền nhiễm khi các tiếp xúc chính bị phá vỡ, xác nhận tính không thể thiếu của chúng.

Quan điểm trị liệu

Hiểu được chính xác các “ổ khóa và chìa khóa” phân tử của Gag–gRNA mở ra một hướng đi mới trong liệu pháp kháng vi-rút:

• Tìm kiếm chất đối kháng phân tử nhỏ. Thuốc ngăn chặn sự liên kết của miền NC với các yếu tố ψ có thể ngăn chặn quá trình đóng gói virus ngay tại chỗ.
• Phát triển chất ức chế peptide. Các đoạn tổng hợp mô phỏng vị trí ψ có khả năng “chặn” Gag trước khi tiếp xúc với gRNA thực sự.
• Phương pháp kết hợp. Sự kết hợp giữa thuốc ức chế protease cổ điển và thuốc “đóng gói” có thể mang lại hiệu quả hiệp đồng, làm giảm khả năng hình thành các chủng kháng thuốc.

Phần kết luận

Bài báo này giúp chúng ta hiểu rõ hơn về giai đoạn cuối của vòng đời HIV-1, cung cấp cơ sở bằng chứng cho các biện pháp can thiệp sáng tạo. Từng bước một, các nhà khoa học đang tiến gần hơn đến việc biến việc đóng gói RNA của virus từ một điểm mạnh thành một điểm yếu, điều này có thể là một sự bổ sung quan trọng cho các chiến lược kháng vi-rút hiện có.