Mục tiêu tế bào T 'phổ quát': Làm thế nào để tạo ra vắc-xin kháng các biến thể virus corona mới

Các nhà khoa học đã chứng minh rằng tế bào T ở người “nhìn thấy” cùng một tập hợp các vùng protein được bảo tồn cao ở các betacoronavirus khác nhau, từ SARS-CoV-2 đến các “họ hàng” của nó. Những vùng này chiếm khoảng 12% toàn bộ bộ protein của virus và không chỉ giới hạn ở gai. Việc đưa các đoạn protein này vào vắc-xin (cùng với hoặc vượt ra ngoài gai) có thể mang lại khả năng bảo vệ rộng hơn và lâu dài hơn, không chỉ chống lại biến thể SARS-CoV-2 tiếp theo mà còn có khả năng chống lại các betacoronavirus khác. Nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Cell.

Tại sao chúng ta lại chạm tới ngưỡng giới hạn?

Hầu hết các loại vắc-xin hiện nay đều huấn luyện hệ miễn dịch chủ yếu dựa vào protein gai. Điều này rất tốt cho việc sản xuất kháng thể trung hòa, nhưng gai có “khả năng đột biến” cao: các biến thể mới thường tránh được kháng thể. Các protein bên trong virus thay đổi chậm hơn nhiều – cái giá phải trả cho chức năng này là sự ổn định. Tế bào T phản ứng đặc biệt tốt với những đoạn protein ổn định như vậy: chúng không “bắt” virus từ bên ngoài như kháng thể, mà nhận diện các peptide ngắn (epitope) bên trong tế bào bị nhiễm và loại bỏ nguồn lây nhiễm.

Ý tưởng rất đơn giản: ngừng chạy theo sự gia tăng liên tục và thêm mục tiêu cho toàn gia đình vào loại vắc-xin hầu như không thay đổi.

Chính xác thì các tác giả đã làm gì?

Nhóm nghiên cứu đã xây dựng một bản đồ các epitope tế bào T ở người trên toàn bộ bộ protein SARS-CoV-2 và so sánh nó với sự bảo tồn tiến hóa của các vùng này ở các betacoronavirus khác. Sau đó, họ kiểm tra tần suất tế bào T ở người phản ứng chéo với cùng một vùng ở các "họ hàng" SARS-CoV-2 và đánh giá mức độ trình diện của các epitope này với các loại HLA khác nhau (tức là liệu chúng có phù hợp "về mặt di truyền" ở những người có các biến thể khác nhau của các phân tử HLA chịu trách nhiệm trình diện epitope cho tế bào T hay không).

Kết quả chính là một tập hợp các vùng được gọi là CTER (Vùng Epitop tế bào T được bảo tồn): đây là 12% proteome SARS-CoV-2 giống nhau:

• được bảo quản trong các loại betacoronavirus khác nhau;
• được tế bào T của con người nhận biết rộng rãi;
• cung cấp phạm vi HLA tốt hơn so với khi chỉ giới hạn ở các epitope gai.

Điều quan trọng là một tỷ lệ đáng kể CTER nằm bên ngoài gai: trong protein nucleocapsid, phức hợp sao chép và các protein bên trong khác.

Tại sao đây lại là lập luận mạnh mẽ cho "vắc-xin phòng ngừa toàn bộ vi-rút corona"?

1. Phạm vi bảo vệ. Các tế bào T được huấn luyện trên CTER nhận diện các mảnh vỡ không chỉ từ các biến thể SARS-CoV-2 hiện tại mà còn từ các betacoronavirus khác, điều này có nghĩa là khả năng bảo vệ chéo sẽ tăng lên nếu xuất hiện một "họ hàng" mới.

2. Khả năng kháng đột biến. Các vùng bảo thủ ít thay đổi - virus "sợ" phá vỡ những yếu tố quan trọng cho sự sống của nó. Điều này có nghĩa là hệ thống phòng thủ sẽ "lão hóa" hơn.

3. Độ bao phủ di truyền. Phương pháp tiếp cận với nhiều epitope từ các protein khác nhau làm tăng khả năng ít nhất một số epitope sẽ được trình diện chính xác ở những người có các loại HLA khác nhau trên khắp thế giới. Đây là điểm yếu của vắc-xin đơn gai.

4. Kết hợp với kháng thể. Không ai đề xuất bỏ gai: giải pháp tối ưu là thiết kế lai. Gai dùng để trung hòa (kháng thể), CTER dùng cho "lớp thứ hai" (tế bào T), giúp làm sạch các tế bào bị nhiễm bệnh và ngăn chặn sự tiến triển nghiêm trọng.

Điều này có thể trông như thế nào trong vắc-xin?

• Hỗn hợp đa kháng nguyên. Cùng với protein gai, bao gồm một nhóm các epitope CTER từ các protein không gai (trong vắc-xin RNA - dưới dạng chèn bổ sung; trong vắc-xin peptide/vectơ - dưới dạng hộp epitope).
• Tối ưu hóa HLA. Chọn một tập hợp các đoạn bao phủ phần lớn các biến thể HLA trong dân số toàn cầu.
• Cân bằng miễn dịch. Tinh chỉnh liều lượng và định dạng để đồng thời tạo ra kháng thể mạnh và tế bào T mạnh (CD4⁺ để “điều phối” và CD8⁺ để “loại bỏ” ổ bệnh).

Điều này vẫn chưa có nghĩa là gì?

• Đây không phải là vắc-xin hoàn chỉnh mà là bản đồ mục tiêu và nguyên tắc thiết kế.
• Cần phải tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng để xác định liệu việc bổ sung CTER có thực sự làm giảm khả năng lây nhiễm/mức độ nghiêm trọng hay không và tác dụng này sẽ kéo dài trong bao lâu.
• Điều quan trọng là không nên làm quá tải hệ thống miễn dịch bằng một hỗn hợp "quá mức": các băng cassette quá dài đôi khi làm mờ phản ứng (sự trội miễn dịch là một vấn đề thực sự). Thiết kế sẽ phải được cân bằng cẩn thận.

Hậu quả thực tế và “phần thưởng”

• Biến thể-tiếp tục. Làn sóng mới sẽ không còn phải chờ "cập nhật đột biến" nữa - lớp tế bào T sẽ có khả năng kháng biến thể tốt hơn ngay từ đầu.
• Tiếp cận toàn cầu: Do phạm vi bao phủ HLA tốt hơn, các loại vắc-xin này có tác dụng đồng đều hơn ở các khu vực và nhóm dân tộc khác nhau.
• Tuổi thọ bảo vệ. Tế bào T nhớ thường sống lâu hơn kháng thể. Đây là cơ hội để tiêm lại vắc-xin ít thường xuyên hơn.

Từ điển ngắn (trong 4 cụm từ)

• Tế bào T là “lực lượng đặc biệt” của hệ thống miễn dịch: chúng tìm kiếm và loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh bằng các đoạn protein virus ngắn (epitope).
• Epitop là một peptit ngắn (thường gồm 8–15 axit amin) được “hiển thị” cho tế bào T trên bề mặt tế bào cùng với phân tử HLA.
• HLA là "nơi trưng bày" các epitope; con người có nhiều biến thể (alen) của HLA, do đó cùng một epitope có thể biểu hiện tốt ở một số người nhưng lại kém hơn ở những người khác.
• Trình tự bảo tồn là một phần của protein hầu như không thay đổi giữa các chủng/loài vi-rút khác nhau (đột biến trong đó quá tốn kém đối với vi-rút).

Những câu hỏi cho tương lai

• Có bao nhiêu epitope và những epitope nào? Tìm "giá trị trung bình vàng" giữa phạm vi và cường độ của phản ứng.
• Định dạng cung cấp: RNA, vectơ, nền tảng protein/peptide – hồ sơ phản ứng tế bào T sẽ tối ưu ở đâu?
• An toàn. Loại bỏ hiện tượng "bắt chước" với protein của con người (điều này đặc biệt quan trọng đối với trình bày MHC).
• Chỉ số thành công: Chuyển trọng tâm xét nghiệm: đo không chỉ nồng độ kháng thể mà còn toàn bộ bảng tế bào T (phân tích tế bào dòng chảy nhiều màu, ELISpot, xét nghiệm chức năng).

Bản tóm tắt

Nghiên cứu này cung cấp một bản đồ rõ ràng về các mục tiêu tế bào T "kháng thuốc" và cho thấy chúng thực sự được nhận diện rộng rãi ở người - chứ không chỉ ở gai. Đây là nền tảng vững chắc cho vắc-xin thế hệ tiếp theo: kết hợp gai kháng thể và các epitope không gai bảo tồn để bảo vệ tế bào T mạnh mẽ. Nếu thiết kế này được xác nhận trong các thử nghiệm, chúng ta sẽ tiến gần hơn đến một loại vắc-xin kháng biến thể và "áp dụng cho toàn gia đình" (pan-beta).