DNA tròn dạy khối u chơi trốn tìm: Cách ecDNA khiến tế bào ung thư trở nên bất khả xâm phạm

Cancer Discovery đã chỉ ra lý do tại sao một số khối u thích ứng với điều trị rất nhanh. Khi oncogen then chốt không nằm trên nhiễm sắc thể mà nằm trên DNA ngoại nhiễm sắc thể (ecDNA - các vòng DNA nhỏ), số lượng bản sao của nó trong tế bào liên tục "nhảy vọt" do sự phân bố không đồng đều của các vòng này trong quá trình phân chia. Kết quả là, trong cùng một khối u, các tế bào có "liều lượng" oncogen rất cao và rất thấp cùng tồn tại - và chúng phản ứng khác nhau với liệu pháp. Trong một mô hình u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao (ung thư trẻ em), các tác giả đã chỉ ra rằng chính "sự đa dạng về liều lượng" này đã đẩy nhanh quá trình tiến hóa của khối u và phá vỡ hiệu quả lâm sàng của các phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn. Hơn nữa, các tế bào có số lượng vòng ecDNA nhỏ sẽ bước vào giai đoạn lão hóa ("ngủ đông") và sống sót sau hóa trị, rồi sau đó có thể "thức dậy" - đây chính là cách tái phát xảy ra. Các nhà khoa học đã đề xuất một chiến lược "tiêu diệt" có mục tiêu các tế bào ngủ đông này.

Lý lịch

ecDNA là gì và tại sao nó lại quan trọng?
DNA ngoại nhiễm sắc thể (ecDNA) là một vòng DNA nhỏ, không có tâm động, thường mang các oncogen và các enhancer. Sự hiện diện của ecDNA liên quan đến sự tiến triển bệnh tích cực và tiên lượng xấu hơn ở một số bệnh ung thư; các bảng gen lớn đã chỉ ra rằng ecDNA hiện diện ở khoảng một phần sáu số bệnh nhân và có liên quan đến tỷ lệ sống sót thấp hơn so với khuếch đại tuyến tính (nhiễm sắc thể).

Đặc điểm chính: "phá vỡ" di truyền.
Vì ecDNA không có tâm động, chúng phân bố không đều giữa các tế bào con trong quá trình nguyên phân. Kết quả là, một "khung cảnh" hỗn tạp về số lượng bản sao oncogene (liều lượng) nhanh chóng xuất hiện trong một khối u - mảnh đất màu mỡ cho sự thích nghi nhanh chóng với liệu pháp. Hình ảnh trực quan cũng cho thấy sự tập trung tại các trung tâm được gọi là ecDNA, nơi tập trung phiên mã của các oncogene "cargo".

Các thủ thuật điều hòa của ecDNA.
Các vòng này không chỉ kéo theo gen mà còn tái tạo các cảnh quan điều hòa (hack tăng cường, hub), làm tăng thêm sự biểu hiện của oncogen và cải thiện kiểu hình. Những đặc điểm này phân biệt sự khuếch đại ecDNA với các bản sao nhiễm sắc thể cổ điển và giải thích một phần mối liên hệ của chúng với tính hung hăng của khối u.

U nguyên bào thần kinh và MYCN trên ecDNA
Ở u nguyên bào thần kinh, sự khuếch đại MYCN là một yếu tố nguy cơ cao quan trọng; thường có các bản sao MYCN dư thừa được tìm thấy trên ecDNA. Các bài báo và tóm tắt lâm sàng gần đây cho thấy ecDNA-MYCN tạo ra các lỗ hổng cụ thể (ví dụ: phụ thuộc vào các con đường phản ứng tổn thương DNA, CHK1) và tạo điều kiện cho sự "chuyển đổi" nhanh chóng các trạng thái tế bào dưới áp lực điều trị.

Tại sao ecDNA lại cản trở việc điều trị?
Do sự biến đổi nhanh chóng giữa các tế bào của liều oncogene (đôi khi quá nhiều, đôi khi quá ít), quần thể khối u luôn chứa các phân nhóm sống sót sau khi thuốc tác động và "thay thế" thành phần khối u. Các nghiên cứu tổng quan và thử nghiệm từ năm 2022-2025 mô tả cách ecDNA thúc đẩy quá trình tiến hóa, làm tăng tính không đồng nhất và khả năng kháng thuốc.

Những manh mối cơ học mới (bối cảnh bài viết)
Các nghiên cứu gần đây tiết lộ thêm những yếu tố mới: ecDNA có sự sao chép không có tổ chức và dễ bị ảnh hưởng bởi xung đột phiên mã/sao chép; các cơ chế "dính" và tập hợp trong nguyên phân đã được quan sát, giúp các vòng tránh bị thoái hóa. Điều này gợi ý các ý tưởng điều trị - từ việc tăng cường xung đột phiên mã↔sao chép đến việc nhắm mục tiêu vào các điểm kiểm soát (ví dụ CHK1).

Ý nghĩa thực tiễn
Trong phòng khám, hai hướng ngày càng được thảo luận nhiều hơn: (1) các dấu ấn sinh học ecDNA để phân tầng và theo dõi rủi ro sớm; (2) các kết hợp không chỉ tác động đến các phân nhóm phát triển nhanh bằng liều cao oncogen mà còn cả "các kho dự trữ sự sống sót" - các tế bào có số lượng bản sao thấp chuyển sang trạng thái ngủ đông/lão hóa và có khả năng gây ra tái phát.

Bối cảnh này giải thích tại sao nghiên cứu mới trong Cancer Discovery tập trung cụ thể vào tính không đồng nhất về liều lượng oncogen liên quan đến ecDNA và vào khung thời gian điều trị kết hợp trong các khối u dương tính với MYCN.

Họ đã làm gì?

• Chúng tôi đã kết hợp các mô hình toán học về "độ thích nghi" của tế bào khối u tùy thuộc vào số lượng bản sao oncogen với các phép đo ecDNA và kiểu hình tế bào đơn lẻ. Chúng tôi đã nghiên cứu trên các dòng tế bào, mô ghép dị loại ở chuột và các mẫu u nguyên bào thần kinh nguyên phát, trong đó oncogen MYCN được khuếch đại trên ecDNA.
• Chúng tôi đã theo dõi cách phân bố không đối xứng của ecDNA trong quá trình nguyên phân tạo ra sự đa dạng về số lượng bản sao giữa các tế bào và cách điều này thay đổi số phận tế bào (nhạy cảm với liệu pháp so với "ngủ đông").

Kết quả chính

• ecDNA → "liều lượng oncogen trên vòng tròn" điều chỉnh kiểu hình. Càng nhiều bản sao của MYCN trên ecDNA, sự phát triển càng mạnh mẽ - nhưng độ nhạy cảm ngắn hạn với hóa trị liệu càng cao. Các tế bào có ít vòng hơn sẽ bước vào giai đoạn lão hóa (hoạt động trao đổi chất nhưng không phân chia), sống sót sau điều trị và có thể tái hoạt động sau đó.
• Sự đa dạng "liều lượng" gây ung thư như vậy là một đặc tính của ecDNA, chứ không phải sự khuếch đại nhiễm sắc thể cổ điển: các vòng không tuân theo quy luật di truyền Mendel, chúng phân chia "khi cần thiết", nhanh chóng thay đổi thành phần của các dòng vô tính. Điều này mang lại cho khối u một lợi thế tiến hóa dưới áp lực của liệu pháp.
• Nhóm nghiên cứu đã vạch ra một lỗ hổng điều trị: nhắm mục tiêu vào các tế bào già có số lượng ecDNA thấp bên cạnh phương pháp điều trị tiêu chuẩn để ngăn chặn nguy cơ tái phát. (Phương pháp này được mô tả là một bằng chứng về khái niệm; cần thêm các thử nghiệm tiền lâm sàng.)

Tại sao điều này lại quan trọng?

• ecDNA là dấu hiệu của khối u "ác tính". EcDNA được phát hiện trong khoảng 17% khối u ở bệnh nhân; chúng liên quan đến tình trạng kháng thuốc và tiên lượng xấu. Nghiên cứu mới cho thấy cơ chế ecDNA phá hủy hiệu quả của liệu pháp: thông qua động lực học của liều lượng oncogen và sự xuất hiện của các tế bào "zombie" tiềm ẩn. Điều này giải thích sự tái phát muộn, đặc biệt là ở u nguyên bào thần kinh.
• Xác định chính xác các điểm yếu. Vì ecDNA tạo ra các trạng thái tế bào đặc biệt, chúng có thể bị nhắm mục tiêu. Xu hướng "chống ecDNA" đã và đang phát triển (ví dụ, khai thác các điểm yếu trong phản ứng với tổn thương DNA, CHK1, v.v.), và một nghiên cứu mới cho thấy một kịch bản khác - một cú đánh vào các kho dự trữ tế bào già cỗi sau liệu pháp chính.

Điều này liên quan thế nào đến lĩnh vực ecDNA?

Trong những năm gần đây, ecDNA đã chuyển mình từ một “sự tò mò về di truyền tế bào” thành một chủ đề trọng tâm trong ung thư học: người ta đã phát hiện ra rằng các yếu tố vòng mang gen gây ung thư, gen tăng cường và gen điều hòa miễn dịch, làm tăng biểu hiện “hàng hóa” và đẩy nhanh tính không đồng nhất trong khối u. Nghiên cứu của Montuori và cộng sự bổ sung mối liên hệ trực tiếp giữa số lượng bản sao ecDNA → kiểu hình → đáp ứng điều trị và chỉ ra một mục tiêu cụ thể để ngăn ngừa tái phát.

Hạn chế

Đây là công trình tiền lâm sàng (tế bào, mô hình dị chủng, phân tích mẫu). Chiến lược đề xuất "tiêu diệt" tế bào già yếu đòi hỏi phải lựa chọn thuốc, liều lượng và thời điểm, cũng như thử nghiệm an toàn riêng biệt. Việc áp dụng rộng rãi cho các khối u không có khuếch đại ecDNA vẫn còn nhiều nghi vấn.

Tiếp theo là gì?

• Xác định các phối hợp thuốc có hiệu quả làm sạch các ổ chứa tế bào già sau liệu pháp điều trị đầu tiên.
• Phát triển các dấu ấn sinh học ecDNA (bao gồm cả dấu ấn dạng lỏng) để phát hiện sớm những bệnh nhân có nguy cơ tái phát và theo dõi động lực của số lượng bản sao oncogen trong quá trình điều trị.
• Để thử nghiệm các phương pháp tiếp cận chống lại khối u dương tính với ecDNA trong các mô hình tiền lâm sàng mở rộng và các nghiên cứu lâm sàng ban đầu.

Nguồn: Montuori G. et al. Cancer Discovery (trực tuyến ngày 7 tháng 8 năm 2025); Tài liệu báo chí của MDC Berlin và EurekAlert; các bài báo tổng quan về vai trò của ecDNA trong tình trạng kháng thuốc và tiên lượng bệnh. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1738