Chương trình vi sinh vật của mẹ phát triển nút thắt căng thẳng ở con cái trong tương lai

Một bài báo được công bố trên tạp chí Hormones and Behavior cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột thiết lập các thông số cho sự phát triển của nhân quanh não thất của vùng dưới đồi (PVN), một trung tâm quan trọng cho phản ứng căng thẳng. Những con chuột được nuôi mà không có vi khuẩn (không có mầm bệnh, GF) có ít tế bào hơn ở PVN cả trong giai đoạn sơ sinh và trưởng thành, mà không làm thay đổi thể tích của nhân (tức là mật độ tế bào giảm). Việc cho ăn chéo cho thấy tác động này đã được lập trình ngay cả trước khi sinh, thông qua hệ vi sinh vật đường ruột của mẹ.

Lý lịch

Nhân quanh não thất của vùng dưới đồi ( PVN) là gì và tại sao nó lại quan trọng?
Nhân quanh não thất của vùng dưới đồi (PVN) là một “trung tâm” của hệ thống căng thẳng: các tế bào thần kinh CRH của nó kích hoạt trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (HPA) và ảnh hưởng đến hành vi, động lực, cân bằng nước-muối và chuyển hóa năng lượng. Do đó, bất kỳ sự thay đổi nào trong thành phần tế bào của PVN đều có khả năng làm thay đổi phản ứng với căng thẳng và cân bằng nội môi.

Hệ vi sinh vật đường ruột và Trục Căng thẳng: Dữ liệu Cổ điển
Ngay cả trong các thí nghiệm "cổ điển", người ta đã chứng minh rằng ở những con chuột được nuôi không có vi khuẩn (không có vi khuẩn, GF), phản ứng căng thẳng của trục HPA là quá nhạy cảm; việc bổ sung vi khuẩn "thân thiện" (ví dụ, Bifidobacterium) giúp bình thường hóa một phần kiểu hình này. Đây là manh mối trực tiếp đầu tiên cho thấy vi khuẩn đường ruột "điều chỉnh" hệ thống thần kinh nội tiết chịu ảnh hưởng của căng thẳng.

Hệ vi sinh vật của mẹ và sự phát triển não bộ trước khi sinh Sau này
, người ta phát hiện ra rằng tác động này bắt đầu từ trước khi sinh: sự suy giảm hệ vi sinh vật ở phụ nữ mang thai (kháng sinh/GF) làm gián đoạn sự biểu hiện của các gen hình thành sợi trục trong phôi và sự hình thành các đường dẫn truyền thần kinh vỏ não; các chất trung gian có khả năng là các chất chuyển hóa được điều biến bởi vi khuẩn, truyền tín hiệu đến não đang phát triển. Điều này đã được ghi nhận trong các bài báo trên tạp chí Nature.

"Hộp số" miễn dịch thần kinh: tế bào vi giao.
Vi khuẩn đường ruột thúc đẩy sự trưởng thành và chức năng của tế bào vi giao, "người làm vườn" của bộ não đang phát triển, điều hòa quá trình apoptosis/cắt tỉa synap và phản ứng viêm. Khi thiếu hệ vi sinh vật, tế bào vi giao chưa trưởng thành và khiếm khuyết về chức năng; việc phục hồi cộng đồng vi sinh vật sẽ phần nào cứu vãn kiểu hình. Điều này tạo ra một cơ chế cho phép hệ vi sinh vật ngoại vi tái tạo mạch thần kinh.

Tại sao bây giờ lại tập trung vào PVN?
PVN là đỉnh của vùng vỏ não dưới đồi (HPA) và cũng là một nút nhạy cảm với các tác nhân gây căng thẳng sớm và các tín hiệu dinh dưỡng. Đã có bằng chứng cho thấy hoạt động của tế bào thần kinh PVN^CRH không chỉ thúc đẩy phản ứng cortisol mà còn ảnh hưởng đến hành vi/động lực; do đó, những thay đổi trong cấu trúc tế bào PVN có thể gây ra hậu quả lâu dài đối với khả năng phục hồi sau căng thẳng.

Điều gì còn thiếu trước công trình nghiên cứu hiện tại?
Người ta đã biết rằng (a) hệ vi sinh vật "xoay" trục HPA và (b) hệ vi sinh vật của mẹ lập trình các quỹ đạo phát triển thần kinh. Nhưng vẫn còn một khoảng trống: liệu có dấu vết giải phẫu nào về điều này cụ thể trong PVN (màng ngoài tuyến yên) hay không — số lượng/mật độ tế bào có thay đổi không và khi nào "cửa sổ nhạy cảm" mở ra (trước hay sau khi sinh)? Công trình nghiên cứu trên tạp chí Hormones and Behavior đã lấp đầy khoảng trống này: khi không có hệ vi sinh vật, số lượng tế bào PVN ở chuột sơ sinh và chuột trưởng thành giảm mà không làm thay đổi thể tích nhân, và việc cho ăn chéo cho thấy quá trình lập trình bắt đầu từ trước khi sinh.

Ý nghĩa và chặng đường tiếp
theo Nếu hệ vi sinh vật của mẹ quyết định mật độ tế bào PVN trong tử cung, thì các yếu tố điều chỉnh hệ vi sinh vật (chế độ ăn uống của mẹ, kháng sinh, nhiễm trùng, men vi sinh/thuốc bổ sung sau sinh) có thể ảnh hưởng đến sự “điều chỉnh” trục căng thẳng ở con. Các nghiên cứu tiếp theo sẽ yêu cầu: hồ sơ PVN tế bào đơn (nơ-ron nào - CRH/AVP/OT - bị ảnh hưởng), xét nghiệm chức năng HPA và kiểu hình hành vi ở người trưởng thành, và kiểm tra vai trò của các chất chuyển hóa cụ thể (ví dụ, axit béo chuỗi ngắn) như các phân tử truyền tín hiệu giữa ruột và não đang phát triển.

Điều này đã được thử nghiệm như thế nào?

Các tác giả đã so sánh con của chuột bình thường (chuột được nuôi cấy) (CC) và chuột vô sinh (GF), đồng thời cũng sử dụng phương pháp cho ăn chéo ngay sau khi sinh:

• CC → CC (điều khiển),
• GF → GF (mẹ vô sinh và chó con vô sinh),
• GF → CC (chó con vô sinh được cấy ghép vào chó mẹ bình thường).

Vào ngày thứ 7 của cuộc đời, những con chuột GF → GF và GF → CC có số lượng tế bào thấp hơn ở PVN so với những con chuột CC → CC, với thể tích PVN vẫn giữ nguyên — do đó mật độ tế bào giảm. Thí nghiệm thứ hai trên chuột GF trưởng thành cũng xác nhận số lượng tế bào giảm ở PVN (với thể tích vẫn giữ nguyên). Có hai kết luận: 1) sự gia tăng tế bào chết ở chuột sơ sinh GF để lại dấu ấn vĩnh viễn; 2) vì việc cấy ghép cho những bà mẹ "có hệ vi sinh vật" vào ngày sinh không khắc phục được sự thiếu hụt, nên hệ vi sinh vật của mẹ đã thiết lập quỹ đạo phát triển ngay trong bụng mẹ. Ngoài ra, người ta còn lưu ý rằng tình trạng hệ vi sinh vật và giới tính ảnh hưởng đến kích thước não trước tổng thể (lớn hơn ở chuột GF; lớn hơn ở chuột cái) mà không có bất kỳ sự tương tác nào của các yếu tố.

Tại sao điều này lại quan trọng?

PVN là một cấu trúc nút khởi động trục phản ứng căng thẳng (HPA) và tham gia vào việc điều hòa các chức năng tự chủ, cân bằng nước-muối và dinh dưỡng. Nếu hệ vi sinh vật của mẹ “xoắn” số lượng tế bào thần kinh trong PVN trước khi sinh, điều này sẽ bổ sung một liên kết giải phẫu trực tiếp vào chuỗi “vi sinh vật-não” đang phát triển và giúp giải thích tại sao các yếu tố ban đầu (dinh dưỡng, kháng sinh, sinh nở) lại có tác động đáng kể đến khả năng chống chịu căng thẳng và hành vi sau này trong cuộc sống. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với các quan sát trước đây về ảnh hưởng của hệ vi sinh vật đối với sự chết của tế bào thần kinh và tế bào vi giao trong giai đoạn chu sinh.

Điều này không chứng minh được điều gì (hạn chế)

• Đây là mô hình chuột: việc chuyển giao sang người cần phải thận trọng.
• Sự thay đổi về "số lượng tế bào" không trực tiếp chỉ ra tế bào thần kinh nào bị ảnh hưởng (ví dụ tế bào thần kinh CRH của PVN) hoặc chức năng thay đổi như thế nào (hormone căng thẳng, hành vi).
• Cơ chế vẫn còn bỏ ngỏ: liệu đây là các chất chuyển hóa của vi khuẩn (axit béo chuỗi ngắn, v.v.), tín hiệu miễn dịch, hay tương tác với tế bào thần kinh đệm? Cần có các thí nghiệm có mục tiêu. (Tài liệu đã được xem xét đều chỉ ra cả hai con đường.)

Tiếp theo là gì?

• Bản sao mã PVN tế bào đơn sau khi xử lý hệ vi sinh vật (bao gồm cả việc giải cứu chất chuyển hóa có chọn lọc) và xét nghiệm chức năng của trục HPA.
• Kiểm tra xem “cửa sổ nhạy cảm” bị giới hạn ở giai đoạn trong tử cung và thời gian đầu sau sinh đến mức nào.
• Mối quan hệ giữa những thay đổi về mặt giải phẫu và kiểu hình hành vi ở người lớn (phản ứng với căng thẳng, dinh dưỡng, giấc ngủ) - và liệu chúng có thể được "sửa chữa" sau này hay không.

Nguồn: Hormones and Behavior, Epub ngày 21 tháng 4 năm 2025; Bản in tháng 6 năm 2025 (Tập 172, Bài viết 105742). Tác giả: YC Milligan và cộng sự, Viện Khoa học Thần kinh, Đại học Bang Georgia. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742