Các nhà khoa học loại bỏ gen đột biến gây lão hóa nhanh ở trẻ em bằng kéo RNA

Trẻ em xuất hiện nếp nhăn sâu, chậm phát triển và lão hóa nhanh chóng ở xương và mạch máu ngay từ 1-2 tuổi có thể mắc hội chứng lão hóa sớm Hutchinson-Gilford (HGPS), một rối loạn di truyền hiếm gặp và không thể chữa khỏi, ảnh hưởng đến khoảng một trong tám triệu người. Tuổi thọ trung bình của những bệnh nhân này chỉ là 14,5 năm, và hiện tại vẫn chưa có phương pháp điều trị nào có thể chữa khỏi hoàn toàn căn bệnh này.

Thuốc duy nhất được FDA chấp thuận cho bệnh progeria, lonafarnib (Zokinvy), cực kỳ đắt đỏ: khoảng 1,4 tỷ won Hàn Quốc (khoảng 1 triệu đô la) mỗi liều, và chỉ kéo dài tuổi thọ khiêm tốn khoảng 2,5 năm. Phương pháp điều trị này thường đòi hỏi phải kết hợp với các loại thuốc khác và đi kèm với các tác dụng phụ nghiêm trọng, làm nổi bật nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp hiệu quả và an toàn hơn.

Một nhóm nghiên cứu do Tiến sĩ Sung-Wook Kim từ Trung tâm Tài nguyên Động vật Thế hệ Mới, Viện Khoa học Sinh học và Công nghệ Sinh học Hàn Quốc (KRIBB) dẫn đầu đã phát triển thành công liệu pháp nhắm mục tiêu RNA chính xác đầu tiên trên thế giới cho bệnh progeria dựa trên công nghệ điều hòa gen thế hệ mới. Phương pháp tiếp cận sáng tạo của họ có thể loại bỏ một cách chọn lọc các bản sao RNA gây bệnh, đồng thời bảo tồn chức năng của các gen bình thường, cải thiện đáng kể tính an toàn và mở ra các lựa chọn điều trị mới. Kết quả được công bố trên tạp chí Molecular Therapy.

Nguyên nhân nào gây ra bệnh progeria?

HGPS là do một đột biến duy nhất ở gen LMNA gây ra, dẫn đến sản xuất progerin, một protein bất thường có độc tính. Progerin phá vỡ cấu trúc màng nhân tế bào, đẩy nhanh quá trình lão hóa tế bào và gây ra các triệu chứng tương tự như lão hóa sớm: xương giòn, xơ cứng mạch máu và cuối cùng là suy các cơ quan quan trọng.

Cách tiếp cận mới: 'kéo phân tử' chống lại progerin

Để chống lại điều này, nhóm của Tiến sĩ Kim đã phát triển "kéo phân tử" được dẫn hướng bằng RNA dựa trên RfxCas13d, kết hợp với RNA dẫn hướng tùy chỉnh (gRNA) có khả năng nhận biết progerin.

Công nghệ chính xác này phân biệt giữa RNA đột biến và RNA bình thường, cho phép phá hủy progerin một cách có chọn lọc mà không làm hỏng protein lamin A khỏe mạnh.

Không giống như các kỹ thuật chỉnh sửa bộ gen truyền thống như CRISPR-Cas9, làm thay đổi DNA vĩnh viễn và có nguy cơ đưa ra lỗi bên ngoài vùng mục tiêu, phương pháp nhắm mục tiêu RNA chỉ có tác dụng tạm thời, không ảnh hưởng đến DNA và có khả năng đảo ngược nếu xảy ra tác dụng không mong muốn.

Kết quả trên mô hình chuột

Khi phương pháp này được áp dụng cho những con chuột có đột biến progeria, các triệu chứng bệnh đã được phục hồi đáng kể, bao gồm:

• Rụng tóc
• Teo da
• Độ cong cột sống
• Rối loạn vận động

Các loài động vật cũng đã hồi phục:

• Cân nặng cơ thể
• Chức năng của cơ quan sinh sản
• Tình trạng của tim và cơ

Về ngoại hình và các dấu hiệu sinh học, những con chuột được điều trị có vẻ giống với những con chuột đối chứng khỏe mạnh.

Tiềm năng vượt xa bệnh progeria

Hơn nữa, nghiên cứu còn phát hiện ra rằng nồng độ progerin tăng cao tự nhiên trong các tế bào da người đang lão hóa và việc sử dụng công nghệ nhắm mục tiêu RNA mới đã giúp làm chậm một số dấu hiệu lão hóa ở các tế bào này.

Một nền tảng phổ quát cho y học tương lai

Tiến sĩ Sung-Wook Kim, tác giả chính của nghiên cứu, cho biết:

“Công nghệ này không chỉ áp dụng cho hội chứng lão hóa sớm Hutchinson-Gilford mà còn có tiềm năng điều trị hơn 15% các bệnh di truyền do lỗi chỉnh sửa RNA. Chúng tôi kỳ vọng công nghệ này sẽ phát triển thành một nền tảng phổ quát, áp dụng cho các bệnh liên quan đến tuổi tác, ung thư và các rối loạn thoái hóa thần kinh.”