Zolinza

Zolinza là một loại thuốc chống ung thư.

Chỉ định Zolinza

Thuốc được sử dụng để điều trị u lympho tế bào T ở da (dạng tiến triển hoặc tái phát). Việc điều trị bằng thuốc được thực hiện mà không cần tham khảo đến hóa trị liệu chung song song.

[ 1 ], [ 2 ]

Bản phát hành

Thuốc được xuất bản dưới dạng viên nang, 120 viên trong một lọ polyethylene. Có 1 lọ như vậy trong một gói.

Dược động học

Vorinostat là một chất ức chế hiệu quả histone deacetylase (như HDAC1, cũng như HDAC2 với HDAC3 (loại I) và HDAC6 (loại II)) (giá trị PC50 là <86 nmol). Các enzyme này xúc tác quá trình phân cắt các thành phần acyl từ các dư lượng lysine của protein, bao gồm các yếu tố phiên mã và histone.

Tác dụng chống khối u của vorinostat phát triển bằng cách ức chế hoạt động của thành phần HDAC và sự tích tụ thêm các protein acetylat, bao gồm histon. Quá trình acetylat histon kích thích hoạt hóa gen phiên mã (bao gồm các gen có tác dụng ức chế khối u), trong khi biểu hiện của chúng thúc đẩy sự biệt hóa tế bào hoặc apoptosis, cũng như ức chế sự phát triển của khối u. Đồng thời, các chỉ số vorinostat cần thiết cho sự tích tụ histon acetylat giúp ngăn chặn chu kỳ tế bào, cũng như apoptosis hoặc biệt hóa của các tế bào đã biến đổi.

Trong nuôi cấy tế bào, chất này gây ra apoptosis của nhiều loại tế bào khối u đã biến đổi. Trong nuôi cấy tế bào khối u, thuốc đã cho thấy tác dụng hiệp đồng hoặc cộng gộp khi kết hợp với các loại điều trị chống khối u khác, bao gồm các đợt xạ trị, cũng như việc sử dụng thuốc gây độc tế bào, thuốc làm chậm hoạt động của kinase và chất gây biệt hóa tế bào.

Trong cơ thể sống, vorinostat thể hiện hoạt động chống khối u trong một phạm vi tương đối rộng các mô hình ung thư ở loài gặm nhấm. Bao gồm các mô hình ghép dị chủng của khối u ác tính ở tuyến vú và tuyến tiền liệt của người với ruột kết.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Dược động học

Sự hút.

Tính chất dược động học của thuốc đã được nghiên cứu trên 23 bệnh nhân mắc dạng ung thư lan rộng, kháng trị hoặc tái phát.

Khi sử dụng thuốc một lần với liều 0,4 g (cùng với thức ăn béo), giá trị trung bình (± giá trị AUC chuẩn) của Cmax huyết thanh của thuốc lần lượt là 5,5 ± 1,8 μmol/giờ và 1,2 ± 0,62 μmol, và nồng độ Tmax đạt 4 (trong vòng 2-10) giờ.

Với liều duy nhất 0,4 g khi bụng đói, AUC và Cmax trung bình đạt 4,2 ± 1,9 μmol/giờ, cũng như 1,2 ± 0,35 μmol và mức Tmax trung bình là 1,5 (trong vòng 0,5-10) giờ.

Điều này cho phép chúng tôi kết luận rằng việc sử dụng thuốc cùng với thức ăn béo dẫn đến tăng 33% thời gian hấp thụ thuốc, cũng như giảm nhẹ tốc độ hấp thụ thuốc (chỉ số Tmax được ghi lại sau 2,5 giờ) so với việc sử dụng Zolinza khi bụng đói. Trong các thử nghiệm lâm sàng ở những người bị u lympho tế bào T ở da, vorinostat được dùng cùng với thức ăn.

Uống nhiều lần thuốc (liều 0,4 g) cùng với thức ăn dẫn đến giá trị AUC và Cmax ở trạng thái ổn định trung bình lần lượt là 6,0 ± 2,0 μmol/giờ và 1,2 ± 0,53 μmol, ngoài ra, mức Tmax trung bình là 4 giờ (dao động từ 0,5-14).

Quá trình phân phối.

Trong phổ chỉ số huyết tương 0,5-50 mcg/ml, khoảng 71% chất được tổng hợp với protein bên trong huyết tương. Vorinostat thấm qua nhau thai với tốc độ cao (ở chuột cống và thỏ - khi sử dụng liều hàng ngày tương ứng là 15 và 150 mg/kg). Trong trường hợp này, cân bằng qua nhau thai đạt được khoảng nửa giờ sau khi dùng.

Quá trình trao đổi.

Trong số các con đường chính của quá trình chuyển hóa thuốc là quá trình glucuronidation, cũng như thủy phân với quá trình oxy hóa β tiếp theo. Trong huyết thanh máu người, chỉ số của hai sản phẩm phân hủy đã được đo: O-glucuronide của vorinostat với axit 4-analino-4-oxobutanoic. Cả hai thành phần đều không có hoạt tính dược lý.

So với thành phần vorinostatin, mức độ phơi nhiễm cân bằng của 2 sản phẩm chuyển hóa thuốc cao hơn chất chỉ thị tương tự vorinostat lần lượt là 4 lần (vorinostat O-glucuronide) và 13 lần (acid 4-analino-4-oxobutanoic).

Các thử nghiệm trong ống nghiệm trên vi thể gan người cho thấy thuốc ít được chuyển hóa sinh học bởi các enzym của hệ thống hemoprotein P450 (CYP).

Bài tiết.

Vorinostat chủ yếu được bài tiết trong quá trình chuyển hóa, và chỉ có ít hơn 1% liều được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Điều này cho phép chúng ta xác định rằng bài tiết qua thận hầu như không đóng vai trò gì trong quá trình đào thải thuốc khỏi cơ thể.

Giá trị cân bằng trong nước tiểu có 2 sản phẩm không có hoạt tính điều trị của quá trình chuyển hóa thuốc - vorinostat proglucuronide (16±5,8% của phần) và axit 4-analino-4-oxobutanoic (36±8,6% của phần). Tổng lượng bài tiết của thành phần hoạt tính và 2 sản phẩm phân hủy của nó trung bình bằng 52±13,3% liều dùng Zolinza.

Thời gian bán hủy của hoạt chất trong thuốc và chất chuyển hóa O-glucuronide là khoảng 2 giờ, và thời gian bán hủy của acid 4-analino-4-oxobutanoic là khoảng 11 giờ.

[ 6 ]

Liều và cách dùng

Thuốc được uống bằng đường uống, cùng với thức ăn. Liều dùng khuyến cáo là 0,4 g (tương đương với 4 viên nang), uống một lần một ngày. Nếu cần, liều dùng có thể giảm xuống còn 3 viên nang (0,3 g chất), cũng được uống một lần một ngày. Chế độ liều dùng có thể giảm xuống còn 5 ngày liên tiếp mỗi tuần.

Liệu pháp được thực hiện cho đến khi tất cả các triệu chứng tiến triển bệnh lý biến mất hoàn toàn hoặc xuất hiện các dấu hiệu ngộ độc.

[ 8 ]

Sử Zolinza dụng trong thời kỳ mang thai

Các xét nghiệm đầy đủ và được kiểm soát đúng cách liên quan đến việc sử dụng Zolinza trong thời kỳ mang thai chưa được thực hiện. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được khuyên không nên có kế hoạch thụ thai trong thời gian điều trị. Nếu cần dùng thuốc trong thời kỳ mang thai hoặc nếu có thai trong thời gian điều trị, bệnh nhân cần được thông báo rằng việc điều trị có khả năng có tác động tiêu cực đến thai nhi.

Không có dữ liệu về việc thuốc có thể đi vào sữa mẹ hay không. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết vào sữa mẹ và có nguy cơ gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh, nên khuyến cáo ngừng cho con bú trong thời gian điều trị.

Chống chỉ định

Chống chỉ định chính:

• quá mẫn cảm nghiêm trọng với bất kỳ thành phần nào của thuốc;
• một rối loạn trong hoạt động của gan có biểu hiện nghiêm trọng.

[ 7 ]

Tác dụng phụ Zolinza

Sử dụng 0,4 g chất này mỗi ngày có thể gây ra các tác dụng phụ sau:

• rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, táo bón, sụt cân, tiêu chảy, chán ăn, nôn mửa và chán ăn;
• Triệu chứng chung: ớn lạnh và cảm giác yếu ớt;
• rối loạn tạo máu: thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu;
• rối loạn vị giác: khô niêm mạc miệng hoặc loạn vị giác.

Ngoài những vi phạm nêu trên, các triệu chứng tiêu cực sau đây cũng khá phổ biến (sau khi sử dụng một lần 0,4 g thuốc mỗi ngày):

• tổn thương biểu bì: phát triển tình trạng rụng tóc;
• các rối loạn ảnh hưởng đến hệ thống cơ xương: co thắt cơ;
• kết quả xét nghiệm: nồng độ creatinin trong máu tăng.

Những người dùng thuốc ở liều lượng khác nhau thường có hồ sơ triệu chứng có hại tương tự nhau:

• dấu hiệu nhiễm trùng hoặc xâm lấn: đôi khi, nhiễm trùng huyết có nguồn gốc từ liên cầu khuẩn phát triển;
• rối loạn quá trình dinh dưỡng và chuyển hóa: mất nước thường được ghi nhận;
• rối loạn chức năng mạch máu: đôi khi huyết áp giảm hoặc hình thành huyết khối tĩnh mạch sâu;
• các vấn đề về hoạt động hô hấp: thường ghi nhận tình trạng thuyên tắc mạch máu phổi;
• các dấu hiệu ảnh hưởng đến đường tiêu hóa: đôi khi ghi nhận chảy máu bên trong đường tiêu hóa;
• rối loạn đường mật gan: thỉnh thoảng quan sát thấy tình trạng thiếu máu cục bộ ở vùng gan;
• các vấn đề về hoạt động của hệ thần kinh: đôi khi ghi nhận tình trạng ngất xỉu hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ;
• Biểu hiện toàn thân: đôi khi có cơn đau bên trong xương ức hoặc nhiệt độ tăng cao, và cũng có trường hợp tử vong mà không rõ lý do.

Quá liều

Không có dữ liệu cụ thể nào về liệu pháp điều trị ngộ độc Zolinza.

Các liều dùng hàng ngày sau đây đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng: 0,6 g (một lần một ngày), 0,8 g (2 lần một ngày cho 0,4 g) và 0,9 g (3 lần một ngày cho 0,3 g). Không có phản ứng bất lợi nào được quan sát thấy ở 4 người dùng liều cao hơn liều khuyến cáo (nhưng không phải liều cao nhất đã thử nghiệm).

Hiệu quả điều trị của thuốc có thể phát triển ngay cả sau khi thành phần thuốc không còn được xác định trong huyết thanh. Không có dữ liệu về mức độ bài tiết chất này trong quá trình thẩm phân.

Trong trường hợp quá liều, cần thực hiện các biện pháp hỗ trợ thông thường: loại bỏ thuốc chưa được hấp thu khỏi đường tiêu hóa, sau đó theo dõi hoạt động của các cơ quan và hệ thống quan trọng và kê đơn các thủ thuật hỗ trợ (nếu cần).

[ 9 ], [ 10 ]

Tương tác với các thuốc khác

Các dẫn xuất coumarin cùng với thuốc chống đông máu.

Kết hợp các dạng thuốc chống đông coumarin với thuốc dẫn đến tăng giá trị PT, cũng như tăng mức INR. Nếu cần điều trị bằng cách sử dụng đồng thời Zolinza và các dẫn xuất coumarin, cần theo dõi thường xuyên giá trị INR và PT trong toàn bộ thời gian điều trị.

Các loại thuốc khác có tác dụng ức chế hoạt động của histone deacetylase.

Không được kết hợp thuốc này với các thuốc khác có tác dụng tương tự (ví dụ như với axit valproic) vì điều này có thể làm tăng mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng tiêu cực đặc trưng của nhóm thuốc này.

Việc sử dụng kết hợp Zolinza và axit valproic dẫn đến tình trạng giảm tiểu cầu nghiêm trọng (mức độ 4) ở bệnh nhân, cũng như tình trạng thiếu máu và chảy máu trong đường tiêu hóa.

Các loại thuốc khác.

Vorinostat ức chế các isoenzyme microsomal trong hệ thống hemoprotein CYP, tham gia vào quá trình chuyển hóa của các thuốc khác, chỉ khi được sử dụng ở nồng độ cao (mức PC50 >75 μmol). Trong quá trình nghiên cứu biểu hiện gen ở tế bào gan người, tiềm năng của vorinostat trong việc ức chế hoạt động của các isoenzyme CYP2C9, cũng như CYP3A4, đã được phát hiện, nhưng ở các giá trị ≥10 μmol - vượt quá các giá trị có ý nghĩa về mặt điều trị.

Do đó, trong thực hành lâm sàng, tác dụng của thuốc đối với các đặc điểm dược động học của các thuốc khác không được mong đợi. Vì các isoenzyme của hệ thống hemoprotein CYP không tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc nên không mong đợi sự phát triển tương tác với các thuốc khác khi dùng Zolinza kết hợp với các chất ức chế hoặc gây ra các enzyme của hệ thống hemoprotein CYP.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các thử nghiệm lâm sàng tương ứng nghiên cứu về tương tác của các thuốc khác và vorinostat vẫn chưa được thực hiện.

[ 11 ], [ 12 ]

Điều kiện bảo quản

Zolinza nên được giữ ở nơi xa tầm với của trẻ nhỏ. Chỉ báo nhiệt độ không được vượt quá 30°C.

[ 13 ]

Thời hạn sử dụng

Zolinza có thể được sử dụng trong vòng 24 tháng kể từ ngày thuốc điều trị được bán ra.

[ 14 ]

Ứng dụng cho trẻ em

Không có thông tin về hiệu quả và độ an toàn của thuốc ở trẻ em, đó là lý do tại sao thuốc không được sử dụng trong nhi khoa.

[ 15 ], [ 16 ]

Tương tự

Một chất tương tự của thuốc này là Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]