^

Sức khoẻ

Vai trò của lắng đọng tinh thể trong sinh bệnh học của viêm xương khớp

, Biên tập viên y tế
Đánh giá lần cuối: 17.10.2021
Fact-checked
х

Tất cả nội dung của iLive đều được xem xét về mặt y tế hoặc được kiểm tra thực tế để đảm bảo độ chính xác thực tế nhất có thể.

Chúng tôi có các hướng dẫn tìm nguồn cung ứng nghiêm ngặt và chỉ liên kết đến các trang web truyền thông có uy tín, các tổ chức nghiên cứu học thuật và, bất cứ khi nào có thể, các nghiên cứu đã được xem xét về mặt y tế. Lưu ý rằng các số trong ngoặc đơn ([1], [2], v.v.) là các liên kết có thể nhấp vào các nghiên cứu này.

Nếu bạn cảm thấy rằng bất kỳ nội dung nào của chúng tôi không chính xác, lỗi thời hoặc có thể nghi ngờ, vui lòng chọn nội dung đó và nhấn Ctrl + Enter.

Trong 30-60% bệnh nhân viêm xương khớp, phát hiện ra các tinh thể canxi phosphat cơ bản (OFC) trong dịch khớp. Theo A. Swan et al (1994), tinh thể canxi có chứa trong các chất lỏng hoạt dịch từ một số lớn hơn rất nhiều bệnh nhân bị viêm xương khớp, tuy nhiên, do kích thước quá nhỏ của các tinh thể hoặc số tiền nhỏ, họ không thể được xác định bằng các kỹ thuật truyền thống. Sự hiện diện của các tinh thể calcium phosphate cơ bản trong chất lỏng hoạt dịch tương quan với những dấu hiệu phóng xạ của sự thoái hóa sụn khớp, và gắn liền với một khối lượng lớn dịch rỉ so với tràn dịch trong khớp gối mà không tinh. Một nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến sự tiến triển gonarthrosis X quang cho thấy sự lắng đọng các tinh thể calcium pyrophosphate dihydrate (PFKD) là một yếu tố dự báo về kết quả lâm sàng và X quang bất lợi. Trong nghiên cứu của bệnh nhân lớn tuổi tìm thấy viêm xương khớp được liên kết với chondrocalcinosis, đặc biệt là trong bộ phận tibiofemoralnom bên của khớp gối và ba đầu tiên của các khớp metacarpophalangeal. Thông thường, ở bệnh nhân viêm khớp, cả hai loại tinh thể đều được phát hiện - OFC và PFCD.

Về mặt lâm sàng, sự thoái hoá của sụn khớp, do sự lắng đọng các tinh thể chứa canxi, khác với viêm sưng khớp nguyên phát. Nếu các tinh thể là một epiphenomenon đơn giản của sự thoái hóa sụn khớp, chúng sẽ được tìm thấy trong các khớp thường bị ảnh hưởng nhất bởi viêm xương khớp cơ bản, tức là ở đầu gối, hông, khớp nhỏ của bàn tay. Ngược lại, bệnh lắng đọng các tinh thể thường ảnh hưởng không bình thường đối với các khớp xương khớp thần kinh ban đầu - vai, cổ tay, ulnar. Sự hiện diện của tinh thể trong dịch khớp (dịch ra) liên quan đến sự thoái hóa nghiêm trọng hơn của sụn khớp. Câu hỏi về nguyên nhân và hậu quả là sự lắng đọng tinh thể hoặc sự thoái hoá của sụn. Vị trí trung gian được giả định theo giả thuyết sau: sự dị thường chính đối với quá trình trao đổi chất sụn dẫn đến sự thoái hóa của nó, và sự lắng đọng của tinh thể thứ cấp làm tăng sự suy thoái của nó (lý thuyết được gọi là vòng lặp khuếch đại).

Cơ chế chính xác gây tổn thương cho sụn khớp với tinh thể chứa canxi chưa được biết, các yếu tố riêng lẻ của nó được cho dưới đây. Về mặt lý thuyết, các tinh thể chứa canxi có thể trực tiếp làm hỏng các tế bào chondrocytes. Tuy nhiên, với kiểm tra mô học, các tinh thể hiếm khi được địa hoá gần các tế bào chondrocytes, chúng thậm chí còn ít hấp thu bởi chúng. Có thể xảy ra nhất là tinh thể thực bào tế bào niêm mạc hoạt dịch với cách ly tiếp theo của enzyme phân hủy protein hoặc các cytokine tiết, kích thích sự bài tiết của các enzym của tế bào sụn. Khái niệm này được khẳng định qua nghiên cứu về vai trò của viêm màng phổi do PFCD gây ra trong sự phát triển của viêm khớp thần kinh tiến triển nhanh chóng trong các bệnh nhân đồng nhiễm pyrophosphate. Trong nghiên cứu này, thỏ mắc bệnh viêm khớp mãn tính, do phẫu thuật cắt bỏ hậu môn từng phần, đã nhận được calcium pyrophosphate dihydrate (1 hoặc 10 mg) mỗi tuần một lần trong khớp đầu gối phải. Hóa ra rằng sau 8 lần tiêm khớp gối phải có những thay đổi đáng kể nghiêm trọng hơn so với mũi trái. Sự cường độ viêm khớp xảy ra tương quan với việc tiêm tĩnh mạch các tinh thể calcium pyrophosphate dihydrate và liều của chúng. Mặc dù thực tế rằng sử dụng trong nghiên cứu này, liều tinh PFKD vượt quá mức trong cơ thể, kết quả cho thấy một vai trò cho viêm PFKD gây ra trong sự tiến triển của viêm xương khớp tại bệnh khớp pyrophosphate.

Cơ chế tiềm ẩn của tinh thể chứa canxi gây tổn thương cho sụn khớp có liên quan đến đặc tính sinh sản của chúng, khả năng tạo ra MMP, và kích thích sự tổng hợp prostaglandin.

Tác động sinh học của tinh thể chứa canxi. Trong các khớp thần kinh liên kết tinh thể, sự gia tăng của các tế bào lót bao khớp thường được quan sát, và tinh thể tự nó chỉ chịu trách nhiệm một phần cho quá trình này. Sự gia tăng số lượng các tế bào khớp đồng thời đi kèm với việc tiết ra các cytokine tăng lên, làm tăng chứng chondrolysis và làm tiết các enzyme proteolytic. Tinh OFC ở nồng độ được phát hiện trong các bệnh lý của các khớp trong một nền văn hóa mitogenesis liều-lệ thuộc kích thích con người nghỉ ngơi nguyên bào sợi da, nguyên bào sợi chó và chuột hoạt dịch. Tinh thể calcium pyrophosphate dihydrate, urate, sulfate, cacbonat và liệu canxi phosphat kích thích sự phát triển của tế bào. Bắt đầu và cho phép đỉnh ( 3 H) thành lập công ty -thymidine, gây ra những tinh thể được bù đắp bởi 3 giờ so với kích thích huyết thanh của các tế bào máu. Có lẽ, khoảng thời gian này là cần thiết cho sự tăng trưởng tế bào và giải thể các tinh thể. Việc bổ sung các tinh thể điều khiển có cùng kích thước (ví dụ như bụi kim cương hoặc các hạt latex) không kích thích sự sinh sản. Tinh thể natri urat monohydrat có tính mitogenic yếu và rất thua kém những urat canxi, cho thấy tầm quan trọng của mitogenesis trong nội dung canxi trong tinh thể. Tinh thể tổng hợp OFC có cùng đặc tính nhân giống như tinh thể thu được từ bệnh nhân bị chứng chondrocalcinosis. Tinh thể canxi hiệu lực thi hành mitogenic không phải là kết quả của việc tăng hàm lượng canxi trong môi trường xung quanh các tế bào trong ống nghiệm, như chính bằng cách hòa tan các tinh thể calcium phosphate trong môi trường không khuyến khích kết hợp ( 3 H) nguyên bào sợi -thymidine.

Một trong những cơ chế đề xuất FCS-induced Mito nguồn gốc như sau: sự gia tăng bất thường của các tế bào hoạt dịch có thể liên quan (ít nhất là một phần) với endocytosis và nội bào hòa tan các tinh thể, dẫn đến sự gia tăng nồng độ Ca 2+ trong tế bào chất của tế bào và sự hoạt hóa canxi chiều dẫn đến sự sinh sản. Để hỗ trợ khái niệm này phục vụ nhu cầu liên hệ trực tiếp của tế bào - pha lê để kích thích mitogenesis như triển lãm nuôi cấy tế bào của tinh thể gây ra tăng trưởng tế bào và tiếp xúc với tế bào, bị tước đoạt khả năng tiếp xúc như vậy, không gây ra sự tăng trưởng của họ. Để nghiên cứu thực bào cần tinh sau sự tương tác của một tế bào - tế bào tinh thể nuôi cấy với 45 Ca-FCS và ( 3 H) -thymidine. Hóa ra là có chứa 45 Cà tế bào CPCH bao gồm một số lượng lớn hơn nhiều ( 3 H) thymidine hơn các tế bào nhãn mà không cần canxi phosphat chính. Cuộc đàn áp của các tinh thể endocytosis văn hóa cytochalasin đại thực bào gây ra sự ức chế giải thể của các tinh thể, mà cũng nhấn mạnh sự cần thiết phải thực bào.

Tinh thể chứa canxi hòa tan trong axit. Sau khi tinh thể thực bào hòa tan trong axit một đại thực bào vừa phagolysosomal. Chloroquine, amoni clorua, bafilomitsin lizosomotrofnye A1 và tất cả các đại lý làm tăng lysosome pH liều-lệ thuộc ức chế sự hấp thu nội bào và tan rã của các tinh thể ( 3 H) -thymidine fibro-vụ nổ nuôi với tinh thể chủ yếu của canxi phosphat.

Việc bổ sung các tinh thể OFC vào nền văn hoá nguyên bào đơn lớp đã làm tăng gấp 10 lần nội dung canxi nội bào, trở lại đường cơ sở sau 8 phút. Nguồn canxi chủ yếu là một ion ngoại bào, vì các tinh thể canxi phosphate cơ bản đã được thêm vào môi trường dinh dưỡng không có canxi. Sự tăng nồng độ canxi nội bào tiếp theo đã được quan sát thấy sau 60 phút và kéo dài ít nhất 3 giờ. Ở đây, nguồn canxi là các tinh thể tự tan trong phagolysosomes.

Nó được thành lập rằng tác động mitogenic của FCS-tinh thể là tương tự như của PDGF như một yếu tố tăng trưởng; như sau này, các FCS-tinh biểu hiện sự đồng bộ liên quan đến IGF-1 và huyết tương với. Việc phong tỏa IGF-1 làm giảm sự sinh sản của tế bào để đáp ứng với OF. PG Mitchell et al (1989) đã chỉ ra rằng các tinh thể FCS-cảm ứng của nguyên bào sợi mitogenesis Balb / c- 3 T 3 đòi hỏi một serine / threonine protein kinase C (PKC) - một trong những trung gian chủ yếu của tín hiệu được tạo ra ở một tế bào kích thích bên ngoài hormone, dẫn truyền thần kinh và các yếu tố tăng trưởng. Giảm hoạt động PKC trong các tế bào của Balb / c- 3 T 3 ức chế cảm ứng FCS-qua trung gian của protooncogenes c-fosc-myc, nhưng không ảnh hưởng đến sự kích thích của các nhân gây ung thư qua trung gian bởi PDGF.

Tăng hàm lượng canxi trong tế bào sau khi giải thể phagocytized tinh thể - không phải là con đường duy nhất cho mitogenesis tín hiệu. Khi các yếu tố tăng trưởng như PDGF liên kết với thụ thể màng của nó kích thích phospholipase C (phospho-diesteraza) mà gidroliziruetfosfatidilinozitol 4,5-bisphosphate để tạo thành những sứ giả nội bào - inositol-3-phosphate idiatsilglitserola. Các phiên bản đầu tiên canxi từ lưới nội chất bằng cách điều chỉnh hoạt động của các enzym canxi phụ thuộc và canxi / calmodulin phụ thuộc như kinase protein và protease.

R. Rothenberg và N. Cheung (1988) báo cáo sự suy giảm phospholipase C phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate trong các tế bào xoắn thỏ để phản ứng với sự kích thích của tinh thể OFC. Gần đây tăng đáng kể hàm lượng inositol-1-phosphate trong các tế bào với các nhãn ( 3 H) -inositol; đỉnh đạt được trong vòng 1 phút và kéo dài khoảng 1 giờ.

Diacyl-glycerol là chất kích hoạt tiềm năng của calcium pyrophosphate dihydrate. Vì các tinh thể CRC làm tăng hoạt tính của phospholipase C dẫn đến sự tích tụ của diacylglycerol nên người ta có thể mong đợi sự gia tăng hoạt tính của PKC. PG Mitchell và các đồng tác giả (1989) đã so sánh ảnh hưởng của các tinh thể RPC và PDGF vào quá trình tổng hợp DNA của các nguyên bào sợi Balb / c- 3 T 3. Trong nuôi cấy tế bào, PKC đã bị vô hiệu hóa bằng cách ấp trứng của tế bào với một chất di truyền phorbol (β-fixing tumor-fixing - TOR), một chất tương tự của diacylglycerol. Kích thích kéo dài với liều thấp TFA làm giảm hoạt động của PKC, trong khi kích thích một liều duy nhất với liều cao kích hoạt. Kích thích sự tổng hợp ADN bằng các tinh thể RPC đã bị triệt tiêu sau khi không hoạt động của PKC, điều này cho thấy tầm quan trọng của enzym này trong sự sinh sản tạo ra bởi OFC. Trước đó, GM McCarthy và các đồng tác giả (1987) đã chứng minh kết nối phản ứng nhân tạo của các nguyên bào sợi của con người với tinh thể OFC với sự kích hoạt của PKC. Tuy nhiên, tinh thể OFC không kích hoạt phosphatidylinositol-3-kinase hoặc kinase tyrosine, xác nhận thực tế là cơ chế kích hoạt tế bào bằng tinh thể OPC là chọn lọc.

Sự gia tăng tế bào được điều khiển bởi một nhóm gen gọi là proto-oncogenes. Các protein foe và thu, các sản phẩm của proto-oncogenes c-fosc-shus được bản địa hoá trong nhân tế bào và liên quan đến các trình tự ADN cụ thể. Kích thích các nguyên bào sợi ZT3 bằng tinh thể OCP dẫn đến sự biểu hiện c-fos trong vài phút, tối đa sau 30 phút sau khi kích thích. Việc tạo cảm ứng sao chép bằng tinh thể OFC hoặc PDGF xảy ra trong vòng 1 giờ và đạt mức tối đa sau 3 giờ sau khi kích thích. Ít nhất 5 h tế bào hỗ trợ tăng mức phiên mã c-fosc-myc. Trong các tế bào có PKC bất hoạt, kích thích tinh thể c-fosc-muss của RPA hoặc TPD bị ức chế đáng kể, trong khi sự tạo ra các gen PDGF không thay đổi.

Các đại diện của họ protein kinase kích hoạt mitogen (MAP K) là những chất điều chỉnh chính của các dòng tín hiệu nội bào khác nhau. Một trong các phân lớp của họ này, p42 / p44, điều chỉnh sự gia tăng các tế bào bằng một cơ chế liên quan đến sự kích hoạt các proto-oncogenes c-fosc-jun. OFK- và PFKD tinh thể kích hoạt protein kinase phát tín hiệu đường, trong đó bao gồm cả p42 và p44, chỉ ra rằng vai trò của con đường này trong mitogenesis gây ra các tinh thể có chứa canxi.

Cuối cùng, trong sự sinh sản nhân tạo do OFC tạo ra, nhân tố phiên mã KB (NF-kB), được mô tả lần đầu tiên như là gen immunoglobulin chuỗi nhẹ (IgK). Đây là yếu tố phiên mã gây ra, rất quan trọng đối với nhiều con đường truyền tín hiệu vì nó điều chỉnh sự biểu hiện của các gen khác nhau. Sự kích thích của NF-kB thường liên quan đến việc giải phóng các protein ức chế từ tế bào chất, gọi là 1kB. Sau khi kích thích NF-kB, sự chuyển vị của nhân tố phiên mã hoạt động đến hạt nhân xảy ra. Các tinh thể OFC tạo ra NF-kB trong các nguyên bào sợi STR 3 / 3- T 3 và các nguyên bào sợi của da người.

Một số con đường có thể được tham gia vào việc truyền tín hiệu sau khi kích hoạt NF-κB, nhưng tất cả chúng đều liên quan đến protein kinase mà phosphorylate (và do đó làm suy giảm) 1 kB. Dựa trên các kết quả nghiên cứu in vitro, trước đây giả định rằng 1 kB là chất nền cho kinase (ví dụ PKC và protein kinase A). Tuy nhiên, một phức kinase kinase 1 kb với trọng lượng phân tử lớn đã được xác định gần đây. Các kinase đặc biệt phosphorylate các dư lượng serine của 1 kB. Kích hoạt NF-kV TNF-a và IL-1 đòi hỏi hoạt động hiệu quả của kinase gây ra NF-KB (NIC) và kinase 1KB. Cơ chế phân tử kích hoạt NIC hiện không được biết đến. Mặc dù thực tế các tinh thể OFC kích hoạt cả hai PKC và NF-kV thì vẫn chưa biết mức độ của hai quá trình này có thể được kết nối như thế nào. Kể từ khi sửa đổi kinase GKB được thực hiện bằng cách phosphoryl hóa, vai trò của PKC trong việc tạo ra bởi liệu pháp tinh thể NF-KB do phosphoryl hóa và kích hoạt kinase GKB không bị loại trừ. Để hỗ trợ khái niệm này, sự ức chế PKC bằng sự sinh sản tạo ra bởi staurosporin OFC-gây ra và biểu hiện NF-KB có thể đóng vai trò hỗ trợ cho khái niệm này. Tương tự, staurosporin có thể ức chế kinase GkV, và do đó, ức chế kinase protein và các protein kinase khác.

Do đó, cơ chế phát sinh tinh thể RPC-gây ra trong nguyên bào nguyên bao gồm ít nhất hai quá trình khác nhau:

  • sự kiện gây ra màng tế bào nhanh dẫn đến sự kích hoạt của PKC và MAP K, kích thích NF-KB và các proto-oncogenes,
  • sự giải phóng tinh thể trong tế bào chậm hơn dẫn đến sự gia tăng nội dung nội bào của Ca2+, và sau đó là sự kích hoạt của một số quá trình phụ thuộc vào canxi kích thích sự sinh sản.

trusted-source[1], [2], [3]

Kích thích tinh thể chứa MMP-canxi

Các chất trung gian gây tổn thương mô với tinh thể chứa canxi là MMP-collagenase-1, stromelysin, gelatinase 92 kD và collagenase-3.

Với giả thuyết đã được đề xuất kết nối giữa các tinh thể nội dung CPCH và phá hủy khớp của các mô, nhờ đó mà tinh CPCH và có thể một số collagen phagocytosed bởi các tế bào hoạt dịch. Synovvits kích thích tăng sinh và tiết ra protease. Giả thuyết này đã được thử nghiệm trong ống nghiệm bằng cách thêm các tinh thể tự nhiên hoặc tổng hợp của RPA, PFCD, và các chất khác để nuôi cấy hợp chất của người hoặc chó. Mức độ hoạt động của protease trung tính và collagenase tăng liều phụ thuộc và cao gấp xấp xỉ 5-8 lần so với trong nuôi cấy tế bào được nuôi cấy không có tinh thể.

Trong các tế bào được nuôi cấy trong môi trường có chứa tinh thể, sự phát hiện đồng thời của mRNA collagenase-1, stromelysin và gelatinase-92 kD đã được phát hiện với sự tiết lưu enzym sau đó vào môi trường.

Các tinh thể OFC cũng gây ra sự tích tụ của mRNA collagenase-1 và collagenase-2 trong chondrocytes chùm trưởng thành với sự bài tiết enzyme sau đó vào môi trường.

GM McCarty và các đồng tác giả (1998) đã nghiên cứu vai trò của sự giải thể tinh thể trong tế bào trong quá trình sản xuất tinh thể của MMP. Tăng pH lysosome với bafilomitsina Một giải thể trong tế bào chán nản của các tinh thể và làm suy yếu phản ứng tăng sinh của các nguyên bào sợi nhân để CPCH tinh thể, nhưng không ức chế sự tổng hợp và bài tiết của MMPs.

Các tinh thể canxi phosphate cơ bản cũng không phải PFCD đã không tạo ra IL-1 trong ống nghiệm, ngược với tinh thể natri natri.

Dữ liệu hiện tại cho thấy rõ ràng là kích thích trực tiếp sản xuất MMP bởi nguyên bào sợi và tế bào chondrocytes khi tiếp xúc với tinh thể có chứa canxi.

Các triệu chứng của chứng viêm khớp mãn tính làm chứng cho vai trò quan trọng của MMP trong sự tiến triển của bệnh. Sự hiện diện của các tinh thể chứa canxi làm tăng sự thoái hoá của các mô của các khớp bị ảnh hưởng.

Kích thích tổng hợp prostaglandin

Ngoài kích thích tăng trưởng tế bào, bài tiết của các enzym canxi có chứa tinh thể gây ra sự phóng thích prostaglandin từ các nền văn hóa của các tế bào động vật có vú, đặc biệt là PGE 2. Việc phát hành PGE- 2 trong mọi trường hợp xảy ra trong vòng một giờ đầu sau khi phơi nhiễm các tế bào với tinh thể. R. Rothenberg (l 987) đã xác định rằng nguồn chính của axit arachidonic cho quá trình tổng hợp của PGE 2 là phosphatidylcholine và phosphatidylethanolamine, và cũng khẳng định phospholipase rằng A 2 và CHÂN - chiếm ưu thế sản xuất đường của PGE 2.

Để đáp lại ảnh hưởng của tinh thể của CPC, PGE1 cũng có thể được giải phóng. GM McCarty và các đồng tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của PGE 2, PGE, và misoprostol tương tự của nó đối với phản ứng nhân tạo của các nguyên bào sợi người tới các tinh thể OFC. Cả ba tác nhân đều ức chế phản ứng nhân tạo theo cách phụ thuộc liều, với PGE và misoprostal cho thấy hoạt tính ức chế mạnh hơn. PGE, và misoprostol, nhưng không phải PGE 2, ức chế sự tích tụ mRNA collagenase để đáp ứng với hiệu ứng của tinh thể OFC.

MG McCarty và N. Cheung (1994) nghiên cứu cơ chế kích hoạt trung gian RPC của tế bào PGE. Các tác giả đã chỉ ra rằng PGE - một inducer mạnh của cAMP nội bào hơn PGE 2 và PGE ức chế mitogenesis OFC gây ra và sản xuất bởi MMP đường tín hiệu cAMP-phụ thuộc. Có lẽ sự gia tăng trong sản xuất của các tinh thể gây ra PGE OFC suy yếu tác động sinh học khác của họ (mitogenesis và sản xuất MSEs) thông qua một cơ chế phản hồi.

Viêm gây ra do tinh thể

Canxi-tinh thường được tìm thấy trong chất lỏng hoạt dịch của bệnh nhân bị thoái hóa khớp, nhưng với các giai đoạn viêm cấp tính tăng bạch cầu hiếm như trong osteoarthrosis và arthropathies tại kristallassotsiirovannyh (ví dụ, hội chứng "khớp vai Milwaukee"). Tiềm năng phẩu thuật của tinh thể có thể được điều chỉnh bởi một số yếu tố ức chế. R. Terkeltaub et al (1988) đã chứng minh khả năng của huyết thanh và huyết tương, đáng kể ức chế phản ứng bạch cầu trung tính granulotsitovov tinh canxi phosphat cơ bản. Các yếu tố gây ra sự ức chế như vậy là các protein liên kết tinh thể. Kiểm tra một trong những protein - một 2 -HS glycoprotein (AHSr) - cho thấy ANSG là chất ức chế mạnh và cụ thể nhất của bạch cầu hạt bạch cầu trung tính trong tinh thể phản ứng CPCH. AHSr - whey protein có nguồn gốc gan; Được biết rằng so với các protein khác của huyết thanh trong máu, nó có nồng độ tương đối cao chứa trong mô xương và mô khoáng. Hơn nữa, AHSr hiện diện trong "noninflamed" chất lỏng hoạt dịch, và được phát hiện trên các tinh thể chủ yếu của canxi phosphat trong chất lỏng hoạt dịch có nguồn gốc. Do đó, không loại trừ cho điều chỉnh khả AHSr flogogennogo lõi tiềm năng của các tinh thể calcium phosphate trong điều kiện in vivo.

Tóm lại, chúng tôi trình bày hai phương án sinh bệnh học của viêm xương khớp được đề nghị WB van den Berg et al (1999) và M. Sarrabba et al (1996), trong đó kết hợp các yếu tố cơ học, di truyền và sinh hóa.

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.