^

Sức khoẻ

Sửa chữa sụn khớp và các yếu tố tăng trưởng trong sinh bệnh học của viêm xương khớp

, Biên tập viên y tế
Đánh giá lần cuối: 23.04.2024
Fact-checked
х

Tất cả nội dung của iLive đều được xem xét về mặt y tế hoặc được kiểm tra thực tế để đảm bảo độ chính xác thực tế nhất có thể.

Chúng tôi có các hướng dẫn tìm nguồn cung ứng nghiêm ngặt và chỉ liên kết đến các trang web truyền thông có uy tín, các tổ chức nghiên cứu học thuật và, bất cứ khi nào có thể, các nghiên cứu đã được xem xét về mặt y tế. Lưu ý rằng các số trong ngoặc đơn ([1], [2], v.v.) là các liên kết có thể nhấp vào các nghiên cứu này.

Nếu bạn cảm thấy rằng bất kỳ nội dung nào của chúng tôi không chính xác, lỗi thời hoặc có thể nghi ngờ, vui lòng chọn nội dung đó và nhấn Ctrl + Enter.

Nhờ vào sự tiến bộ của công nghệ sinh học, đặc biệt là công nghệ nhân bản, gần đây là một danh sách các yếu tố tăng trưởng, vốn là các yếu tố đồng hoá, đóng một vai trò quan trọng nhưng không hoàn toàn hiểu được trong quá trình sinh bệnh của viêm xương khớp.

Nhóm các yếu tố tăng trưởng đầu tiên sẽ được thảo luận dưới đây là IGF. Chúng có lượng lớn trong huyết thanh, có một số đặc tính chung với insulin. IGF-2 đặc trưng hơn cho giai đoạn phát triển phôi thai, trong khi đó IGF-1 là đại diện nhóm chiếm ưu thế ở người lớn. Cả hai đại diện của nhóm này hành động bằng cách ràng buộc với các thụ thể IGF kiểu I. Nếu chức năng IGF-2 vẫn còn chưa được biết, giá trị của IGF-1 đã được xác định - nó có thể kích thích sự tổng hợp proteoglycans bằng các tế bào chondrocytes và ức chế đáng kể các quá trình chuyển hóa trong sụn khớp. IGF-1 là kích thích đồng hoá chính cho việc tổng hợp proteoglycans bằng các tế bào chondrocytes, có trong dịch huyết thanh và dịch khớp. IGF-1 là một nhân tố quan trọng cho sự phát triển của tế bào chondrocytes trong các mô hình thí nghiệm các mô hình in vitro bệnh tả . Đó là gợi ý rằng IGF-1 đi vào chất dịch từ thành mạch máu. Ngoài ra, các tế bào chondrocyte thông thường tạo ra cả hai yếu tố - biểu hiện của IGF-1 và IGF-2 được tìm thấy trong màng đệm và sụn khớp của bệnh nhân bị viêm xương khớp. Trong sụn bình thường, IGF-1 không có tính chất sinh sản, nhưng nó có thể kích thích sự gia tăng các tế bào trong ma trận bị hư hỏng, cho thấy sự tham gia vào các quá trình sửa chữa.

Các chất hoạt tính sinh học kích thích việc bồi thường và làm giảm sự thoái hoá của sụn khớp

  • Insulin
  • Gamma-interferon
  • Hormon tăng trưởng, androgens
  • Somatomedins (IPF-1 và -2)
  • TGF-beta (yếu tố tăng trưởng mô)
  • Yếu tố tăng trưởng bắt nguồn từ tiểu cầu
  • Yếu tố tăng trưởng chính của nguyên bào sợi
  • EGF
  • Thụ thể thụ thể receptor Il-1
  • Các protein liên kết TNF-a
  • Các chất ức chế các chất ức chế men
  • 2 -makrogloʙulin
  • alpha-antitrypsin
  • Các bọ chét, makroglobulin
  • Pg-antichimotripsin

Những hành động của IGF-1 và IGF-2 được điều khiển bởi các protein IGF-ràng buộc khác nhau (IGF-SB), cũng được sản xuất bởi tế bào sụn. IGF-Sa có chức năng như một tàu sân bay, và cũng có hoạt động IGF-blocking phân lập từ tế bào sụn khớp của bệnh nhân sosteoartrozom sản xuất một lượng dư thừa của IGF-Sa, chỉ ra rằng ngăn chặn những ảnh hưởng của IGF. J. Martel-Pelletier et al (1998) cho thấy rằng mặc dù IGF-1 tổng hợp trong sụn trong viêm xương khớp tăng nhẹ sụn đáp ứng với IGF-1 kích thích. Nó bật ra rằng hiện tượng này là liên quan (ít nhất một phần) với sự gia tăng mức IGF-SB. IGF-SB có ái lực cao đối với IGF và là một bộ điều biến sinh học quan trọng trong hoạt động của nó. Cho đến nay, bảy loại nghiên cứu IGF-Sa, dysregulation của IGF-SB-3 và IGF-Sa-4 đóng một vai trò quan trọng trong viêm xương khớp.

Một thể loại khác của các yếu tố tăng trưởng có tác động khác nhau lên các tế bào chondrocytes bao gồm các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), FGF và TGF-beta. Những yếu tố này được sản xuất không chỉ bởi các tế bào chondrocytes, mà còn bởi hoạt động viêm kết mạc. FGF có cả tính chất anabolic và catabolic tùy thuộc vào nồng độ và tình trạng của sụn khớp. PDGF tham gia duy trì độ cân bằng VKM của sụn khớp, không có tính chất phân bào rõ rệt. Đối với yếu tố tăng trưởng này, khả năng tăng cường sự tổng hợp proteoglycan và giảm sự xuống cấp của chúng được biết đến.

TGF-beta đặc biệt quan tâm đến việc nghiên cứu vai trò của nó trong sự hình thành bệnh viêm khớp. Ông là một thành viên của siêu họng TGF lớn, có tính năng chức năng và báo hiệu chung với các yếu tố tăng trưởng mới được phát hiện của BMP (protein hình thái xương).

TGF-beta-pleiotropic yếu tố: một mặt, nó có tính chất ức chế, ở bên kia - đó là một yếu tố chemotactic và kích thích mạnh mẽ của sự gia tăng của nguyên bào sợi. Các đặc tính độc đáo của TGF-beta là khả năng ức chế sự giải phóng các enzyme từ các tế bào khác nhau và làm tăng đáng kể việc sản xuất các chất ức chế enzyme (ví dụ, TIMP). TGF-beta được coi là một chất điều tiết quan trọng của sự tổn thương mô do viêm. Vì vậy, trong các mô của sụn khớp, TGF-beta kích thích đáng kể việc sản xuất ma trận của tế bào chondrocytes, đặc biệt là sau khi tiếp xúc với yếu tố này. Sụn bình thường không nhạy cảm với TGF-beta. Ở bệnh nhân viêm khớp, TGF-P kích thích sản xuất aggrecan và proteoglycans nhỏ trong sụn khớp.

TGF-beta được sản xuất bởi nhiều tế bào, đặc biệt là tế bào chondrocytes. Nó được giải phóng dưới dạng tiềm ẩn liên kết với một protein đặc biệt gọi là "protein kết hợp với độ trễ" (BAL). Sự phân chia với protein này được thực hiện bằng các proteases, được sản xuất với số lượng lớn trong các mô viêm. Ngoài TGF-beta, được tạo ra bởi các tế bào hoạt hóa, hình thức ẩn của yếu tố này là một yếu tố quan trọng của phản ứng của TGF-beta trong mô sau khi tổn thương tại chỗ. TGF-beta trong một lượng đáng kể được chứa trong dịch khớp, màng đệm khớp và sụn khớp của khớp bị ảnh hưởng bởi viêm xương khớp. Ở những vùng mô bị tổn thương, nơi có các thâm nhiễm viêm, phát hiện ra sự phát hiện TNF và IL-1, trong khi ở những vùng có hiện tượng xơ hóa chỉ phát hiện ra TGF-beta.

Sự ấp trứng của nền văn hóa của tế bào chondrocytes thu được từ những bệnh nhân bị viêm xương khớp với TGF-beta làm tăng đáng kể sự tổng hợp proteoglycans bởi các tế bào này. Kích thích TGF-beta của tế bào chondro bình thường làm tăng tổng hợp proteoglycan sau nhiều ngày ủ bệnh. Có lẽ thời gian này là cần thiết để thay đổi kiểu hình của tế bào dưới ảnh hưởng của TGF-beta (ví dụ, để thay đổi cái gọi là compartmentalization của proteoglycans: proteoglycans mới được tạo ra được bản địa hoá chỉ có xung quanh các tế bào chondrocytes).

Người ta biết rằng sự kích hoạt tổng hợp các yếu tố tăng trưởng, đặc biệt là TGF-beta, là một liên kết quan trọng trong quá trình hình thành bệnh xơ gan và thận, sự hình thành sẹo trong quá trình lành vết thương. Sự tăng tải của các tế bào chondrocytes trong ống nghiệm dẫn đến tăng sản xuất TGF-beta, trong khi TGF-beta giảm sự tổng hợp proteoglycans sau khi cố định chân tay. TGF-beta gây ra sự hình thành các xương sống trong khu vực biên của khớp như là một cơ chế để thích nghi với sự thay đổi tải trọng. IL-1, gây ra một quá trình viêm vừa phải trong synovia để phản ứng lại tổn thương khớp, thúc đẩy sự hình thành của tế bào chondrocytes với một kiểu hình biến đổi, tạo ra một lượng quá mức.

Lặp đi lặp lại tiêm địa phương của tái tổ hợp TGF-beta trong nồng độ cao dẫn đến sự phát triển của viêm xương khớp trong dòng chuột C57B1 - sự hình thành của osteophytes, đó là đặc trưng của viêm xương khớp của con người, và mất mát đáng kể của proteoglycan trong khu vực "border lượn sóng".

Để hiểu được thừa TGF-beta được biết để thay đổi sụn, cần lưu ý rằng việc tiếp xúc của TGF-P gây ra một kiểu hình đặc trưng của sự thay đổi sụn lớp con proteoglycans tổng hợp và vi phạm việc lồng ghép bình thường của các thành phần ECM. Và IGF-1 và TGF-beta kích thích quá trình tổng hợp proteoglycan bởi tế bào sụn nuôi cấy trong alginate, nhưng sau này cũng gây ra cái gọi là proteoglycans compartmentalization. Hơn nữa, nó đã được tìm thấy rằng TGF-beta tăng cường collagenase-3 (MMP-13) trong tế bào sụn kích hoạt mà xa rời khái niệm chung của TGF-beta là một yếu tố mà ngược lại làm giảm sự ra đời của protease phá hoại. Mặc dù không biết liệu tổng hợp do TGF-beta của MMP-13 có liên quan đến bệnh sinh của viêm khớp. TGF-beta không chỉ kích thích sự tổng hợp proteoglycan, mà còn góp phần vào sự lắng đọng của họ trong các dây chằng và gân, tăng độ cứng và giảm phạm vi của chuyển động trong khớp.

CIP là thành viên của siêu họ TGF-beta. Một số trong số chúng (CML-2, CML-7 và CMS-9) có đặc tính kích thích sự tổng hợp proteoglycans bằng các tế bào chondrocytes. CMPs thực hiện các hiệu ứng của chúng bằng cách ràng buộc với các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào; các đường dẫn tín hiệu của TGF-beta và CMS có phần khác nhau. Giống như TGF-beta, tín hiệu từ CMP được truyền qua một phức hợp receptor serin / threonine kinase loại I và II. Trong phức hợp này, thụ thể loại II istrans-phosphoryl hoá và kích hoạt thụ thể Type I, nó truyền tín hiệu để báo hiệu các phân tử gọi là Smad. Sau khi nhận được tín hiệu Smad, chúng được phosphoryl hoá nhanh chóng. Hiện tại, Smad-1, -5 và -8 được phosphoryl hoá trong đường dẫn tín hiệu của CMP, và Smd-2 và Smad-3 trong đường dẫn tín hiệu TGF-beta. Sau đó đặt tên Smad gắn liền với Smad-4, vốn rất quen thuộc với các con đường truyền tín hiệu của tất cả các đại diện của siêu họ TGF-beta. Thực tế này giải thích sự hiện diện của các chức năng chéo trong các thành viên của siêu họng TGF-beta, cũng như hiện tượng ức chế lẫn nhau của đường dẫn tín hiệu TGF-beta và CMS bằng cách cạnh tranh các thành phần thông thường. Cách đây không lâu, một lớp Smad khác đã được xác định, được biểu diễn bởi Smad-6 và -7. Những phân tử này hoạt động như những chất điều hoà các con đường truyền tín hiệu của TGF-beta và CML.

Mặc dù thực tế rằng tác động kích thích trên Ủy ban cho một thời gian dài, quá trình tổng hợp proteoglycan, được biết đến với vai trò của họ trong việc điều chỉnh chức năng của sụn khớp vẫn còn gây nhiều tranh cãi do khả năng nổi tiếng để tạo ra dedifferentiation của các tế bào ILC kích thích sự hình thành vôi hóa xương. M. Enomoto-Iwamoto và đồng nghiệp (1998) đã chỉ ra rằng sự tương tác với ILC thụ ILC-type II là cần thiết để duy trì kiểu hình khác biệt của tế bào sụn và kiểm soát sự tăng sinh và phì đại của họ. Theo LZ Thủy thủ et al (1996), ILC-2 hỗ trợ các kiểu hình sụn trong văn hóa trong 4 tuần, mà không gây ra phì đại. CMP-7 (giống như protein osteogenic-1) đã duy trì lâu dài kiểu hình của tế bào sụn trưởng thành của sụn khớp được trồng trong alginate.

Sự ra đời của KMP-2 và -9 vào khớp gối của chuột làm tăng tổng hợp proteoglycans lên tới 300%, và đáng kể hơn TGF-beta. Tuy nhiên, hiệu quả kích thích đã trở thành tạm thời, và sau một vài ngày mức độ tổng hợp trở lại bản gốc. TGF-beta gây ra sự kích thích tổng hợp proteoglycan lâu hơn, có thể là do tự động phát hiện TGF-beta và tăng nhạy cảm của tế bào chondrocytes đến yếu tố này.

TGF-beta có trách nhiệm hondrofitov hình có thể được coi là tác dụng không mong muốn hành động của mình, KMP-2 cũng thúc đẩy sự hình thành hondrofitov, nhưng trong phần rìa khớp khác (chủ yếu ở các tấm tăng trưởng).

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Các protein hình thái sụn

Các protein hình thái sụn (XMP-1 và -2) là một đại diện khác của TGF-beta, cần thiết cho sự hình thành mô sụn trong quá trình phát triển các chi. Sự đột biến của gen HMP-1 gây ra chondrodysplasia. Có lẽ, KMP có một hồ sơ có tính chọn lọc hơn, sụn. Mặc dù thực tế là TGF-beta và CML có thể kích thích tế bào chondrocytes, chúng có thể hoạt động trên nhiều tế bào khác, do đó việc sử dụng chúng để sửa sụn có thể đi kèm với các phản ứng phụ. Cả hai loại CMPs đều được tìm thấy trong sụn khớp khỏe mạnh bị viêm xương khớp, góp phần vào việc sửa chữa ECM sụn khớp sau khi enzym thoái hóa, hỗ trợ một kiểu hình bình thường.

trusted-source[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Sự cộng hưởng của các yếu tố tăng trưởng

Một nhân tố tăng trưởng có khả năng gây ra bản thân, cũng như các yếu tố tăng trưởng khác, sự tương tác này được điều chỉnh một cách tinh vi. Ví dụ, FGF cùng với các yếu tố tăng trưởng khác cung cấp hiệu quả hơn sửa chữa sụn khớp sau khi một vết thương chấn thương. IGF-1 cùng với TGF-beta gây ra đáng kể kiểu hình bình thường của tế bào chondrocytes khi chúng được nuôi cấy trong ống nghiệm. Nó đã được chứng minh rằng TGF-beta can thiệp vào sản xuất IGF-1 và IGF-SB, và cũng dephosphorylates các thụ thể IGF-1, kích thích sự ràng buộc của IGF-1. Trong sụn nguyên vẹn của chuột, sự kết hợp của IGF-1 với nhiều yếu tố tăng trưởng đã được quan sát thấy. Tuy nhiên, phản ứng nhẹ của tế bào chondrocytes trong IGF-1 không thể được san lấp bằng cách sử dụng kết hợp với các yếu tố tăng trưởng khác.

Sự tương tác của các cytokine đồng hóa và phá huỷ

Các yếu tố tăng trưởng cho thấy một tương tác phức tạp với IL-1. Chẳng hạn, trước khi tiếp xúc với các tế bào chondrocytes trong FRF làm tăng sự giải phóng protease sau khi tiếp xúc với IL-1; có lẽ, điều này là do sự gia tăng biểu hiện của thụ thể IL-1. PDGF kích thích giải phóng IL-1 phụ thuộc của protease, nhưng nó làm giảm IL-1 ức chế qua trung gian tổng hợp proteoglycan. Điều này có nghĩa là một số yếu tố tăng trưởng đồng thời có thể kích thích quá trình sửa chữa sụn và góp phần phá hủy nó. Yếu tố tăng trưởng khác như IGF-1 và TGF-P, kích thích quá trình tổng hợp của ma trận khớp và ức chế IL-1 qua trung gian suy thoái của sụn khớp, ví dụ: hoạt động của chúng chỉ liên quan đến việc sửa chữa mô. Sự tương tác như vậy không phụ thuộc vào sự phơi nhiễm của IL-1 trước khi chondrocytes. Điều thú vị là động học của IL-1 và TGF-beta có thể hiệu ứng khác nhau: khả năng của TGF-beta để ức chế sự suy thoái của sụn khớp bị giảm đến hành động chậm của TIMP mRNA. Mặt khác, tăng nồng độ hNOC và N0 khi không có TGF-beta. Với tác dụng ức chế NO-phụ thuộc của IL-1 vào quá trình tổng hợp proteoglycan bởi tế bào sụn, chúng ta có thể giải thích tại sao chúng ta quan sát một sức đề kháng mạnh hơn rất nhiều với TGF-beta ức chế IL-1 phụ thuộc của proteglikanov tổng hợp so với sự tàn phá của proteoglycans in vivo.

Trong một nghiên cứu ở chuột, được tiêm nội articularly IL-1 và các yếu tố tăng trưởng đã được chứng minh rằng TGF-beta đối kháng đáng kể IL-1 ức chế qua trung gian tổng hợp proteoglycan của sụn khớp, trong khi ILC-2 không có khả năng kháng cự như: kích thích đầy đủ tiềm năng của nó ức chế IL-1 ngay cả trong điều kiện có nồng độ cao CMP-2. Đáng chú ý là trong trường hợp không IL-1 KMP-2 kích thích đáng kể tổng hợp proteoglycan dữ dội hơn TGF-beta).

Cũng ảnh hưởng trên sự tổng hợp của proteoglycans, TGF-beta cũng ảnh hưởng đáng kể giảm IL-1 gây ra trong nội dung của proteoglycan trong sụn. Có lẽ, tùy thuộc vào nồng độ tương đối của IL-1 và TGF-beta, hàm lượng proteoglycans giảm hoặc tăng. Điều thú vị là kháng trên mô tả để IL-1 và TGF-beta đã được quan sát ở độ dày của sụn, nhưng không có tác dụng như vậy gần mép hondrofitov bề mặt khớp. Hondrofitov giáo dục gây ra bởi TGF (3, làm ảnh hưởng đến các tế bào chondrogenic trong màng xương, gây ra sự phát triển của chondroblasts và lắng đọng của proteoglycan. Rõ ràng, etihondroblasty không nhạy cảm với IL-1.

HL Glansbeek et al (1998) đã nghiên cứu khả năng của TGF-beta-2 và ILC chống ức chế quá trình tổng hợp các proteoglycan trong các khớp từ những con chuột bị viêm khớp zimozanindutsirovannym (ví dụ, "tinh khiết" mô hình của viêm IL-1 gây ra). Quản lý nội khớp của TGF-beta mất tác dụng đáng kể ức chế tổng hợp proteoglycan gây ra bởi tình trạng viêm, trong khi ILC-2 là chống lại hầu như không có khả năng quá trình IL-1 phụ thuộc này. Tiêm lặp đi lặp lại của TGF-P trong đầu gối của động vật thử nghiệm kích thích đáng kể tổng hợp proteoglycan bởi tế bào sụn, góp phần vào việc bảo tồn các proteoglycans sụn hiện viêm teo, nhưng không ức chế quá trình viêm.

Khi nghiên cứu chức năng sụn proteoglikansinteziruyuschey sử dụng mô hình thực nghiệm của viêm xương khớp ở động vật đã luôn luôn ghi nhận mức cao và kích thích quá trình tổng hợp các proteoglycan trong giai đoạn đầu của OAB Không giống như các mô hình viêm trong đó ức chế đáng kể tổng hợp được quan sát (IL-1 -zavisimyyprotsess). Tăng cường hoạt động của các yếu tố đồng hóa, bao gồm cả yếu tố tăng trưởng, được quan sát thấy trong viêm xương khớp, loại trừ tác dụng của cytokine ức chế như IL-1. Trong số các yếu tố tăng trưởng, điều quan trọng nhất là TGF-beta; CIC-2 không có khả năng đóng vai trò quan trọng trong quá trình này. Mặc dù IGF-1 có khả năng kích thích sự tổng hợp proteoglycan trong ống nghiệm, trong điều kiện in vivo là một tài sản không quan sát với ứng dụng địa phương của IGF-1. Có lẽ điều này là do thực tế rằng mức nội sinh của yếu tố tăng trưởng này là tối ưu. Trong giai đoạn sau của các triệu chứng viêm xương khớp xuất hiện ức chế tổng hợp proteoglycan, có lẽ do ảnh hưởng chi phối của IL-1 và sự thất bại của yếu tố tăng trưởng chống lại nó do hoạt động thấp hơn.

Phân tích các biểu hiện của yếu tố tăng trưởng ở chuột STR / ORT phù hợp với viêm xương khớp tự phát cho thấy mức độ mRNA tăng TGF-P và IL-1 trong sụn bị thương. Cần lưu ý rằng sự kích hoạt TGF-beta từ dạng tiềm ẩn là một yếu tố quan trọng trong việc sửa chữa mô. Hiểu rõ vai trò của TGF-beta làm phức tạp các kết quả của nghiên cứu sự biểu hiện của TGF-beta thụ loại II trong những con thỏ dòng ACL. Ngay sau khi cảm ứng của viêm xương khớp đã được tìm thấy để giảm mức độ của các thụ thể, cho thấy sự thiếu chức năng của TGF-beta tín hiệu. Điều thú vị là các thụ thể TGF-beta 11 loại chuột thiếu spontannogoosteoartroza dấu hiệu được phát hiện, trong đó cũng cho thấy vai trò quan trọng của chức năng của TGF-beta tín hiệu trong sự suy thoái của sửa chữa sụn và phát triển viêm xương khớp.

Absolute yếu tố tăng trưởng nội dung trong các khớp của bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoặc viêm xương khớp có thể cho thấy vai trò có thể của họ trong sinh bệnh học của các bệnh này. Tuy nhiên, bất chấp thực tế rằng các khớp trong viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp có nồng độ cao các yếu tố tăng trưởng, bản chất của sự xuống cấp và sửa chữa ở cả hai bệnh là hoàn toàn khác nhau. Có thể có khác như được nêu ra yếu tố không xác định đóng một vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các bệnh này, hoặc các khía cạnh khác của những hiện tượng được nghiên cứu được xác định cho suy thoái và sửa chữa trong các mô của khớp (ví dụ, sự biểu hiện của các thụ thể nhất định trên tế bào sụn bề mặt, các thụ thể hòa tan, protein ràng buộc, hoặc mất cân bằng anabolic và các yếu tố phá hoại).

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.