Thuốc kháng vi-rút

Bệnh nhân nên bắt đầu dùng thuốc kháng vi-rút dựa trên chỉ định lâm sàng và xét nghiệm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vai trò của hydroxyurea là gì?

Hydroxyurea rất được quan tâm và nghiên cứu sẽ tiếp tục đánh giá vai trò tiềm năng của nó như một chất bổ trợ trong liệu pháp kháng vi-rút. Hydroxyurea đã được sử dụng như một thành phần của nhiều phác đồ điều trị kháng vi-rút hoạt tính cao (HAART), đặc biệt là những phác đồ có chứa didanosine (ddl), có hoạt tính hiệp đồng chống HIV.

Phương pháp tiếp cận mới này đối với liệu pháp kháng vi-rút phát triển sự ức chế chọn lọc ribonucleotide reductase của tế bào bằng hydroxyurea. Sự ức chế ribonucleoside reductase làm giảm đáng kể các nhóm DNTP nội bào. Ví dụ, mặc dù hydroxyurea không phải là tác nhân kháng vi-rút chính, nhưng nó ức chế sự sao chép HIV gián tiếp bằng cách chặn phiên mã ngược, phụ thuộc vào DNTP nội bào như một chất nền.

Một số nghiên cứu lâm sàng chứng minh hiệu quả in vitro và in vivo của hydroxyurea trong việc ức chế sự sao chép HIV khi được sử dụng kết hợp với ddl và các chất ức chế phiên mã ngược nucleoside khác. Các nghiên cứu cũng cho thấy khả năng hạn chế số lượng tế bào đích lympho T CD4+ của hydroxyurea cũng có thể góp phần vào hoạt động in vivo của nó khi kết hợp với thuốc kháng vi-rút.

Các nghiên cứu sơ bộ chỉ ra rằng các phác đồ có chứa hydroxyurea ức chế mạnh mẽ sự nhân lên của vi-rút khi bắt đầu trong quá trình chuyển đổi huyết thanh HIV nguyên phát (xem bên dưới). Ít nhất một bệnh nhân trong một loạt nhỏ có lượng dự trữ tiền vi-rút rất thấp trong máu ngoại vi khi được điều trị bằng hydroxyurea, ddl và chất ức chế protease và duy trì tải lượng vi-rút không phát hiện được sau khi ngừng HAART. Một loạt khác báo cáo rằng hai bệnh nhân chỉ dùng ddl và hydroxyurea đã bị hội chứng cai sau khi ngừng điều trị. Tuy nhiên, một loạt thứ ba phát hiện ra rằng RNA HIV trong huyết tương nhanh chóng trở lại mức cao sau khi ngừng HAART có hoặc không có hydroxyurea trong quá trình nhiễm HIV nguyên phát. Tuy nhiên, một bệnh nhân trong nghiên cứu này có ít hơn 50 bản sao RNA HIV trên mỗi ml huyết tương 46 tuần sau khi ngừng HAART. Trường hợp này cho thấy liệu pháp sớm đôi khi có thể gây ra "sự thuyên giảm" quá trình nhân lên của HIV.

Cũng đáng để nghiên cứu các tác động tiềm tàng của hydroxyurea lên ổ chứa HIV ở những bệnh nhân đạt được mức RNA huyết tương không phát hiện được trên HAART. Hydroxyurea là một phân tử tương đối nhỏ có thể xuyên qua hàng rào máu não và do đó cũng có thể vượt qua hàng rào máu tinh hoàn.

Ngoài ra, các loại thuốc kháng vi-rút này có thể ức chế đáng kể quá trình phiên mã ngược một phần trong phiên mã ngược toàn phần, một bước cần thiết để tích hợp vi-rút vào bộ gen vật chủ. Nếu phiên mã ngược thường được giữ lại trong một số kho chứa tế bào đường sinh sản, như trong các kho chứa tế bào khác, hydroxyurea có thể làm chậm quá trình phiên mã ngược hơn nữa và làm giảm sự tích hợp tiền vi-rút trong các tế bào đường sinh sản. Giả thuyết này cho rằng hydroxyurea có thể là ứng cử viên chính để giảm hoặc xóa bỏ các kho chứa tiền vi-rút HIV và sao chép vi-rút.

Các nghiên cứu gần đây đã đánh giá hydroxyurea, ddl và chất ức chế protease trong quá trình nhiễm HIV cấp tính. Phác đồ này dẫn đến tình trạng nhiễm virus trong máu không phát hiện được (trong các thử nghiệm lâm sàng) và làm giảm đáng kể các tế bào T CD4+ bị nhiễm tiềm ẩn ở một số bệnh nhân này. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng HAART không có hydroxyurea trong nhiễm HIV cũng cho phép tỷ lệ bệnh nhân lớn hơn đạt được RNA virus không phát hiện được trong huyết tương và có thể làm giảm lượng tế bào T tiềm ẩn. Một cách tiếp cận tương tự sử dụng chất tương tự nucleoside abacavir và chất ức chế tăng sinh tế bào lympho axit mycophenolic cũng có thể thay đổi quá trình sao chép HIV còn sót lại.

Một trong những phương pháp miễn dịch trị liệu trong thời gian gián đoạn HAART là phương pháp PANDA, bao gồm hydroxyuria, không gây đột biến HIV, và ddl bù trừ, có gây đột biến. Do đó, liệu pháp HAART ngắt quãng được kiểm soát. Các tác giả (Lor F. và cộng sự, 2002) đã ghi nhận sự gia tăng mức độ interferon. Phương pháp hoạt động này có thể được so sánh với vắc-xin "điều trị", với tư cách là kháng nguyên đặc hiệu, kích thích tế bào T.

Tự tiêm chủng

• bệnh nhân không được điều trị do tải lượng virus cao không có đáp ứng miễn dịch với HIV
• trong bối cảnh của HAART, mức độ HIV dưới ngưỡng không thể kích thích miễn dịch đặc hiệu với HIV
• bệnh nhân trong thời gian ngừng dùng HAART có thể tăng cường phản ứng miễn dịch do tác dụng tăng cường
• Panda gây ra phản ứng miễn dịch đặc hiệu vì số lượng HIV cao hơn ngưỡng có thể gây ra phản ứng miễn dịch tế bào, nhưng tải lượng vi-rút lại thấp hơn ngưỡng.

Chất ức chế phiên mã ngược không phải nucleoside

(NNRTI) là một nhóm thuốc mới ngăn chặn sự sao chép HIV. Các loại thuốc kháng vi-rút này hoạt động ở cùng giai đoạn của quá trình như chất ức chế RT nucleoside, nhưng theo cách khác. Chúng không tự chèn vào chuỗi DNA đang phát triển, mà gắn trực tiếp vào phiên mã ngược, gần vị trí xúc tác của nó, ngăn chặn sự chuyển đổi HIV RNA thành DNA. Mỗi loại thuốc trong nhóm này có một cấu trúc riêng, nhưng tất cả chúng đều chỉ ức chế sự sao chép của HIV-1, nhưng không có tác dụng chống lại HIV-2.

Hạn chế cơ bản của việc sử dụng MPIOT như một liệu pháp đơn trị có liên quan đến sự phát triển nhanh chóng của tình trạng kháng virus; có thể hình thành tình trạng kháng chéo của virus với nhiều loại NNRTI (nhưng không phải với chất ức chế RT nucleoside), điều này liên quan đến sự xuất hiện các đột biến trong RT. NNRTI có tác dụng hiệp đồng với hầu hết các chất tương tự nucleoside và chất ức chế protease, cho phép chúng được sử dụng hiệu quả hơn trong liệu pháp kết hợp.

Hiện nay, có ba loại thuốc NMIOT được sử dụng trong thực hành toàn cầu để điều trị nhiễm HIV: delavirdine, pevirapine, efavirepc (stocrip).

Delavirdine (Rcscriptor, Upjohn) - thuốc kháng vi-rút, có dạng viên nén 100 mg, liều dùng hàng ngày là 1200 mg (400 mg x 3); 51% thuốc được bài tiết qua nước tiểu, 44% qua phân.

Delavirdine được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450, ức chế các enzyme của nó. Vì quá trình chuyển hóa của nhiều loại thuốc thông thường cũng liên quan đến hệ thống cytochrome, delavirdine có tương tác thuốc rõ rệt, ví dụ, với phenobarbital, cimetidine, ranitidine, cizanrine, v.v. Khi dùng đồng thời delavirdine và ddl, nồng độ trong huyết tương của cả hai chất đều giảm, do đó delavirdine nên được dùng một giờ trước hoặc sau khi dùng ddl. Ngược lại, dùng đồng thời delavirdine và indinavir hoặc saquinavir làm tăng nồng độ chất ức chế protease trong huyết tương, do đó nên giảm liều các thuốc này khi dùng chung với delavirdip. Không nên dùng rifabutin và rifampin cùng với delavirdip.

Biểu hiện đặc trưng nhất của ngộ độc delavirdine là phát ban.

Nevirapine (Viramune, Boehringer Ingelheim) - dạng bào chế - viên nén 200 mg và hỗn dịch uống. Nevirapine liên kết trực tiếp với phiên mã ngược, gây ra sự phá hủy vị trí xúc tác của enzyme và ngăn chặn hoạt động của polymerase phụ thuộc RNA và DNA. Nevirapine không cạnh tranh với nucleoside triphosphate. Thuốc kháng vi-rút xâm nhập vào tất cả các cơ quan và mô, bao gồm cả nhau thai và hệ thần kinh trung ương. Dùng theo phác đồ: 14 ngày đầu tiên - 200 mg x 1 lần/ngày, sau đó 200 mg 2 lần/ngày. Được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450. cảm ứng các enzyme của nó; 80% chất được bài tiết qua nước tiểu. 10% - qua phân.

Người ta biết rằng liệu pháp ion hóa nevirapine nhanh chóng tạo ra các chủng HIV kháng thuốc, do đó, khuyến cáo chỉ sử dụng các thuốc kháng vi-rút này trong liệu pháp phối hợp với các thuốc kháng vi-rút. Có dữ liệu về việc sử dụng kết hợp nevirapine ddl hoặc với AZT/ddl ở trẻ em bị nhiễm HIV có triệu chứng. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhìn chung, liệu pháp phối hợp được dung nạp tốt, tuy nhiên, đôi khi bệnh nhân dùng nevirapine buộc phải ngừng điều trị do phát ban da nghiêm trọng. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để nghiên cứu thêm về hiệu quả của nevirapine trong việc ngăn ngừa nhiễm HIV quanh sinh.

Viramune (nevirapine) có hiệu quả cao trong cả liệu pháp phối hợp kháng retrovirus ban đầu và duy trì. Điều rất quan trọng là viramune có hiệu quả cao ở cả những bệnh nhân đã phát triển khả năng kháng thuốc ức chế protease và ở những bệnh nhân không dung nạp nhóm thuốc này. Cần lưu ý rằng những thuốc kháng retrovirus này, bình thường hóa quá trình chuyển hóa chất béo, làm giảm tác dụng phụ của thuốc ức chế protease.

Viramun được dung nạp tốt ở những bệnh nhân sử dụng lâu dài, có kinh nghiệm sử dụng trên 7 năm:

• Phạm vi tác dụng phụ có thể dự đoán được.
• Không ảnh hưởng đến trạng thái tinh thần và không gây ra chứng loạn dưỡng mỡ.
• Liều dùng hàng ngày cho liệu pháp phối hợp duy trì là 2 viên một lần hoặc 2 lần, mỗi ngày 1 viên.
• Lượng hấp thụ không phụ thuộc vào lượng hấp thụ và bản chất của thức ăn.
• Viramune có hiệu quả cao trong liệu pháp phối hợp kháng vi-rút ban đầu và duy trì ở trẻ em và người lớn, với cả tải lượng vi-rút thấp và cao; có hiệu quả cao và tiết kiệm chi phí nhất trong việc ngăn ngừa lây truyền nhiễm trùng HIV-1 quanh sinh; có hiệu quả ở những bệnh nhân phát triển khả năng kháng thuốc ức chế protease; không có khả năng kháng chéo với thuốc ức chế protease và thuốc ức chế phiên mã ngược nucleoside.

Viramun® có tính khả dụng sinh học độc đáo - hơn 90%; thẩm thấu nhanh vào tất cả các cơ quan và mô, bao gồm nhau thai, hệ thần kinh và sữa mẹ.

Có khả năng kết hợp rộng rãi trong phác đồ điều trị với hầu hết các loại thuốc kháng vi-rút và thuốc điều trị nhiễm trùng cơ hội.

Trong các nghiên cứu do P. Barreiro và cộng sự thực hiện năm 2000, hiệu quả và tính an toàn của việc chuyển từ thuốc ức chế protease sang nevirapine ở những bệnh nhân có tải lượng virus dưới 50 tế bào trên ml đã được đánh giá. Trong số 138 bệnh nhân được quan sát có tải lượng virus như vậy và đã được điều trị bằng phác đồ bao gồm thuốc ức chế protease trong 6 tháng, 104 bệnh nhân được chuyển sang dùng nevirapine và 34 bệnh nhân tiếp tục được điều trị như trước. Các tác giả kết luận rằng việc thay thế thuốc ức chế protease bằng nevirapine là an toàn về mặt virus học và miễn dịch học, cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống và cải thiện những thay đổi về hình dạng cơ thể liên quan đến chứng loạn dưỡng mỡ ở một nửa số bệnh nhân sau 6 tháng nhập viện, mặc dù mức độ rối loạn lipid huyết thanh vẫn không đổi. Trong một nghiên cứu khác do RuizL. và cộng sự thực hiện năm 2001, phát hiện ra rằng phác đồ liên kết với PI bao gồm nevirapine là một phương pháp thay thế hiệu quả cho bệnh nhân. Liệu pháp ba thuốc dựa trên nevirapine đã kiểm soát bền vững nồng độ HIV RNA và cải thiện đáp ứng miễn dịch sau 48 tuần theo dõi ở bệnh nhân. Việc chuyển sang dùng nevirapine đã cải thiện đáng kể hồ sơ lipid ở nhóm A, mặc dù không có sự khác biệt giữa các nhóm vào cuối nghiên cứu.

Nevirapine có hiệu quả cao và tiết kiệm chi phí trong việc ngăn ngừa lây truyền HIV theo chiều dọc từ mẹ sang thai nhi. Chi phí cho một liệu trình điều trị rẻ hơn khoảng 100 lần so với các phác đồ điều trị khác (xem bên dưới). Đồng thời, tần suất lây truyền HIV giảm 3-4 lần. Các thuốc kháng vi-rút này không có khả năng kháng chéo với thuốc ức chế protease và các chất tương tự nucleoside, và được dung nạp tốt khi sử dụng lâu dài.

Sự tương tác của nevirapine với các chất tương tự nucleoside (azidothymidine, videx hoặc hivid), cũng như với chất ức chế protease (saquinavir và indinavir) không cần phải điều chỉnh liều.

Khi dùng nevirapine kết hợp với thuốc ức chế protease, thuốc tránh thai đường uống, rifabutin, rifampicin, nồng độ các chất này trong huyết tương sẽ giảm, do đó cần theo dõi cẩn thận.

Tại Hội nghị lần thứ 7 về Retrovirus và Nhiễm trùng cơ hội (San Francisco, 2000), tính khả thi của việc kết hợp nevirapine và combivir đã được báo cáo. Kết quả cho thấy sự kết hợp combivir/nevirapine có hoạt tính cao hơn đáng kể so với phác đồ có chứa combivir và nelfinavir. Ở những bệnh nhân dùng kết hợp combivir và nevirapine, sau 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị, mức tải lượng vi-rút đã giảm đáng kể, xuống mức không phát hiện được và mức tế bào CD tăng lên. Trong trường hợp này, phương pháp điều trị được kê đơn cho những bệnh nhân có tải lượng vi-rút ban đầu là hơn 1500 bản sao RNA trên ml ngay cả trước khi phát triển thành AIDS. Cần lưu ý rằng 39% những người được điều trị là những người nghiện ma túy tiêm chích và chưa được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút trước khi điều trị này. So với những bệnh nhân dùng nelfinavir với combivir, sự kết hợp nevirapine + combivir có ít tác dụng phụ hơn và ít phải hủy bỏ thuốc hơn do khả năng dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, theo dữ liệu được chấp nhận chung, nelfinavir, không giống như nevirapine, có tác dụng phụ ít rõ rệt hơn. Theo quan điểm này, có thể đề xuất 2 phác đồ xen kẽ hoặc tuần tự.

Các NNRTI khác đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, trong đó có nicloviride là thuốc kháng vi-rút không cạnh tranh, chất ức chế HIV-1, có cấu trúc độc đáo, có cơ chế hoạt động giống với tất cả các NNRTI và được đặc trưng bởi sự phát triển nhanh chóng của khả năng kháng vi-rút.

DuPont-Merk đã phát triển một chất ức chế phiên mã ngược không phải nucleoside mới, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), có thời gian bán hủy dài (40-55 giờ), giúp có thể dùng một liều duy nhất là 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz hiện đã được chấp thuận sử dụng tại Nga.

Các loại thuốc kháng vi-rút này được giới thiệu vào năm 1998. Kết hợp với hai chất ức chế phiên mã ngược, efavirenz đã được chứng minh là hiệu quả hơn chất ức chế protease và nevirapine. Efavirenz ức chế HIV nhanh hơn và trong thời gian dài hơn, lên đến 144 tuần.

Ưu điểm của việc sử dụng efavirenz so với các loại thuốc khác là thời gian bán hủy dài (48 giờ). Efavirenz được dung nạp tốt. Tác dụng phụ ban đầu trên hệ thần kinh trung ương giảm đáng kể sau vài tuần đầu điều trị. J. van Lunzen (2002) đề xuất một dạng thuốc mới - 600 mg trong một viên, uống một lần một ngày, thay vì 3 viên 200 mg. Điều này giúp dễ uống hơn và giảm yếu tố hay quên, do đó cải thiện sự tuân thủ điều trị.

Một nghiên cứu đặc biệt (thử nghiệm Montana, ANRS 091) đề xuất kết hợp một loại thuốc mới - emitricitabine (emitricitabine) 200 mg, ddl -400 mg và efavirenz 600 mg một lần. Tất cả các loại thuốc được dùng trước khi đi ngủ. Trong trường hợp này, ở 95% bệnh nhân sau 48 tuần, mức tải lượng vi-rút giảm và mức tế bào lympho T CD4 tăng 209 tế bào.

Thuốc kháng vi-rút trong nước

Thuốc azidothymidine (timazid) trong nước được sản xuất dưới dạng viên nang 0,1 g và được khuyến cáo sử dụng trong những trường hợp cần dùng regrovir, zidovudine (Glaxo Wellcome). Một trong những loại thuốc trong nước hiệu quả nhất là phosphazide, được sản xuất bởi "Hiệp hội AZT" dưới tên thương mại là nikavir (muối natri 5'-H-phosphonate của azidothymidine), viên nén 0,2 g. Nikavir thuộc nhóm thuốc ức chế phiên mã ngược HIV. Thuốc kháng vi-rút được bảo vệ không chỉ bởi Nga mà còn bởi các bằng sáng chế nước ngoài.

Nikavir tương tự như azidothymidine (Thimazid, Retrovir), được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiễm HIV, về cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng, hoạt tính kháng vi-rút, tuy nhiên, nó ít độc hơn đáng kể đối với cơ thể (gấp 6-8 lần) và cũng có tác dụng kéo dài, nghĩa là nó tồn tại trong máu lâu hơn ở nồng độ điều trị, giúp có thể thực hiện chế độ dùng thuốc một lần mỗi ngày.

Ở giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng, người ta cũng chứng minh được rằng khả dụng sinh học và tương đương sinh học của nikavir tương đương với azidothymidine: nó không có tác dụng gây đột biến, gây tổn thương DNA, gây ung thư hoặc gây dị ứng. Các tác dụng phụ đối với sự phát triển của thai kỳ chỉ được ghi nhận khi sử dụng liều điều trị gấp 20 lần (với việc sử dụng liều điều trị gấp 10 lần, điều này không được ghi nhận).

Kết quả thử nghiệm cho thấy hiệu quả điều trị cao của nikavir ở những bệnh nhân dùng thuốc kháng vi-rút cả khi dùng đơn trị liệu và khi dùng kết hợp. Tăng mức tế bào lympho CD4 trung bình 2-3 lần, giảm mức trung bình của HIV RNA (tải lượng vi-rút) trung bình 3-4 lần (hơn 0,5 log / l.) đã được quan sát thấy ở phần lớn bệnh nhân (73,2%) dùng nikavir. Hiệu quả điều trị tích cực (phục hồi tình trạng miễn dịch và giảm nguy cơ phát triển các bệnh cơ hội) ổn định ở tất cả các liều dùng hàng ngày đã nghiên cứu: từ 0,4 g đến 1,2 g trong 2-3 liều.

Phác đồ khuyến cáo tiêu chuẩn là dùng Nikavir 0,4 g hai lần một ngày. Đối với trẻ em: 0,01-0,02 g cho mỗi kg trọng lượng trong 2 liều. Nên uống thuốc kháng vi-rút trước bữa ăn và rửa sạch bằng một cốc nước. Trong trường hợp tổn thương hệ thần kinh trung ương do vi-rút retro, thuốc được kê đơn với liều hàng ngày là 1,2 g. Trong trường hợp có tác dụng phụ nghiêm trọng (không có khả năng xảy ra), liều hàng ngày được giảm xuống còn 0,4 g ở người lớn và xuống còn 0,005 g cho mỗi kg trọng lượng ở trẻ em. Quá trình điều trị không giới hạn, nếu cần thiết, theo các đợt điều trị ngắt quãng trong ít nhất ba tháng.

Nikavir được dung nạp tốt không chỉ ở người lớn mà còn ở trẻ em. Các tác dụng phụ thường gặp ở các thuốc kháng vi-rút khác, chẳng hạn như buồn nôn, nôn, nhức đầu, tiêu chảy, đau cơ, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính hầu như không được quan sát thấy ở bệnh nhân trong suốt thời gian sử dụng Nikavir. Ngoài ra, kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng sử dụng Nikavir cho những bệnh nhân đã phát triển tình trạng không dung nạp azidothymidine (retrovir, thymazid) trong quá trình điều trị trước đó. Không phát triển tình trạng kháng Nikavir khi sử dụng lâu dài (hơn một năm). Độc tính thấp của thuốc mở ra triển vọng sử dụng thuốc như một biện pháp phòng ngừa nguy cơ nhiễm HIV.

Xét về những điều trên, có mọi lý do để coi Nikavir là một loại thuốc đầy hứa hẹn trong điều trị nhiễm HIV, có những ưu điểm đáng kể so với các loại thuốc tương tự hiện đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng toàn cầu và việc tạo ra Nikavir là một thành tựu không thể phủ nhận của khoa học và công nghệ trong nước.

Thuốc kháng vi-rút trong nước "Nikavir" rẻ hơn thuốc nước ngoài ("Retrovir", "Abacavir". "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn và các loại khác) 2-3 lần.

Kết quả sử dụng nikavir trong liệu pháp kháng retrovirus kết hợp ba thành phần với chất ức chế phiên mã ngược: nikavir, videx và chất ức chế không phải nucleoside viramune ở 25 bệnh nhân trưởng thành tỏ ra rất hiệu quả và không kèm theo bất kỳ tác dụng phụ nào. Trong những năm gần đây, số lượng thuốc kháng retrovirus không ngừng tăng lên, việc điều trị cho những người nhiễm HIV trở nên phức tạp và tiếp tục được cải thiện. Khi kê đơn liệu pháp kháng retrovirus, những bệnh nhân nhiễm HIV không triệu chứng và có triệu chứng được phân biệt, và trong số những người sau - nhóm những người mắc bệnh ở giai đoạn tiến triển. Các cách tiếp cận để kê đơn liệu pháp kháng retrovirus trong giai đoạn cấp tính của bệnh, cũng như các nguyên tắc cơ bản để thay đổi các phác đồ không hiệu quả hoặc các thành phần riêng lẻ của chúng được xem xét riêng.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Chất ức chế phiên mã ngược - chất tương tự nucleoside

Các chất tương tự nucleoside có cấu trúc hơi thay đổi của các nucleoside tự nhiên - thymidine, cytidine, adenosine hoặc guanosine. Trong tế bào, dưới tác động của các enzyme tế bào, các loại thuốc kháng retrovirus này được chuyển đổi thành các dạng triphosphate hoạt động, mà HIV reverse transcriptase nhầm lẫn sử dụng thay vì các nucleoside triphosphate tự nhiên để kéo dài chuỗi DNA. Tuy nhiên, sự khác biệt trong cấu trúc của các chất tương tự và các nucleoside tự nhiên khiến không thể gắn nucleotide tiếp theo vào chuỗi DNA virus đang phát triển, dẫn đến sự kết thúc của nó.

Thuốc kháng vi-rút được nghiên cứu nhiều nhất có trong phức hợp thuốc kháng vi-rút là azidothymidine.

Azidothymidine (3'-azido, 2'3'-dideoxythymidine, AZT, zidovudine, retrovir; Glaxo-Smithklein) - thuốc kháng vi-rút tổng hợp, tương tự như nucleoside thymidine tự nhiên - được đề xuất để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV vào năm 1985 và trong một thời gian dài là một trong những thuốc kháng vi-rút hiệu quả nhất.

Ở Nga, AZT được sản xuất dưới tên thương mại là timazid. Chất tương tự nucleoside nội địa thứ hai, phosphazid, cũng là dẫn xuất của azidothymidine và cũng được chấp thuận sử dụng rộng rãi.

Bên trong tế bào, AZT được phosphoryl hóa thành chất chuyển hóa hoạt động của nó là AZT triphosphate, chất này ức chế cạnh tranh việc bổ sung thymidine vào chuỗi DNA đang phát triển bằng RT. Bằng cách thay thế thymidine triphosphate, AZT triphosphate ngăn chặn việc bổ sung nucleotide tiếp theo vào chuỗi DNA vì nhóm 3'-azido của nó không thể hình thành liên kết phosphodiester.

AZT là chất ức chế chọn lọc sự nhân lên của HIV-1 và HIV-2 trong tế bào lympho T CD4, đại thực bào, tế bào đơn nhân và có khả năng xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương qua hàng rào máu não.

AZT được khuyến cáo để điều trị cho tất cả người lớn và thanh thiếu niên nhiễm HIV có số lượng tế bào lympho CD4 dưới 500/mm3, cũng như trẻ em bị nhiễm HIV. Trong những năm gần đây, AZT đã được sử dụng rộng rãi để phòng ngừa nhiễm HIV quanh sinh.

Các loại thuốc kháng vi-rút này được hấp thu tốt khi uống (lên đến 60%). Thời gian bán hủy từ tế bào là khoảng 3 giờ. Kinh nghiệm tích lũy đã chỉ ra rằng liều tối ưu cho người lớn là 600 mg mỗi ngày: 200 mg x 3 lần hoặc 300 mg x 2 lần mỗi ngày, nhưng tùy thuộc vào giai đoạn nhiễm HIV, khả năng dung nạp, có thể giảm xuống còn 300 mg / ngày. Theo hầu hết các nhà nghiên cứu châu Âu, liều AZT 500 mg mỗi ngày cũng có thể được coi là tối ưu. AZT được đào thải qua thận, vì vậy ở những bệnh nhân suy thận mãn tính, nên giảm liều.

Đối với trẻ em, thuốc kháng vi-rút được kê đơn với liều lượng 90-180 mg/m2 diện tích cơ thể cứ sau 6 giờ.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng AZT làm chậm đáng kể sự sao chép HIV và tiến triển của nhiễm HIV ở những bệnh nhân nhiễm HIV không triệu chứng và có triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống bằng cách giảm mức độ nghiêm trọng của các bệnh nhiễm trùng cơ hội và rối loạn chức năng thần kinh. Đồng thời, số lượng tế bào T CD4 trong cơ thể tăng lên và mức độ tải lượng vi-rút giảm xuống.

Tác dụng phụ của AZT chủ yếu liên quan đến nhu cầu liều cao và độc tính đối với tủy xương. Trong số đó có thiếu máu, giảm bạch cầu và các triệu chứng khác - mệt mỏi, phát ban, đau đầu, bệnh cơ, buồn nôn, mất ngủ.

Kháng thuốc AZT phát triển ở hầu hết bệnh nhân sử dụng thuốc lâu dài (hơn 6 tháng). Để giảm sự phát triển của các chủng kháng thuốc, nên sử dụng AZT kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác.

Hiện nay, cùng với AZT, các thuốc kháng vi-rút nucleoside khác và các chất tương tự cũng được sử dụng trong điều trị nhiễm HIV - didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir và combivir.

Didanosine (2',3'-dideoxyinosine, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) là một loại thuốc kháng vi-rút tổng hợp, một chất tương tự của nucleoside purin deoxyadenosine và là thuốc kháng vi-rút thứ hai được chấp thuận để điều trị nhiễm HIV vào năm 1991.

Sau khi thâm nhập vào tế bào, didanosine được chuyển đổi bởi các enzyme của tế bào thành dideoxyadenosine triphosphate hoạt động, thể hiện hoạt tính kháng HIV-1 và kháng HIV-2 rõ rệt.

Ban đầu, ddl được sử dụng ở bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm HIV có triệu chứng kết hợp với liệu pháp AZT đã bắt đầu trước đó, sau đó được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác, cũng như liệu pháp đơn trị. Liều khuyến cáo cho người lớn: trên 60 kg trọng lượng cơ thể - 200 mg x 2 lần một ngày, dưới 60 kg - 125 mg x 2 lần một ngày, đối với trẻ em - 90 - 150 mg / m2 diện tích cơ thể cứ sau 12 giờ.

Hiện nay, người ta đề xuất kê đơn ddl (videx) một lần một ngày với liều 400 mg cho người lớn và 180-240 mg/kg mỗi ngày cho trẻ em.

Hiệu quả của liệu pháp đơn trị ddl mới bắt đầu đối với nhiễm HIV gần như tương đương với liệu pháp đơn trị AZT. Tuy nhiên, theo Spruance SL và cộng sự, ở những bệnh nhân đang dùng liệu pháp đơn trị AZT, việc chuyển sang liệu pháp đơn trị ddl có hiệu quả hơn so với việc tiếp tục dùng AZT. Theo Englund J. và cộng sự, ddl, dù dùng đơn độc hay kết hợp với AZT, đều có hiệu quả hơn so với chỉ dùng AZT trong điều trị nhiễm HIV ở trẻ em.

Dữ liệu thu được cho thấy didanosine trong ống nghiệm (cũng như các chất tương tự cytidine - zalcitabine và lamivudine) có hoạt tính mạnh hơn đối với các tế bào đơn nhân máu ngoại vi chưa hoạt hóa so với các tế bào hoạt hóa, trái ngược với zidovudine và stavudine, do đó, sử dụng kết hợp là hợp lý.

Tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của ddl là viêm tụy, lên đến hoại tử tụy dẫn đến tử vong, cũng như bệnh thần kinh ngoại biên, tần suất tăng theo liều lượng. Trong số các biểu hiện tiêu cực khác, có rối loạn chức năng thận, thay đổi xét nghiệm gan. Sự xuất hiện của các triệu chứng như buồn nôn, đau bụng, tăng amylase hoặc lipase là chỉ định ngừng điều trị ddl cho đến khi loại trừ được viêm tụy.

Thuốc kháng vi-rút như dapsone, ketoconazole nên được uống 2 giờ trước ddl vì viên nén ddl có thể ức chế sự hấp thu dapsone và ketoconazole ở dạ dày. Cần thận trọng khi dùng ganciclovir đường uống đồng thời với ddl vì nó làm tăng nguy cơ viêm tụy.

Sự phát triển của các chủng HIV kháng ddl xảy ra khi sử dụng lâu dài. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự kết hợp ddI/AZT không ngăn ngừa được sự phát triển của tình trạng kháng virus (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) và tình trạng giảm độ nhạy cảm với AZT xảy ra với tần suất như nhau ở những bệnh nhân được điều trị bằng AZT hoặc sự kết hợp A3T/ddl.

Zalcitabine (2',3'-dideoxycytidine, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) là một chất tương tự pyrimidine của nucleoside cytidine trong đó nhóm hydroxyl ở vị trí cytidine được thay thế bằng một nguyên tử hydro. Sau khi chuyển đổi thành 5'-triphosphate hoạt động bởi kinase tế bào, nó trở thành chất ức chế cạnh tranh của phiên mã ngược.

DdC đã được chấp thuận sử dụng kết hợp với AZT ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút trước đó và như một liệu pháp đơn trị để thay thế AZT ở những cá nhân bị nhiễm HIV tiến triển hoặc không dung nạp AZT. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự kết hợp của zalcitabine và zidovudine làm tăng đáng kể số lượng tế bào CD4+ hơn 50% so với ban đầu và làm giảm tỷ lệ mắc các tình trạng và tử vong xác định AIDS ở những bệnh nhân nhiễm HIV chưa được điều trị trước đó và ở những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút. Thời gian điều trị trung bình là 143 tuần (Nhóm nghiên cứu nhóm thử nghiệm lâm sàng AIDS, 1996).

Tuy nhiên, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đã chứng minh hiệu quả điều trị tốt khi kết hợp ddC và AZT, hiện nay vẫn khuyến cáo sử dụng ddC trong liệu pháp ba thuốc bao gồm thuốc ức chế protease.

Liều khuyến cáo cho người lớn và thanh thiếu niên là 0,75 mg x 3 lần/ngày, trẻ em dưới 13 tuổi là 0,005-0,01 mg/kg trọng lượng cơ thể cứ sau 8 giờ.

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm đau đầu, suy nhược và rối loạn tiêu hóa. Các loại thuốc kháng vi-rút này có các biến chứng đặc trưng nhất - bệnh thần kinh ngoại biên, xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển trong khoảng 1/3 trường hợp. Viêm tụy phát triển ở 1% những người dùng ddC. Các biến chứng hiếm gặp bao gồm gan nhiễm mỡ, loét khoang miệng hoặc thực quản và bệnh cơ tim.

Tương tác thuốc: việc sử dụng kết hợp ddC với một số thuốc (chloramphenicol, dapsone, didanosine, isoniazid, metronidazole, ribavirin, vincristine, v.v.) làm tăng nguy cơ mắc bệnh thần kinh ngoại biên. Tiêm tĩnh mạch pentamidine có thể gây viêm tụy, do đó không khuyến cáo sử dụng đồng thời với ddC.

Kháng thuốc ddC phát triển trong vòng khoảng một năm điều trị. Sử dụng đồng thời ddC với AZT không ngăn ngừa được sự phát triển của tình trạng kháng thuốc. Kháng chéo với các chất tương tự nucleoside khác (ddl, d4T, 3TC) là có thể (Danh mục điều trị AIDS/HIV của AmFAR, 1997).

Stavudine (2'3'-didehydro-2',3'-deoxythymidine, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) là một loại thuốc kháng vi-rút, một chất tương tự của nucleoside thymidine tự nhiên. Thuốc có tác dụng chống lại HIV-1 và HIV-2. Stavudine được phosphoryl hóa thành stavudine-5'-triphosphate bởi kinase tế bào và ức chế sự sao chép vi-rút theo hai cách: bằng cách ức chế phiên mã ngược và bằng cách làm gián đoạn chuỗi DNA đang hình thành.

Không nên dùng stavudine cùng với zidovudine (AZT) vì chúng cạnh tranh với nhau về các enzym tế bào. Tuy nhiên, zerit có thể được sử dụng thành công trong những trường hợp không chỉ định dùng zidovudine hoặc cần thay thế. Hiệu quả điều trị của stavudine được tăng cường khi được kê đơn cùng với didanosine, lamivudine và thuốc ức chế protease. Zerit có đặc tính thấm vào hệ thần kinh trung ương, ngăn ngừa sự phát triển của chứng mất trí do HIV.

Liều dùng cho người lớn và thanh thiếu niên: Trên 60 kg: 40 mg x 2 lần/ngày, 30 - 60 kg: 30 mg x 2 lần/ngày.

Gần đây, các loại thuốc kháng vi-rút này đã được chấp thuận sử dụng để điều trị nhiễm HIV ở trẻ em với liều lượng 1 mg/kg trọng lượng cơ thể cứ sau 12 giờ đối với trẻ em cân nặng dưới 30 kg.

Tác dụng phụ của zerit bao gồm rối loạn giấc ngủ, phát ban da, đau đầu và rối loạn tiêu hóa. Một biểu hiện hiếm gặp nhưng nghiêm trọng nhất của độc tính là bệnh thần kinh ngoại biên phụ thuộc vào liều lượng. Đôi khi, men gan tăng cao.

Các trường hợp kháng d4T rất hiếm.

Zerit và Videx đã được FDA chấp thuận là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhiễm HIV.

Theo S. Moreno (2002), tình trạng kháng thuốc d4T phát triển chậm hơn so với AZT. Hiện nay, có ba tác dụng phụ chính liên quan đến rối loạn chuyển hóa lipid được phân biệt: teo mỡ, loạn dưỡng mỡ và phì đại mỡ. Một nghiên cứu cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa d4T và AZT ở những bệnh nhân bị teo mỡ nhưng không phì đại, một nghiên cứu khác cho thấy tần suất loạn dưỡng mỡ tương tự xảy ra trong quá trình điều trị bằng d4T và AZT. Viên d4T một lần mỗi ngày (100 mg mỗi viên) (Zerit PRC) thuận tiện và tối ưu cho việc tuân thủ và có thể cải thiện kết quả lâm sàng.

Lamivudine (2',3'-dideoxy-3'-tacitidine, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) đã được sử dụng trong nhiễm trùng HIV từ năm 1995. Trong tế bào, các thuốc kháng retrovirus này được phosphoryl hóa thành 5'-triphosphate hoạt động với thời gian bán hủy trong tế bào là 10,5 đến 15,5 giờ. L-TP hoạt động cạnh tranh với deoxycytidine triphosphate tự nhiên để bám vào chuỗi DNA tiền virus đang phát triển, do đó ức chế HIV RT.

Thuốc kháng vi-rút có sinh khả dụng cao khi uống (86%), được đào thải qua thận, liều dùng 150 mg x 2 lần/ngày (người lớn và thanh thiếu niên cân nặng trên 50 kg), trẻ em dưới 13 tuổi liều dùng 4 mg/kg cân nặng cứ 12 giờ một lần.

Tác dụng hiệp đồng của lamivudine và retrovir đã được xác lập. Với liệu pháp kết hợp, sự xuất hiện của các chủng HIV kháng hóa trị liệu bị trì hoãn. Một tác dụng kháng vi-rút tốt cũng đã được ghi nhận khi sử dụng ZTS kết hợp với d4T và thuốc ức chế protease. Lamivudine được sử dụng thành công để điều trị không chỉ nhiễm HIV mà còn cả viêm gan siêu vi B mãn tính. Ưu điểm của lamivudine so với các thuốc ức chế phiên mã ngược khác là khả năng sử dụng hai lần một ngày, điều này tạo điều kiện thuận lợi đáng kể cho việc thực hiện liệu pháp kết hợp.

Việc sử dụng phối hợp AZT/ZTS và AZT/ZTS/indinavir trong điều trị nhiễm HIV ở trẻ em đang được nghiên cứu.

Lamivudine có độc tính tối thiểu. Khi dùng thuốc, có thể xảy ra các triệu chứng như đau đầu, buồn nôn, tiêu chảy, bệnh thần kinh, giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu.

Người ta biết rằng tình trạng kháng thuốc ART được hình thành ở những bệnh nhân dùng thuốc kháng vi-rút trong hơn 12 tuần.

GlaxoSmithKline cũng sản xuất thuốc kháng retrovirus kết hợp - Combivir, một viên thuốc chứa hai chất tương tự nucleoside - Retrovir (zidovudine) - 300 mg và Epivir (lamivudine) - 150 mg. Combivir được uống 1 viên hai lần một ngày, giúp đơn giản hóa đáng kể việc thực hiện liệu pháp kết hợp. Thuốc kháng retrovirus được kết hợp tốt với các thuốc khác và thể hiện đặc tính ức chế tối đa trong liệu pháp ba thuốc, được khuyến nghị cho những bệnh nhân HIV dương tính bắt đầu liệu pháp kháng vi-rút hoặc những người đã dùng các thuốc kháng retrovirus khác. Combivir rõ ràng làm chậm sự tiến triển của bệnh HIV và làm giảm tỷ lệ tử vong.

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Combivir là nhức đầu (35%), buồn nôn (33%), mệt mỏi/khó chịu (27%), các dấu hiệu và triệu chứng ở mũi (20%), cũng như các biểu hiện liên quan trực tiếp đến thành phần zidovudine của thuốc, chẳng hạn như giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và bệnh cơ khi sử dụng lâu dài.

Không khuyến cáo sử dụng Combivir cho trẻ em dưới 12 tuổi, bệnh nhân có cân nặng dưới 110 pound (khoảng 50 kg) hoặc bệnh nhân suy thận.

Azidothymidine (retrovir), hivid (zalcitabine), videx (didanosine), lamivudine (epivir), stavudine (zerit), combivir được phép sử dụng ở nước ta.

Một loại thuốc mới khác trong nhóm thuốc tương tự nucleoside là abacavir hiện đang trải qua thử nghiệm lâm sàng.

Abacavir hoặc Ziagen (GlaxoSmithKline) - thuốc kháng vi-rút, chất tương tự của guanosine tự nhiên, có các con đường phosphoryl hóa nội bào độc đáo, phân biệt nó với các chất tương tự nucleoside trước đây. Nó được dùng với liều 300 mg x 2 lần một ngày. Nó có khả dụng sinh học tốt khi uống, có thể thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi sử dụng riêng lẻ, abacavir làm giảm đáng kể mức tải lượng virus và khi sử dụng kết hợp với AZT và 3TC, cũng như với chất ức chế protease (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), mức tải lượng virus trở nên không phát hiện được. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng những bệnh nhân đang điều trị bằng ddl hoặc d4T đáp ứng tốt hơn với việc bổ sung abacavir so với những bệnh nhân đang dùng AZT hoặc AZT/3TC.

Abacavir thường được dung nạp tốt. Khi sử dụng, phản ứng dị ứng (2-5%), giảm bạch cầu trung tính, phát ban da, buồn nôn, đau đầu hoặc đau bụng, tiêu chảy đôi khi xảy ra, nhưng phản ứng quá mẫn không được xác định kịp thời có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng hoặc thậm chí tử vong cho bệnh nhân. Các thử nghiệm lâm sàng chưa phát hiện bất kỳ tương tác chéo nào của abacavir với các thuốc kháng vi-rút khác.

Một số trường hợp hiếm gặp về chủng HIV kháng thuốc đã được báo cáo khi dùng đơn trị liệu abacavir trong 12-24 tuần, tuy nhiên, liệu pháp AZT hoặc 3TC có thể gây kháng chéo với abacavir.

Adefovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) là thuốc kháng vi-rút đầu tiên của chất tương tự nucleotide, đã chứa một nhóm monophosphate (adenosine monophosphate), tạo điều kiện cho các giai đoạn phosphoryl hóa tiếp theo, khiến thuốc hoạt động mạnh hơn trên nhiều loại tế bào, đặc biệt là các tế bào đang nghỉ ngơi. Adefovir có thời gian bán hủy dài trong tế bào, cho phép sử dụng thuốc kháng vi-rút một lần một ngày với liều 1200 mg. Thuốc được đào thải qua thận. Tương tác của adefovir với các thuốc kháng vi-rút khác vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ cho đến nay. Người ta đã xác định rằng adefovir thể hiện hoạt động chống lại các tác nhân vi-rút khác, chẳng hạn như vi-rút viêm gan B và cytomegalovirus (CMV), điều này làm cho thuốc có triển vọng để sử dụng ở những bệnh nhân bị nhiễm HIV có viêm gan B do vi-rút và nhiễm CMV.

Thuốc kháng vi-rút mới của GlaxoSmithKline đã được phát triển và chuẩn bị để thử nghiệm lâm sàng: Trizivir, bao gồm 300 mg retrovir, 150 mg epivir và 300 mg abacavir, và được khuyến cáo sử dụng với liều 1 viên x 2 lần/ngày.

Việc đưa thêm một chất ức chế men sao chép ngược nucleoside mạnh nhất khác là abacavir vào Combivir sẽ giúp khắc phục tình trạng kháng thuốc với Retrovir và Epivir.

Kinh nghiệm với sự kết hợp của hai chất tương tự nucleoside cho thấy, nhìn chung, liệu pháp kết hợp nucleoside (AZT/ddl, AZT/ddC hoặc AZT/3TC) hiệu quả hơn liệu pháp đơn-AZT hoặc ddl, nhưng chất tương tự nucleoside có nhược điểm: men phiên mã ngược HIV đột biến nhanh và trở nên không nhạy cảm với thuốc, từ đó có thể gây ra tác dụng phụ, do đó cần sử dụng chất ức chế men phiên mã ngược nucleoside với chất ức chế các enzym HIV khác, đặc biệt là chất ức chế protease C.