Thuốc chống động kinh

Hydantoins

Hydantoins được đặc trưng bởi sự hiện diện của một vòng phenolic gắn với một vòng năm thành phần, bao gồm các nhóm ketô và nitro xen kẽ nhau ở bốn góc. Thay thế các chuỗi bên cạnh nguyên tử nitơ thứ năm tạo thành nguyên tử nitơ (nằm giữa hai nhóm keto) có ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính dược lý của hợp chất. Ngoài phenytoin, ba hydantoin còn lại được sử dụng như thuốc chống động kinh. Đầu tiên, 5-ethyl-5-phenylhydantoin, xuất hiện trước phenytoin. Tác dụng chống co giật và an thần của ông đã được sử dụng trong điều trị rối loạn ngoại tháp. Tuy nhiên, tỷ lệ cao của dị ứng thuốc hạn chế việc sử dụng nó.

Phenytoin

Phenytoin đã được đưa vào thực hành lâm sàng vào năm 1938 như là thuốc chống động kinh không gây ngủ đầu tiên. Tác dụng chống co giật đã được khẳng định trên các con vật thí nghiệm sử dụng mô hình sốc điện cực đại. Phenytoin hiện nay là loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất ở Hoa Kỳ để điều trị cơn động kinh nguyên phát và một phần.

Phenytoin có nhiều điểm ứng dụng trong hệ thần kinh trung ương. Hiệu quả cuối cùng là hạn chế sự lan rộng của hoạt động động kinh từ vị trí của thế hệ đầu tiên của nó trong vỏ não và để giảm hoạt động động kinh tối đa. Khả năng của phenytoin để ngăn chặn động kinh ở động vật thí nghiệm với điện giật tối đa làm cho nó có thể dự đoán hiệu quả của nó trong một cơn động kinh toàn bộ và một phần. Đồng thời, phenytoin không thể ngăn chặn cơn động kinh do pentylenetetrazole gây ra, có liên quan đến tính không hiệu quả của nó khi vắng mặt.

Phenytoin ngăn chặn sự phát triển của chứng trầm cảm sau tá tràng - sự gia tăng hoạt động của hệ thống thần kinh sau khi kích thích tần số cao. Sự trồi lên sau tê giác có liên quan đến các quá trình dẻo của các nơ-ron, vốn là một tính năng quan trọng của các tế bào này; nhưng đồng thời nó có thể tham gia vào việc khuếch đại và phổ biến các triệu chứng động kinh. Người ta tin rằng phenytoin ngăn cản sự tăng cường sau tetanic, ngăn chặn sự xâm nhập của ion canxi vào neuron hoặc tăng thời gian chịu nhiệt của các kênh Natri của các nơ-ron. Hiệu quả cuối cùng dường như là chìa khóa trong hoạt động của phenytoin, vì nó cho thấy rằng nó làm suy yếu sự thải ra tần số cao kéo dài trong một vài hệ thống thần kinh.

Mặc dù phenytoin không ảnh hưởng đến biên độ hoặc cấu hình của các tiềm năng hành động riêng lẻ, nó làm giảm tỷ lệ mà ở đó các tế bào thần kinh tạo ra các năng lực hành động để đáp ứng với thời gian ngắn kích thích khử cực. Ảnh hưởng này liên quan đến việc phong tỏa các kênh natri trong neuron, chỉ xảy ra trong các tế bào khử cực và bị chặn bởi quá trình phân cực. Do đó, cơ chế hoạt động của phenytoin có thể là để ổn định trạng thái không hoạt động của các kênh natri của nơ-ron. Ảnh hưởng này phụ thuộc vào hoạt động của tế bào và không được quan sát thấy ở nơ-ron mà không thuộc loại thải nhanh.

Phenytoin cũng ức chế sự truyền qua khớp thần kinh, ức chế sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh nhất định, có thể là do sự phong tỏa các kênh canxi kiểu L trong các kết thúc thần kinh trước khớp thần kinh. Trong điều trị nồng độ, phenytoin cũng có ảnh hưởng đến hệ thống quy định canxi trong tế bào não bằng cách sử dụng calmodulin.

Phenytoin vẫn là phương pháp điều trị phổ biến cho cơn co giật toàn phần và thứ phát, mặc dù thực tế nó gây ra một số tác dụng phụ có thể chia thành liều phụ thuộc, độc tính và mãn tính.

Các phản ứng độc hại phụ thuộc liều phụ thuộc chủ yếu vào tác dụng của phenytoin lên hệ thần kinh trung ương và có thể là do khả năng ngăn chặn các tế bào thần kinh thải ra nhanh chóng. Nhiều tế bào trong não thường được thải ra với xung nhanh chóng của xung, và do đó, nhạy cảm với hoạt động của phenytoin ở nồng độ điều trị của nó trong máu. Do đó, nhân tiền đình, phản ứng nhanh với sự cân bằng và tư thế, là một ví dụ của một hệ thống như vậy. Tác dụng của phenytoin trên các tế bào này có thể giải thích sự phát triển của chứng mất thẩm mỹ. Kể từ khi các trung tâm mắt vận động ở cây cầu cũng bao gồm một tế bào thần kinh xả nhanh hỗ trợ hướng cái nhìn lập dị chống lại sự kháng cự của các lực lượng đàn hồi của hốc mắt, sự suy yếu của các bit nhanh trong hệ thống này dẫn đến sự xuất hiện của rung giật nhãn cầu. Buồn ngủ, nhầm lẫn và chóng mặt là các phản ứng phụ liên quan đến liều khác của phenytoin. Những tác dụng phụ có thể xảy ra ở nồng độ điều trị của thuốc trong máu (10-20 ug / ml) hoặc thậm chí ở nồng độ thấp hơn (ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với các tác dụng phụ, hoặc đồng thời uống nhiều loại thuốc). Ataxia, dysarthria, buồn ngủ, nhầm lẫn và nystagmus xảy ra thường xuyên hơn nếu nồng độ thuốc trong máu tăng lên 20-40 μg / ml. Nồng độ rất cao trong máu (thường trên 40 μg / ml) gây ra chứng bệnh não nặng với sự phát triển của chứng thiếu máu cục bộ, đôi khi có ý thức hôn mê.

Các biến chứng ngoại bào dương trong việc sử dụng phenytoin không xảy ra thường xuyên, mặc dù đôi khi chúng rất trầm trọng. Chúng có thể dưới dạng dystonia, choreoathetosis, run hoặc asterixis. Tác động tương tự có thể là cả hai không cụ thể và liều phụ thuộc, vì giảm liều đôi khi dẫn đến sự thoái hoá hyperkinesis.

Ảnh hưởng của phenytoin lên chức năng nhận thức thu hút sự chú ý đặc biệt. Mặc dù nhìn chung nó được thừa nhận rằng nó có ít ảnh hưởng đến chức năng nhận thức hơn barbiturates, không có sự đồng thuận rằng nó phá vỡ chức năng nhận thức nhiều hơn carbamazepine. Mặc dù dữ liệu ban đầu chỉ ra lợi ích của carbamazepine, các phân tích tiếp theo cho thấy, với nồng độ tương đương trong máu, cả hai thuốc đều có tác động gần như nhau đối với hiệu quả nhận thức.

Kể từ khi tác dụng phenytoin trên dẫn truyền nhĩ thất và tính tự động thất, dưới đường tiêm nhanh có thể làm giảm sự phát triển của nhịp tim và hạ huyết áp động mạch, mặc dù một số trong những hiệu ứng được chắc chắn liên quan đến hoạt động của propylene glycol, phục vụ như là dung môi. Mặc dù những ảnh hưởng phụ thuộc vào liều trên đường tiêu hóa là rất hiếm, một số bệnh nhân dùng thuốc quan sát được buồn nôn, nôn mửa, khó chịu vùng thượng vị, giảm hoặc tăng trọng lượng cơ thể.

Hầu hết các phản ứng đặc biệt mang phong cách riêng khi dùng phenytoin - một dị ứng, thường được biểu hiện thông qua phát ban da giống như bệnh sởi phát ban. Biến chứng da nghiêm trọng hơn khi dùng thuốc - viêm da ekfoliativny, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc - xảy ra với tần suất từ 1 tới 10-50.000 sốt, đau khớp, sưng hạch lympho và giống như cúm triệu chứng có thể xảy ra đơn độc hoặc kết hợp với phát ban trên da .. Hạch bạch huyết có thể rất nghiêm trọng mà nguyên nhân nghi ngờ của một u lympho.

Phenytoin được chuyển hóa trong gan, và độc tính gan có thể xảy ra với cả việc dùng thuốc cấp và kéo dài. Sự gia tăng nhẹ nồng độ aspartate aminotransferase (ACT) và alanine aminotransferase (ALT) được thấy ở khoảng 10% bệnh nhân. Mặc dù dấu hiệu của bệnh ứ mật với mức tăng phosphatase kiềm tăng nhẹ thường xuyên, nhưng sự gia tăng mức bilirubin huyết thanh tương đối hiếm. Có thể quan sát thấy sự vận động của enzyme gamma-glutamyl transpeptidase thuộc hệ thống cytochrome P450 khi dùng phenytoin ở giai đọan hoặc mãn tính, nhưng không có dấu hiệu tổn thương gan. Quyết định ngưng dùng phenytoin có thể được thực hiện trên cơ sở hình ảnh lâm sàng và dữ liệu về mức độ các enzyme gan trong động lực và không phải trên cơ sở một nghiên cứu đơn lẻ về hoạt động của một trong các enzym.

Phản ứng hematologic không tốt với phenytoin tương đối hiếm, nhưng có thể nghiêm trọng và thậm chí gây tử vong. Những biến chứng này bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu hạt, đông máu lan tỏa và hồng huyết cầu. Với việc sử dụng lâu dài phenytoin, macrocytosis và thiếu máu megaloblastic đôi khi xảy ra, gây thoái lui khi dùng folic acid. Phenytoin cũng có thể gây ra những thay đổi miễn dịch đặc trưng của hội chứng lupus với mức tăng của kháng thể kháng nhân, cũng như viêm thận kẽ, polyarteritis nodosa và biểu hiện khác của rối loạn chức năng miễn dịch. Thỉnh thoảng, phenytoin làm giảm mức độ globulin miễn dịch trong huyết thanh.

Khả năng gây độc mãn tính hạn chế việc sử dụng phenytoin, với mối quan tâm lớn nhất là khiếm khuyết mỹ phẩm. Phenytoin gây ra sự tăng sinh của các tế bào dưới da, dẫn đến dày của da trên mũi, coarsening của đặc điểm khuôn mặt, tăng sản nướu (mà đôi khi đòi hỏi Điều trị ngoại khoa can thiệp chỉnh nha), tốc độ tăng trưởng tóc trên mặt và thân mình. Sự phát triển của nướu xảy ra ở 25-50% bệnh nhân, đặc biệt là với vệ sinh răng miệng kém, mặc dù các khuyết tật về mỹ phẩm có thể thấy rõ hơn ở phụ nữ và trẻ em. Sự phát triển của mô liên kết đôi khi gây ra chứng co thắt của Dupuytren, bệnh Peyronie và xơ phổi.

Phenytoin cũng có thể gây đau đa thần kinh, thường biểu hiện bằng việc mất phản xạ achilles và sự suy giảm nhẹ trong kích thích các sợi thần kinh ngoại vi. Bệnh thần kinh có ý nghĩa lâm sàng với sự phát triển của suy nhược và độ nhạy cảm khi dùng phenytoin hiếm khi xảy ra.

Với việc sử dụng lâu dài phenytoin, sự phát triển của một trạng thái mắc chứng giống như mắc chứng rối loạn chuyển hóa các tiền chất vitamin D sang dạng hoạt hóa chuyển hóa có thể xảy ra. Mặc dù gần một nửa số bệnh nhân nhận phenytoin trong một vài năm, phát triển những thay đổi đáng kể về mật độ xương và nồng độ 25-hydroxycholecalciferol, gãy xương hoặc ossalgia hiếm khi quan sát được. Tuy nhiên, một số bác sĩ khuyên dùng vitamin D đồng thời với phenytoin.

Quản lý mãn tính của phenytoin thường gây phiền phức cho chức năng của hệ thống nội tiết, vì thuốc rộng rãi gắn kết với protein huyết thanh, tăng giải phóng mặt bằng của hormone tuyến giáp. Mặc dù hầu hết bệnh nhân bị chứng suy nhược tuyến giáp và mức hoóc môn kích thích tuyến giáp bình thường, một số bệnh nhân sẽ bị thiểu năng tuyến giáp. Phenytoin cũng có thể phá vỡ sự tiết insulin ở bệnh nhân bị bệnh tiểu đường, và trong những trường hợp cực đoan có thể gây ra sự tăng đường huyết. Phenytoin cũng có thể làm tăng nồng độ trong máu của ACTH và cortisol, làm giảm việc phát hành các hormone chống bài niệu, luteinizing hormone tiết tăng và tăng cường sự trao đổi chất của testosterone và estradiol. Những ảnh hưởng này, cũng như ảnh hưởng đến sự phóng điện động đất, có thể ảnh hưởng đến các quá trình sinh lý tiềm ẩn hoạt động tình dục.

Với điều trị lâu dài với phenytoin, teo tủy não thường phát triển với sự suy giảm về số lượng tế bào Purkinje. Câu hỏi được thảo luận rộng rãi cho dù chứng teo này là do cơn co giật hay do chính thuốc. Rõ ràng, cả hai yếu tố góp phần vào việc này, vì nó được chỉ ra rằng khi dùng thuốc kéo dài, thuốc gây teo não ở những con chó khoẻ mạnh. Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này vẫn còn chưa rõ ràng.

Hội chứng hydantoin thai nhi là biểu hiện đa hình: sứt môi, hở hàm ếch, hypertelorism, khiếm khuyết trong tâm nhĩ và tâm thất bất thường vách ngăn sự phát triển của bộ xương và hệ thống thần kinh trung ương, hypospadias, dị tật của ruột, chậm phát triển, hypoplasia của các ngón tay và mẫu da hoặc họ, thiểu năng trí tuệ. Hội chứng này nên được gọi là hội chứng chống co giật của thai nhi, như nhiều trẻ sơ sinh bị họ đã trải qua trong tác tử cung của một số loại thuốc chống động kinh.

Phenytoin có sẵn như là một axit tự do hoặc muối natri. Dạng dùng phổ biến nhất - dilantin - có ở dạng viên nang có chứa 30 và 100 mg phenytoin sodium. Liều cuối cùng tương đương với 92 mg acid tự do. Các dạng khác của natri phenytoin, bao gồm thuốc viên có chứa 50 mg thuốc (Dilatin Infatab), và các dạng chung của thuốc có thời gian bán hủy ngắn hơn so với dilantine thông thường. Phenytoin được giải phóng và dạng huyền phù dùng để uống, bởi vì nó được hấp thu tốt trong cách dùng này (giai đoạn loại bỏ một nửa trong trường hợp này là khoảng 22 giờ). Hơn 95% phenytoin hấp thu được chuyển hóa trong gan, chủ yếu là do glucuron hóa. Sự trao đổi chất của phenytoin được cung cấp chủ yếu bởi isoenzyme CYP2C của gia đình các enzyme P450.

Nồng độ điều trị của phenytoin trong máu thường là 10-20 μg / ml. Một tính năng quan trọng của quá trình chuyển hóa phenytoin động học phi tuyến: bằng cách tăng liều nhận được bên trong một sự gia tăng tuyến tính nồng độ trong huyết thanh của thuốc xảy ra trong một phạm vi tương đối hẹp, sau đó thậm chí một sự gia tăng nhỏ trong liều dẫn đến một sự gia tăng mạnh về mức độ máu của nó. Hiện tượng này là do thực tế rằng gan không còn chuyển hóa phenytoin với tốc độ tỷ lệ thuận với nồng độ của nó trong huyết thanh (động học đơn hàng đầu tiên), và bắt đầu chuyển hóa nó với một tốc độ không đổi (zero động học theo thứ tự). Khi mức độ thuốc trong máu đạt đến giới hạn dưới của phạm vi điều trị, tăng hơn nữa trong liều dùng nên được thực hiện 1 lần mỗi tuần không quá 30 mg - để tránh những biểu hiện nghiêm trọng của nhiễm độc.

Phenytoin liên kết chặt chẽ với protein huyết thanh, đặc biệt albumin, với khoảng 10% tổng số lượng còn lại. Vì chỉ phenytoin không xâm nhập vào hàng rào máu-não, thay đổi liên kết với các protein huyết thanh có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc. Điều này trở nên đặc biệt quan trọng trong các tình huống nhất định, ví dụ như giảm tiểu cầu do suy dinh dưỡng hoặc bệnh mạn tính, cũng như sự thay đổi nồng độ protein huyết thanh trong thai kỳ. Mặc dù nồng độ phenytoin huyết thanh trong huyết thanh giảm trong thai kỳ, nhưng mức độ phenytoin tự do có thể vẫn như cũ.

Phenytoin được tìm thấy trong hầu hết các chất dịch cơ thể, bao gồm dịch não tủy, nước bọt (có thể dùng làm nguồn để đo nồng độ phenytoin tự do), sữa mẹ, mật. Do sự hòa tan trong lipid cao, phenytoin tập trung trong não, và nồng độ trong não có thể là 100-300% tổng nồng độ trong huyết thanh.

Phenytoin tương tác với một số loại thuốc khác. Vì vậy, nó có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ, gắn với protein huyết thanh, chuyển hóa, dược động học của các thuốc khác hoặc để có ảnh hưởng tương ứng của các thuốc khác.

Sự tương tác giữa các thuốc chống động kinh là phức tạp và biến đổi. Ví dụ, phenobarbital gây men gan mà chuyển hóa phenytoin, nhưng đồng thời di dời phenytoin từ ràng buộc với protein huyết thanh và cạnh tranh với nó trong quá trình chuyển hóa enzym. Do đó, với việc sử dụng đồng thời phenobarbital, nồng độ phenytoin có thể tăng và giảm. Tương tác giữa phenytoin và carbamazepine hoặc axit valproic cũng có thể thay đổi, nhưng trong hầu hết các trường hợp, phenytoin làm tăng sự trao đổi chất của các phương tiện khác, đòi hỏi phải có sự gia tăng liều của họ. Trái lại, carbamazepine ức chế sự chuyển hóa phenytoin, làm tăng nồng độ trong huyết thanh. Sự tương tác giữa phenytoin và primidon phức tạp hơn. Phenytoin làm giảm nồng độ primidone nhất trong huyết thanh, nhưng làm tăng nồng độ trong máu chất chuyển hóa của nó - phenobarbital. Trong khi felbamate và topiramate làm tăng mức độ phenytoin trong huyết thanh, vigabatrin sẽ làm giảm nồng độ trong máu. Những thay đổi này thường xảy ra trong vòng 10-30%.

Phenytoin được chỉ định cho cơn co giật toàn phần và thứ phát, bao gồm tình trạng động kinh. Danh sách này bao gồm động cơ tiêu cự, cảm giác tiêu cự, các cơn động kinh tonic-clonic phức tạp cục bộ và thứ phát. Phenytoin rất hữu ích trong điều trị cơn co giật toàn thân, nhưng khi vắng mặt, chứng co giật cơ tim và động kinh, nó thường không có hiệu quả. Với tình trạng động kinh, phenytoin có thể được tiêm tĩnh mạch với liều nạp 18-20 mg / kg. Tuy nhiên, trong trường hợp này tốt nhất là tiêm fosfentoin, trong một liều tấn công -18-20 mg / kn Trong những tình huống khác, nơi nồng độ máu điều trị để đạt được trong một ngày, thuốc được tiêm vào một liều tấn công 400 mg ba lần một ngày. Nguy cơ tác dụng phụ ở đường tiêu hóa, đặc biệt ở những bệnh nhân chưa từng dùng phenytoin, thường hạn chế liều uống với liều duy nhất 500 mg. Trong những trường hợp khẩn cấp hơn, điều trị phenytoin bắt đầu với liều 300 mg / ngày (hoặc 3-5 mg / kg). Kể từ khi giai đoạn nửa thuốc của thuốc là 22 giờ, liều này đảm bảo trạng thái cân bằng trong vòng 5-7 ngày. Mặc dù viên nang dilantine có thể dùng một lần một ngày, các dạng khác của phenytoin có thể đòi hỏi ăn kiêng đôi, tùy thuộc vào sự khác biệt về khả dụng sinh khả dụng. Liều phenytoin có thể tăng lên 100 mg mỗi tuần cho đến khi đạt được hiệu quả điều trị hoặc đạt được hiệu quả độc hại hoặc đạt được một phạm vi điều trị được khuyến cáo là 10-20 μg / ml. Sau khoảng liều điều trị tiếp tục tăng đồng thời tiến hành không quá 30 mg, để tránh rơi vào phần phi tuyến tính của đường cong chuyển hóa và nguy cơ liên quan xảy ra đột ngột của các hiệu ứng độc hại. Viên nang chứa 50 mg chất, với một lần nhập viện duy nhất, thường không đảm bảo duy trì nồng độ điều trị của thuốc trong suốt cả ngày. Tạm treo phenytoin dùng để uống có chứa 125 mg chất hoạt tính trong muỗng đo 5mm và 0.6% cồn. Một huyền phù chứa 5 mg 30 mg thuốc cũng được sản xuất. Vì quá trình trao đổi chất của trẻ nhanh hơn ở người lớn, nên ở độ tuổi này nên dùng thuốc hai lần một ngày.

Khi tiêm tĩnh mạch, phenytoin không thể trộn với glucose, làm giảm khả năng hòa tan của nó. Tốc độ dùng thuốc không được vượt quá 50 mg / phút. Trong và sau khi điều trị, huyết áp và tình trạng dẫn truyền của tim cần được giám sát để đáp ứng một cách kịp thời đối với sự vi phạm dẫn truyền tim hoặc giảm huyết áp. Ăn nhiều phenytoin hàng ngày là có thể trong nhiều thập kỷ. Với việc tiếp nhận kéo dài, thuốc vẫn là thuốc có hiệu quả và được dung nạp tốt. Một số bệnh nhân dùng phenytoin trong hơn 50 năm. Mặc dù mức độ hiệu quả của thuốc vẫn được duy trì, nhưng các cá nhân đã từng điều trị dự phòng. Việc thu hồi thuốc được thực hiện dần dần trong vòng 1-3 tháng, nếu các phản ứng phụ không đòi hỏi ngừng thuốc nhanh hơn.

Điều trị với phenytoin được khuyến cáo bắt đầu với liều 3-7 mg / kg / ngày, thường là 5 mg / kg / ngày (ở người lớn trung bình - 300 mg / ngày). Liều này thường được kê toa trong 1-2 lần chia liều. Đối với việc điều trị có thể sử dụng các viên nang tác dụng dài có chứa 100 mg và 30 mg chất hoạt tính hoặc một huyền phù có chứa 125 mg hoặc 30 mg chất hoạt tính trong 5 ml. Khi dùng chung hoặc các dạng có hoạt động ngắn, liều lượng hàng ngày nên được kê toa trong 2-3 liều. Phenytoin được sử dụng như một dung dịch chứa 50 mg / ml phenytoin natri trong ống tiêm hoặc 2 ml lọ. Phenytoin natri dùng đường tiêm không thể tiêm bắp vì tác dụng kích ứng trên mô.

Phosphenitinoin

Fosphenytoin - phenytoin phosphate este đó là đầu vào hòa tan hơn các hợp chất gốc. Fosphenytoin cắt chuyên biệt bởi phosphatase ở phổi và mạch máu để tạo thành phenytoin, với một chu kỳ bán rã của 10 phút Từ fosphenytoin hòa tan nhiều trong dung dịch nước hơn phenytoin, nó, không giống như phenytoin, không đòi hỏi sự hiện diện của propylene glycol và ethanolamin cho giải pháp ổn định. Người ta tin rằng một số tác dụng phụ của phenytoin tĩnh mạch kết nối với các dung môi.

Phosphenytoin gây đau và kích ứng ít hơn ở vị trí tiêm chích hơn phenytoin tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, phosphenytoin, dường như ở một mức độ thấp hơn phenytoin, gây hạ huyết áp động mạch, rối loạn nhịp tim, và hoại tử mô khi nó va vào tàu. Những lợi ích này được chứng minh bằng các thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm lâm sàng.

Mặc dù phân tử phosphenytoin là 50% nặng hơn phân tử phenytoin, nhưng người ta cho rằng liều phenytoin và phosphenytoin tương đương nhau. Do đó, việc dùng 1000 mg phosphenytoin cung cấp cùng một độ phenytoin trong huyết thanh khi dùng 1000 mg phenytoin. Phosphenytoin có thể được sử dụng an toàn với tốc độ 150 mg / phút, tức là gấp 3 lần so với phenytoin. Với giới thiệu này trở nên nhanh hơn và cung cấp các đặc ràng buộc thuận lợi hơn của protein, dẫn đến sự ra đời của fosphenytoin trong mức độ của phenytoin tự do tăng huyết càng nhanh càng tốt với sự ra đời của phenytoin. Ngoài ra, phosphenytoin cũng có thể được tiêm bắp.

Tác dụng phụ của phosphenytoin cơ bản giống với phenytoin, nhưng dường như ít phát âm hơn. Một ngoại lệ là ngứa ở mặt, thân hoặc bộ phận sinh dục liên quan đến việc sử dụng phosphenytoin nhanh, có thể là do sự hình thành axit formic trong quá trình trao đổi chất. Các vấn đề quan trọng khác liên quan đến việc sử dụng phosphenytoin là chi phí thuốc cao hơn (so với phenytoin) và tính sẵn có hạn chế. Ngoài ra, có thể xảy ra lỗi: phenytoin có thể bị lẫn lộn với phosphenytoin, có thể dẫn đến phenytoin tiêm tĩnh mạch quá nhanh và có khả năng nguy hiểm.

Đây là

Nó đã được sử dụng từ năm 1956. Nó thường được sử dụng trong trường hợp phenytoin có hiệu quả, nhưng do tác động độc hại nên việc tiếp tục quản lý của nó trở nên không thể thực hiện được. Nó gần như không bao giờ gây ra các khuyết điểm về mỹ phẩm và ở mức độ thấp hơn gây ra chứng mất ngủ hơn phenytoin. Những thiếu sót của etotoin là một giai đoạn ngắn thải trừ, đòi hỏi phải uống thuốc 3-4 lần một ngày, và dường như hiệu quả thấp hơn phenytoin. Thuốc có trong viên nén 250 và 500 mg. Theo cơ chế hoạt động, nó có thể tương tự như phenytoin. Điều trị bắt đầu bằng liều 250 mg 4 lần một ngày (1 g / ngày) hoặc thay đổi hàng ngày 100 mg phenytoin đến 250-500 mg etotoin. Liều etotin có thể tăng lên 250-500 mg mỗi tuần một lần trước khi tác dụng hoặc sự xuất hiện của các phản ứng phụ không dung nạp được. Tổng liều có thể lên đến 2-3 g / ngày. Nồng độ huyết thanh điều trị thường là 15-45 μg / ml. Nó gây ra các tác dụng phụ giống như phenytoin, nhưng xác suất của chúng là thấp hơn. Tác dụng phụ duy nhất tương đối độc đáo của etotoin là sự bóp méo sự nhận thức thị giác, thể hiện trong độ sáng tăng lên của ánh sáng nhận thấy. Sự tăng sản của lợi và thay đổi mỹ phẩm do phenytoin, khi phenytoin được thay thế bằng ethytoin, có thể trở lại.

Một hydantoin lâm sàng quan trọng khác là mefenitoin, 3-metyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Tác dụng điều trị có chuyển hóa hoạt tính của mephenitine-5-phenylgilantoin, được hình thành từ mephenytoin bằng demethylation. Về tính chất của mephenytoin tương tự như hydantoins và barbiturates và hoạt động cả trên mô hình sốc điện cực đại và mô hình của cơn động kinh pentylengetrazole ở động vật thí nghiệm. Được giới thiệu năm 1945, nó được sử dụng để điều trị cơn động kinh cục bộ và thứ phát. Mephenytoin có trong viên nén 100 mg. Liều hàng ngày dao động từ 200 đến 800 mg. Vì chất chuyển hóa có hoạt tính của mephenitoin có thời gian loại bỏ nửa khoảng 3-6 ngày nên được kê đơn 1 lần / ngày. Mặc dù hiệu quả của mephenytoin trong cơn co giật toàn phần và thứ phát là không nghi ngờ gì, nhưng nó không áp dụng cho các loại thuốc được lựa chọn do độc tính. So với phenytoin, mephenitoin thường gây phát ban, hạch to, sốt, các biến chứng huyết học nghiêm trọng và thậm chí gây chết người.

Barbituratı

Được giới thiệu trong thực hành lâm sàng vào năm 1912, phenobarbital trong nhiều thập kỷ vẫn là thuốc chống động kinh được sử dụng rộng rãi nhất. Hiện nay, ông vẫn là thuốc được lựa chọn cho một số loại động kinh ở những nước mà chi phí và dễ sử dụng các loại thuốc chống động kinh là những ưu tiên chính. Ở Mỹ, việc sử dụng phenobarbital đã giảm do có tác dụng an thần rõ ràng và ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng nhận thức. Về mặt khoa học, phenobarbital là axit 5-ethyl-5-phenylbarbituric. Do sự khác biệt về tính chất hóa lý, ảnh hưởng của các barbiturat khác nhau rất khác nhau. Barbiturate với thời gian tác dụng (như phenobarbital) là thuốc chống động kinh, trong khi các barbiturat tác dụng ngắn (chẳng hạn như thiopental và methohexital) tương đối hiệu quả trong việc chứng động kinh và thậm chí có thể tăng cường hoạt động epileptiform. Phenobarbital và primidone là hai barbiturate được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị chứng động kinh.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Phenobarbital

Phenobarbital đang hoạt động trong một số mô hình thí điểm của chứng động kinh, trong đó có mô hình sốc điện tối đa và co giật pentilentetrazolovyh. Mặc dù các nghiên cứu trong mô hình động vật đã chỉ ra rằng phổ phenobarbital rộng hơn về hoạt động so với phenytoin và carbamazepine, các fenorbarbital phòng khám là hữu ích nhất khi cùng loại của các cuộc tấn công mà các thuốc này, cụ thể là tại động kinh khái quát hóa một phần và thứ cấp.

Phenobarbital làm tăng GABAA-thụ qua trung gian tiềm năng sau synap ức chế, bằng cách tăng thời gian mở cửa của kênh clorua thụ để đáp ứng với GABA. Ngoài việc tăng cường ức chế tiềm năng sau synap phenobarbital làm suy giảm phản ứng kích thích để glutamate trong nuôi cấy tế bào thần kinh, tế bào thần kinh thải khối nhanh hơn (có thể là do tác động lên các kênh natri), bị chặn trong các tình huống nhất định, nhập cảnh của các ion canxi vào tế bào thần kinh.

Phenobarbital được hấp thu tốt sau khi ăn hoặc tiêm bắp. Mức điều trị của phenobarbital trong máu dao động từ 5 đến 40 μg / ml, nhưng thường nằm trong khoảng từ 10 đến 30 μg / ml. Khoảng 45% phenobarbital trong máu có liên quan đến protein huyết thanh, nhưng chỉ có một phần miễn phí (55%) có thể xâm nhập vào não. Phenobarbital được chuyển hóa bởi hệ enzym enzym cytochrome-P450. Mặc dù phenobarbital gây ra enzym men microsomal, điều này không dẫn đến sự tự động hóa đáng kể. Một phần đáng kể (25%) của phenobarbital không thay đổi được loại trừ bởi thận, phần còn lại được chuyển hóa trong gan, chủ yếu chuyển thành beta-hydroxy-phenobarbital. Loại bỏ phenobarbital và các chất chuyển hóa của nó là tuyến tính, trong đó bài trừ ma tuý dãy nửa 72-120 giờ. Trẻ sơ sinh bán thải có thể đạt 150 giờ, dần dần rút ngắn trong những năm đầu đời. Do thời gian kéo dài một nửa, phenobarbital có thể được dùng một lần mỗi ngày, và không có gì ngoài sức mạnh của thói quen được quyết định bởi đề xuất để lấy nó ba lần. Công thức cấu trúc một lần mỗi ngày. Nếu điều trị không bắt đầu với liều phenobarbital đang tải, sau đó đạt được nồng độ cân bằng của thuốc trong huyết thanh đòi hỏi phải dùng vài tuần.

Bổ sung độ acid valproic tăng nhanh phenobarbital máu bằng 20-50%, trong khi việc tiếp nhận đồng thời phenytoin có vào nồng độ máu của hiệu ứng biến phenobarbital. Carbamazepine, topiramate và benzodiazpiny thường không ảnh hưởng đến mức độ phenobarbital trong máu. Kể từ khi phenobarbital gây men microsome gan, chuyển đổi chuyển hóa của thuốc chống động kinh khác phenobarbital cách thêm tăng tốc. Mặc dù phenytoin, phenobarbital tăng cường sự trao đổi chất, hydantoin huyết thanh không thể thay đổi, vì cả hai loại thuốc cạnh tranh cho các con đường trao đổi chất tương tự. Phenobarbital có thể gây ra một sự giảm nhẹ trong nồng độ máu của carbamazepine, thay đổi biến ở mức carbamazepine-10,11-epoxide metabolite và tối thiểu làm giảm nồng độ acid valproic. Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ phenobarbital trong máu, bao gồm propoxyphen và phenothiazin làm tăng nồng độ của các barbiturat trong máu. Ngược lại, phenobarbital có thể làm giảm nồng độ theophylline trong máu, tetracycline, coumadin, phenothiazin, vitamin D. Giống như carbamazepine và phenytoin, phenobarbital có thể làm giảm mức độ estrogen nội sinh - điều này dẫn đến thực tế là thuốc tránh thai liều thấp có thể mất hiệu quả. Kết hợp với thuốc an thần và thuốc ngủ khác, bao gồm rượu và các benzodiazepin, phenobarbital có thể gây ra trầm cảm đe dọa tính mạng của hô hấp.

Phenobarbital được dùng để điều trị cấp tính và mãn tính các cơn co giật toàn phần và thứ phát. Mặc dù nó cũng hữu ích cho các cơn động kinh nguyên thủy-clonic tổng quát, động kinh co giật, vắng mặt và co giật cơ tim, trong những trường hợp này hiệu quả của nó là khác nhau. Để tạo nồng độ thuốc điều trị trong máu, liều phenobarbital hàng ngày ở người lớn nên là 1-1,5 mg / kg, ở trẻ 1,5-3,0 mg / kg. Với tình trạng động kinh, phenobarbital có thể được tiêm tĩnh mạch với liều nạp là 18-20 mg / kg với tốc độ không quá 100 mg / phút. Nếu không áp dụng liều nạp, nồng độ cân bằng của thuốc trong máu đạt được sau nhiều tuần lễ.

Phenobarbital là hiệu quả như phenytoin và carbamazepine để kiểm soát cơn động kinh cục bộ và có thể đóng vai trò như một loại thuốc được lựa chọn trong trường hợp của chứng động kinh ở trẻ sơ sinh, cũng như co giật do sốt ở trẻ em. Tuy nhiên, trong trường hợp thứ hai, phenobarbital thường dẫn đến sự hiếu động và khó học hỏi.

Một trong những tác dụng phụ phụ thuộc liều phụ của phenobarbital là buồn ngủ. Sedation được phát hiện nhiều nhất trong 1-2 tháng đầu điều trị. Bệnh nhân dùng phenobarbital trong nhiều năm thường không nhận thấy sự an thần và sự mệt mỏi cho đến khi thuốc được dần dần hủy bỏ. Tác dụng phụ khác gây ra do tác động của thuốc trên hệ thống thần kinh trung ương - mất điều hòa, loạn vận ngôn, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, suy giảm nhận thức - là tương đối phổ biến, đặc biệt là trong bối cảnh của một nồng độ cao của thuốc trong máu.

Ở trẻ em và người già, dùng phenobarbital, đôi khi có sự hiếu động thái quá nghịch lý, không gây ngủ. Ở tất cả các bệnh nhân sử dụng phenobarbital có thể xuất hiện một số biểu hiện trầm cảm, làm tăng nguy cơ tự tử.

Các phản ứng phụ không liên quan đến việc dùng phenobarbital bao gồm chứng quá mẫn, phát ban, và thường không xảy ra các biến chứng về huyết học và gan. Ở nam giới dùng phenobarbital, chức năng tình dục có thể bị vi phạm, và ở phụ nữ, ham muốn tình dục có thể giảm. Hoại tử gan, ứ mật và rối loạn dạ dày-ruột rất hiếm.

Pentobarbital do tăng cường sự hoạt động của enzyme microsome gan có thể ảnh hưởng đến sự trao đổi chất vitamin D, dẫn đến loãng xương, cũng như thiếu hụt folate nguyên nhân và thiếu máu cầu khổng lồ. Hơn nữa, dùng lâu dài phenobarbital có thể gây ra sự phát triển của mô liên kết, mặc dù một khiếm khuyết mỹ phẩm thường không xảy ra vì thế dễ nhận thấy như khi dùng phenytoin. Gia tăng của các mô liên kết gây ra bởi chính quyền của phenobarbital có thể dẫn đến sự phát triển của co cứng Dupuytren trong bàn chải, bệnh Peyronie của, hội chứng "đông lạnh" vai, đau lan tỏa ở các khớp trong sự hiện diện hay vắng mặt của fibromatosis lòng bàn tay (Ledderhouza syndrome).

Phenobarbital có ảnh hưởng bất lợi đối với chức năng nhận thức, và hiệu ứng này có thể tồn tại ngay cả sau khi ngừng thuốc. Farwell (1990) phát hiện ra rằng trẻ em dùng phenobarbital, thương minh (IQ) thấp hơn so với nhóm đối chứng 8,4 điểm, và 6 tháng sau đó, ông là 5,2 điểm thấp hơn sau khi ngưng thuốc, so với sự kiểm soát.

Trong khi phenobarbital là khuyến cáo của American College of Obstetrics and Gynecology để điều trị động kinh trong khi mang thai, quá ít bằng chứng cho thấy rằng trong tình huống này nó là an toàn hơn so với hầu hết các thuốc chống động kinh khác. Tuyển sinh phenobarbital trong khi mang thai có liên quan đến sự xuất hiện của dị tật thai nhi, trong đó có lỗ rò traheoezofagalnyh, hypoplasia của các ngón tay ruột và phổi bất thường nhỏ, thông liên thất, hypospadias, meningomyelocoele, chậm phát triển tinh thần và đầu nhỏ. Không có bằng chứng trực tiếp rằng những dị tật liên quan đến tham phenobarbital - đây có thể là do các loại thuốc khác dùng đồng thời chống động kinh, động kinh bản thân hoặc các bệnh khác có liên quan.

Phenobarbital và các phương tiện khác của gây men gan (ví dụ, phenytoin ikarbamazepin), đẩy nhanh sự trao đổi chất của các yếu tố đông máu, bao gồm prothrombin, dẫn đến các biến chứng xuất huyết ở trẻ sơ sinh. Những biến chứng này có thể được ngăn ngừa bằng cách chỉ định một bà mẹ tương lai của vitamin K với liều 10 mg uống một tuần trước khi sinh. Kể từ ngày sinh chính xác không thể dự đoán, vitamin K nên được dùng sau tháng thứ 8 của thai kỳ.

Phenobarbital có ở dạng viên 15, 30, 60 và 100 mg. Khi dùng phenobarbital cần được chăm sóc đặc biệt, vì thuốc viên với liều lượng khác nhau của bệnh nhân thường được coi là "viên thuốc trắng nhỏ" giống nhau và có thể nhầm lẫn dùng thuốc với liều khác nhau. Ở người lớn, điều trị thường bắt đầu với liều 90-120 mg mỗi ngày (nếu không đưa đến liều nạp). Mặc dù viên nén 100 mg thuận tiện hơn, khi bắt đầu điều trị, tốt hơn hết là uống 3-4 viên 30 mg: điều này giúp tạo ra liều lượng dần dần. Các viên nén 15 mg có thể hữu ích cho liều chuẩn độ mỏng hoặc để ngừng phenobarbital dần dần, có thể kéo dài trong vài tháng, nếu bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào không đòi hỏi phải rút thuốc nhanh hơn. Phenobarbital dùng đường tĩnh mạch có sẵn trong một số liều. Tiêm theo đường tĩnh mạch, nên dùng thuốc ở mức không quá 100 mg / phút, trong khi cần cân nhắc khả năng suy hô hấp và hoạt động tim. Một số chế phẩm phenobarbital dùng đường tiêm có chứa propylen glycol, một thành phần gây kích ứng mô.

Primidone

Đó là một chất tương tự 2-deoxy-phenobarbital. Nó có hiệu quả trong động kinh động kinh, có lẽ do hai chất chuyển hóa hoạt động của nó - axit phenyethylmalonic (FEMC) và phenobarbital. Trong điều kiện thực nghiệm, primidone không kém hiệu quả đối với phenobarbital trên mô hình co giật gây ra do điện giật tối đa, nhưng ít có hiệu quả trong động kinh do pentylenetetrazole gây ra. Đồng thời, nó có một lợi thế hơn phenobarbital trong các mô hình động kinh cơ.

Primidone và FEMC tương đối ít hợp chất sống với giai đoạn loại bỏ một nửa trong khoảng 5-15 giờ. Khoảng một nửa liều primidone được bài tiết qua thận. Đạt được nồng độ cân bằng của phenobarbital trong huyết thanh xuất hiện tương ứng với tác dụng điều trị của primidone. Primodon được hấp thu tốt khi dùng đường uống. Khoảng 25% liên kết với các protein huyết thanh. Primodon cũng tương tác với các thuốc khác, như phenobarbital.

Primidone được sử dụng để điều trị cơn động kinh cục bộ, cơn co giật toàn phần hóa lần thứ hai và đôi khi chứng co giật cơ tim. Mặc dù trong hầu hết các nghiên cứu so sánh về hiệu quả của một bế tắc giữa primidone và phenobarbital, bệnh nhân dùng primidone, thường bỏ học của nghiên cứu so với bệnh nhân điều trị bằng phenobarbital và carbamazepine và phenytoin. Lý do cho điều này là trong khi tham gia phản ứng phụ primidone (buồn ngủ, buồn nôn, nôn mửa, chóng mặt) xảy ra thường xuyên hơn nhiều, đặc biệt là trong tuần đầu điều trị. Các bệnh nhân tiếp tục nhận primidone hơn 1 tháng, bỏ ra khỏi cuộc nghiên cứu không thường xuyên hơn với việc tiếp nhận các quỹ khác. Trong giai đoạn này, không có sự khác biệt đáng kể giữa các thuốc về tần suất các phản ứng phụ và hiệu quả. Khoảng 63% bệnh nhân được điều trị bằng primidone, không có cơn co giật sau 1 năm điều trị - để so sánh: co giật hoàn toàn thụt lùi trong 58% bệnh nhân được điều trị bằng phenobarbital, 55% bệnh nhân được điều trị bằng carbamazepin, và 48% bệnh nhân nhận phenytoin.

Một đặc điểm quan trọng của ứng dụng primidon là cần phải chuẩn độ liều lượng liều thấp. Ở một số bệnh nhân sau khi tiếp nhận liều đầu tiên thì cơn buồn ngủ rõ nét phát triển. Tình trạng buồn ngủ trầm trọng có thể kéo dài trong vài ngày. Về vấn đề này, điều trị được khuyến khích bắt đầu với một liều thử nghiệm là 50 mg. Nếu bệnh nhân đang dùng liều này, sau đó có thể dùng liều tiếp theo - 125 mg, nên dùng vào ban đêm trong 3-7 ngày. Sau đó, liều sẽ tăng thêm 125 mg mỗi 3-7 ngày. Liều hiệu quả ở người lớn thường là 250-500 mg 3 lần một ngày. Xem xét thời gian bán hủy ngắn của primidone và chất chuyển hóa FEMK, nên dùng thuốc này trong vòng 24 giờ. Khi cơn co giật ban đêm, toàn bộ liều hàng ngày có thể được kê đơn vào ban đêm. Với phương án điều trị này, mức độ phenobarbital sẽ không thay đổi trong suốt cả ngày.

Mức điều trị primidone trong máu dao động từ 4 đến 15 μg / ml, thường là 12 μg / ml. Do thời kỳ bán thải ngắn, nồng độ primidone trong ngày có thể khác nhau. Một số bác sĩ bỏ qua mức primidone trong máu và chỉ ước tính nồng độ cân bằng của phenobarbital, do thời gian bán hủy dài, không phụ thuộc vào việc lấy thuốc đến thời điểm lấy mẫu máu kéo dài bao lâu.

Với nguy cơ cao bị động kinh tiết dục cai sữa, nên ngưng dùng thuốc thận trọng. Thông thường, thuốc này sẽ bị hủy bỏ dần, trong nhiều tháng (với chuyển sang dùng thuốc viên có chứa 125 mg và 50 mg), nếu các phản ứng phụ nghiêm trọng không cần phải huỷ bỏ nhanh chóng.

Tác dụng phụ khi dùng primidone cũng giống như trong điều trị với phenobarbital. Những triệu chứng này bao gồm buồn ngủ, mất ngủ, suy giảm nhận thức, trầm cảm, khó chịu, hiếu động thái quá, rối loạn dạ dày-ruột. Các phản ứng phụ không rõ ràng và mạn tính giống như những phản ứng phụ xảy ra với phenobarbital.

Primidone có trong các viên nén 50, 125 và 250 mg, cũng như một huyền dịch để uống (250 mg trong 5 ml). Không áp dụng mẫu primidone dùng cho đường tiêm ở Hoa Kỳ. Những bệnh nhân không thể có primidone bên trong, vì một biện pháp tạm thời có thể được chỉ định bởi phenobarbital. Khi chuyển từ thuốc này sang thuốc khác, cần ghi nhớ rằng 250 mg primidone tương đương với khoảng 30 mg phenobarbital.

Các barbiturates khác

Mephobarbital (methylphenobarbital) được chỉ định để điều trị cơn co giật toàn phần và thứ phát, và có thể là cơn động kinh nguyên phát. Đồng thời, dường như không có hiệu quả khi vắng mặt.

Khi dùng đường uống, mefobarbitol không đầy đủ như phenobarbital, vì vậy liều của nó nên cao hơn liều phenobarbital từ 50-300%. Cũng cần lưu ý rằng có hai dạng racemic của hợp chất có sự khác biệt trong sự hấp thụ, hiệu quả và sự trao đổi chất. Khoảng 66% mefobarbital liên kết với các protein huyết thanh, trong khi khoảng thời gian bán thải cho các chất enancenome bị ràng buộc là khoảng 48 giờ. Mephobarbital được chuyển hóa trong gan, và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua nước tiểu. Hầu hết các thuốc được demethylated trong gan với sự hình thành của phenobarbital, mà làm cho nó có thể để đo mức độ điều trị của phenobarbital sau khi đạt trạng thái cân bằng với mefobarbital. Mặc dù sự trao đổi chất của mefobarbital tạo ra các hợp chất khác do hydroxylation thơm, nhưng không biết liệu chúng có đóng góp vào tác dụng điều trị của thuốc hay không. Nồng độ điều trị của mefobarbital trong máu dao động từ 0,5 đến 2,0 μg / ml, nhưng nồng độ trong máu của phenobarbital được coi là một chỉ số đáng tin cậy hơn, tương quan tốt hơn với hiệu quả lâm sàng.

Các chỉ định và tác dụng phụ của mefobarbital cũng giống như phenobarbital. Mặc dù một số bác sĩ tin rằng mefobarbital trong một số trường hợp có tác dụng an thần ít gây chú ý hơn phenobarbital nhưng điều này không được khẳng định trong các thử nghiệm lâm sàng. Giống như các barbiturate khác, mefobarbital có thể gây nghiện ma tuý.

Ở người lớn, liều mefobarbital hiệu quả là 400-600 mg / ngày. Mephobarbital có ở dạng viên nén 32, 50 và 100 mg. Trẻ em dưới 5 tuổi mefobarital được kê toa liều 50-100 mg / ngày, trẻ em trên 5 tuổi - liều 100-300 mg / ngày. Việc điều trị thường bắt đầu với một liều là 1/4 liều hiệu quả thông thường. Sau đó, nếu thuốc được dung nạp tốt, liều sẽ tăng lên mỗi tuần với liều điều trị. Kể từ khi hoạt động, mefobaritala thay đổi từ 10 đến 16 giờ, thường được kê đơn 3 lần một ngày.

Các barbiturate khác (ví dụ pentobarbital hoặc secobarbital) đôi khi được sử dụng trong các tình huống cấp tính. Barbiturates với một hành động ngắn hơn phenobarbital, không hiệu quả như thuốc chống động kinh và thực tế không được sử dụng cho điều trị dài hạn.

Carbamazepine

Thuốc được lựa chọn dùng cho cơn co giật toàn thân và cục bộ. Mặc dù nó có thể ức chế các cơn động kinh nguyên thủy-clonic nguyên phát, carbamazepine không có hiệu quả khi vắng mặt, chứng co giật cơ tim và co giật. Mặc dù carbamazepine đã được phát triển vào những năm 1950 như là một chất tương tự hóa học của thuốc chống trầm cảm ba vòng, theo quan điểm của cấu trúc hóa học của nó, nó là một iminostilbene. Carbamazepine ban đầu được thử nghiệm như một thuốc chống trầm cảm, sau đó với các hội chứng đau liên quan đến trầm cảm, và, cuối cùng, với đau thần kinh của dây thần kinh sinh ba. Hiệu quả của thuốc trong đau dây thần kinh sinh ba là cơ sở để kiểm tra hiệu quả của nó trong động kinh, cũng được đặc trưng bởi sự thải ra không kiểm soát được của nơ-ron.

Carbamazepine cho thấy hoạt động trên mô hình điện giật điện cực đại, nhưng nó không có hiệu quả đối với cơn động kinh pentylenetetrazole. Đồng thời, nó có hiệu quả hơn phenytoin, trong việc ngăn chặn động kinh do sự kích thích quanh co của hạch hạnh nhân ở động vật thí nghiệm. Kể từ khi carbamazepine ngăn chặn sự bùng phát các tế bào thần kinh nhanh chóng trong các phần hippocampal, nó có thể chặn các kênh Natri trong các nơ-ron, cũng như phenytoin. Người ta gợi ý rằng carbamazepine gắn với các kênh natri khử hoạt tính, làm chậm quá trình chuyển đổi của chúng vào trạng thái hoạt động. Carbamazepine cũng ảnh hưởng đến phản ứng của nơ-ron đối với các axit amin kích thích, monoamines, acetylcholine và adenosine. Sự phong tỏa của các sợi thần kinh trước presonapic, do tiếp xúc với các kênh Natri, có thể làm giảm sự giải phóng của một chất trung gian khỏi chúng và làm gián đoạn việc vận chuyển canxi vào các nơ-ron.

Carbamazepine chậm và không hấp thu hoàn toàn sau khi ăn. Nồng độ trong huyết tương đạt tối đa trong vòng 4-8 giờ sau khi dùng, nhưng đôi khi thời gian này kéo dài đến 24 giờ, đặc biệt quan trọng trong trường hợp dùng quá liều carbamazepine. Khoảng 80% carbamazepine liên kết với các protein trong huyết tương, trong khi nồng độ của chất trong não tương ứng với nội dung của phân số tự do trong máu. Carbamazepine được chuyển hóa thành một số hợp chất, trong đó quan trọng nhất là 10,11-epoxide, có thể góp phần vào sự phát triển của các tác dụng điều trị và độc hại của thuốc. Việc sử dụng đồng thời các thuốc khác làm tăng tỷ lệ carbamazepine-carbamazepine chuyển sang epoxide, điều này có thể giải thích sự phát triển của hiệu ứng độc hại ngay cả đối với mức carbamazepine trong máu tương đối thấp. Nếu cần, có thể đo được mức máu của 10,11-epoxide.

Mức độ điều trị của carbamazepine trong máu dao động từ 4 đến 12 μg / ml, mặc dù một số bệnh nhân cần mức oxcarbazepine cao hơn - từ 8 đến 12 μg / ml. Thông thường, tổng số nội dung của các phần tử thuốc bị ràng buộc và không bị chặn trong máu được đo, nhưng nồng độ của thuốc không bị chặn có thể được kiểm tra riêng biệt. Nội dung của chất chuyển hóa epoxit là 10-25% mức carbamazepine, nhưng tỷ lệ này có thể cao hơn khi tiếp nhận đồng thời các chất khác.

Carbamazepine gây ra enzym men microsomal của gan. Trong vài tuần đầu tiên điều trị, sự tự chuyển hóa có thể xảy ra. Hệ thống enzyme CYP3A4 là con đường chuyển hóa chính cho cả carbamazepine và 10,11-epoxide.

Sự tương tác của thuốc với carbamazepine rất phức tạp. Một số thuốc có thể thay đổi nồng độ 10,11-epoxide, không ảnh hưởng đến mức độ carbamazepine trong máu. Carbamazepine có khả năng biến đổi trong việc làm giảm nồng độ phenytoin. Sau khi bổ sung carbamazepine, một phần lớn primidone được chuyển thành phenobarbital. Carbamazepine cũng làm tăng độ thanh thải chuyển hóa của axit valproic, giảm nồng độ cân bằng. Hơn nữa, carbamazepin giảm nồng độ trong máu của benzodiazepin và các loại thuốc khác, bao gồm phenothiazin, fentanyl, tetracyclin, cyclosporin A, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc tránh thai và coumadin. Sự gia tăng sự trao đổi chất của thuốc ngừa thai có thể dẫn đến thai kỳ bất thường ở phụ nữ dùng thuốc tránh thai có chứa ít hơn 50 μg về ethinylestradiol.

Ở các cấp độ trong huyết tương của carbamazepine bị ảnh hưởng bởi một số loại thuốc khác, quan trọng nhất trong số đó là erythromycin, propoxyphen, cimetidin, isoniazid, thuốc chống trầm cảm - serotonin có chọn lọc chất ức chế tái hấp thu. Experimental carbamazepine thuốc chống động kinh stiripentol ức chế đáng kể giải phóng mặt bằng và 10,11-epoxide, gây ra một sự gia tăng nồng độ máu của carbamazepine. Một hiệu ứng tương tự đã được quan sát thấy khi dùng đồng thời với carbamazepine valproic acid và acetazolamide. Thuốc gây cảm ứng enzyme microsome gan (ví dụ, phenytoin, phenobarbital, primidone và felbamate), tăng cường sự trao đổi chất của carbamazepine, giảm nồng độ của nó trong huyết tương ở 10-30%.

Carbamazepine có hiệu quả đối với cơn co giật toàn phần và thứ phát và là một trong những loại thuốc được lựa chọn trong những điều kiện này. Trong một nghiên cứu lâm sàng lớn so sánh hiệu quả của các thuốc chống động kinh khác nhau, carbamazepine đã loại bỏ hoàn toàn động kinh trong một tỷ lệ lớn hơn bệnh nhân so với các thuốc khác. Mặc dù carbamazepine cũng ảnh hưởng đến động kinh chủ yếu ở các cơn co giật, với những lần vắng mặt và cơn co giật do siêu âm, nó hiếm khi có tác dụng. Nó không có hiệu quả trong cơn co giật do sốt. Ở Mỹ, carbamazepine được chính thức chấp thuận sử dụng ở trẻ em trên 6 tuổi, nhưng được sử dụng để điều trị chứng động kinh và trẻ nhỏ.

Liều điều trị của carbamazepine nên đạt được chậm do nguy cơ bị các phản ứng phụ từ đường tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương. Liều ban đầu thường là 100 mg 3 lần một ngày, sau đó tăng từ 100-200 mg mỗi 3-7 ngày cho đến khi đạt đến liều 400 mg 3 lần một ngày (1200 mg / ngày). Mặc dù đôi khi nên tăng liều lên 1600 mg / ngày và thậm chí còn cao hơn, những liều cao hơn này thường chỉ được sử dụng bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong các trường hợp kháng thuốc. Có thể cần tăng liều đồng thời trong liều lượng carbamazepine trong vài tuần đầu tiên do tự động heparin. Thuốc có thể được sử dụng như là một liệu pháp đơn trị hoặc kết hợp với các thuốc chống động kinh khác.

Carbamazepine nói riêng thường được kết hợp với phenytoin (mặc dù điều này thường dẫn đến mất điều hòa nghiêm trọng), axit valytroevoy, gabapentin, lamotrigine, và đôi khi phenobarbital.

Mặc dù carbamazepine thường không phổ biến trong việc gây ra các phản ứng phụ, nó cũng có thể có các phản ứng phụ giống như phụ thuộc liều và phụ mãn tính, cũng như các thuốc chống động kinh khác. Ảnh hưởng quan trọng nhất của carbamazepine là phản ứng quá mẫn với sự xuất hiện các phát ban da, thường gặp hơn là phát ban da nang. Ít phổ biến hơn là hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì. Hạch bạch huyết, hội chứng vasculitis, bao gồm hình ảnh lâm sàng của lupus, viêm thận đôi khi xảy ra với carbamazepine. Tác dụng phụ về huyết học khá nghiêm trọng và xuất hiện ở 5-10% bệnh nhân. Họ là để giảm số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt (đôi khi lên đến 2000-4000 1 mm ³ ). Hơn nữa, số lượng tiểu cầu có thể giảm. Những thay đổi trong máu thường thoáng qua và thoái lui trong những tuần đầu điều trị. Họ phản ứng với việc giảm liều carbamazepine và phụ thuộc vào tỷ lệ liều lượng. Thiếu máu dạ dày xảy ra ở tần số 1:50 000-200 000 và là một phản ứng phụ rất hiếm, cần được phân biệt với giảm bạch cầu thoáng qua thông thường hơn.

Tác dụng phụ cấp tính với carbamazepine chủ yếu liên quan đến những tác dụng bất lợi trên đường tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương. Những triệu chứng này bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, mất ngủ, chóng mặt, chóng mặt, buồn ngủ, và suy giảm nhận thức. Tất cả chúng có thể được giảm thiểu với liều tăng chậm. Tăng gấp đôi là một đặc điểm rất đặc trưng, mặc dù không độc đáo, tác dụng phụ của carbamazepine. Ngoài ra, carbamazepine có hiệu quả kháng cholinergic, gây khô miệng, giảm rách, nhịp tim nhanh, tiết niệu, táo bón. Bệnh nhân cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với những phản ứng phụ này.

Mặc dù carbamazepine thường được phát hiện là tăng nồng độ các men gan trong máu nhưng tác dụng độc gan rất hiếm. Hiệu quả độc hại này có thể dưới dạng viêm gan hạt đậu dị ứng với bệnh cholestasis hoặc viêm gan trực tiếp có gan hoại tử gan mà không có cholestasis. Sự biến chứng này thường xảy ra trong tháng điều trị đầu tiên. Carbamazepine cũng làm tăng bài tiết hormon kháng niệu, dẫn đến sự giảm nồng độ natri trong máu.

Bệnh nhân dùng carbamazepine, nên tiến hành xét nghiệm máu thường xuyên. Do những báo cáo ban đầu về khả năng giảm bạch cầu, những khuyến cáo ban đầu gợi ý việc kiểm soát huyết áp thường xuyên hơn, hiện tại nên tiến hành ít hơn - tùy thuộc vào tình huống cụ thể. Đề án đề xuất bao gồm một nghiên cứu trước khi bổ nhiệm thuốc ở thời điểm 1 và 3 tháng, sau đó - nếu cần. Xét nghiệm máu bao gồm xét nghiệm máu lâm sàng với xác định số lượng tiểu cầu, xác định nồng độ natri, nồng độ enzyme gan và tổng lượng carbamazepine trong máu.

Carbamazepine có thể gây ra lâm sàng không lâm sàng, hoặc hiếm khi, lâm sàng cho thấy đa thần kinh. Một số bệnh nhân phát triển rối loạn tuyến giáp mãn tính với sự giảm mức độ tương ứng của hoocmon và, hiếm khi hơn, các dấu hiệu lâm sàng của tuyến giáp. Khi nhập viện kéo dài, carbamazepine làm tăng mức cortisol tự do và làm giảm mức hormone luteinizing và các hormon giới tính miễn phí, có thể giải thích sự phát triển rối loạn chức năng tình dục với thuốc. Carbamazepine làm các thuốc ngừa thai uống có hóc môn thấp không hiệu quả và làm thay đổi sự trao đổi chất của vitamin D (mặc dù chỉ có một vài báo cáo lâm sàng cho thấy sự sụt xương do lâm sàng gây ra bởi carbamazepine). Carbamazepine có thể phá vỡ sự dẫn suất của tim, cả trong việc điều trị cấp tính và mãn tính. Nhịp tim không đều có thể được biểu diễn xoang tahiakardiey (biểu hiện holinoliticheskogo), bradyarrhythmia hoặc phong tỏa của hệ thống dẫn truyền tim. Bệnh tim thường xảy ra ở bệnh nhân cao tuổi hoặc những người bị bệnh tim.

Mức độ gián đoạn chức năng nhận thức dưới tác dụng của carbamazepine vẫn chưa được xác định rõ ràng. Nhìn chung, người ta nhận ra rằng carbamazepine ít có tác động xấu đến chức năng nhận thức hơn so với barbiturat và các thuốc benzodiazepine. Mặc dù các nghiên cứu trước đó chỉ ra rằng carbamazepine ít vi phạm các chức năng nhận thức hơn phenytoin, một phân tích tiếp theo của những kết quả này cho thấy tác dụng của cả hai thuốc đối với chức năng nhận thức là tương đương. Trong trường hợp dùng carbamazepine cấp tính và mãn tính, bệnh tâm thần nặng, chứng hoang tưởng và rối loạn thần kinh hoang tưởng cũng có thể xảy ra.

Carbamazepine là một chất gây quái thai, đôi khi gây ra cái gọi là những dị tật phát triển nhỏ, bao gồm các khuyết tật phát triển của mặt và ngón tay. Họ có xu hướng thoái lui trong những năm đầu đời. Suy tủy cột sống xảy ra trong không quá 1% trẻ em sinh ra từ những bà mẹ uống carbamazepine. Mặc dù việc sử dụng axit folic (0.4-1.0 mg) có thể ngăn ngừa tác dụng gây quái thai của carbamazepine lên sự hình thành cột sống của bào thai, nhưng hiệu quả này không được khẳng định trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.

Carbamazepine có ở Hoa Kỳ dưới dạng viên nén nhai 100 mg, viên nén 200 mg và một huyền dịch có chứa 100 mg trong 5 ml. Gần đây hơn, đã sử dụng các viên nang giữ carbamazepine kéo dài, có thể dùng hai lần một ngày. Chúng chứa 100, 200 và 400 mg. Các dạng liều khác của carbamazepine khi dùng đường uống nên được kê toa 3-4 lần một ngày. Điều trị được khuyến cáo bắt đầu bằng liều 100 mg 3 lần, sau đó liều hàng ngày tăng 100-200 mg mỗi 3-7 ngày với khả năng dung nạp tốt đến 1200 mg trong ba lần chia. Liều có thể tăng lên đến 1600 mg / ngày và cao hơn, nhưng chỉ trong trường hợp đặc biệt và các chuyên gia có kinh nghiệm sử dụng hợp chất này. Mặc dù một dạng lâm sàng của carbamazepine đã được phát triển, hiện nay nó không được sử dụng trong thực hành lâm sàng.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Oxcarbazepine

Kết cấu gần với carbamazepine. Nhóm keto chứa trong phân tử chất này ngăn ngừa carbamazepine bị chuyển hóa thành 10,11-epoxide, làm giảm nguy cơ bị các phản ứng phụ. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy oxcarbazepine là một liệu pháp hiệu quả và tương đối an toàn, có thể được kê toa cho những bệnh nhân không dung nạp carbamazepine. Mặc dù nói chung, những tác dụng phụ của oxcarbazepine cũng tương tự như carbamazepine, nhưng hiếm khi xảy ra. Ngoại lệ là hạ natri huyết, phổ biến hơn với oxcarbazepine so với carbamazepine.

Một nghiên cứu trước phẫu thuật gần đây ở bệnh nhân nằm viện cho thấy oxcarbazepine kéo dài thời gian cho đến khi bắt đầu đợt thứ tư so với giả dược. Thuốc được chấp thuận sử dụng ở Châu Âu và Hoa Kỳ.

Axit valproic (valproate) là axit 2-propylvaleric, một chất tương tự axit béo với nhóm carboxyl đầu cuối. Các đặc tính chống động mạch của axit valproic đã được phát hiện vô tình. Ban đầu, chất được sử dụng như một dung môi cho các hợp chất có tác dụng chống động dục dự kiến. Khi tất cả các loại thuốc thử nghiệm đã được chứng minh là có hiệu quả, điều đó là không thể, các nhà nghiên cứu một cách hợp lý giả định rằng các thành phần hoạt chất thực sự là một dung môi. Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của axit valproic được tiến hành tại Pháp vào năm 1964. Ở Pháp, thuốc xâm nhập vào thị trường dược phẩm vào năm 1967, tại Hoa Kỳ nó bắt đầu được sử dụng từ năm 1978. Dạng bào chế đặc biệt trong vỏ, hòa tan trong ruột, là sodium divalproex - đã được sử dụng trong thực tiễn kể từ năm 1983, từ năm 1990, chế phẩm được sản xuất cho trẻ dưới dạng viên nang với microgranules. Một hình thức tiêm tĩnh mạch xuất hiện tương đối gần đây.

Mặc dù các mô hình và động vật thí nghiệm đã chứng minh rằng axit valproic là một loại thuốc chống động kinh phổ rộng, nó là một chất có tiềm năng thấp với liều hiệu quả vài trăm miligam. Valproic acid ức chế mô hình co giật động kinh pentilentetrazolovyh sốc điện tối đa và ở động vật trong phòng thí nghiệm, và các chỉ số điều trị của thuốc trong trường hợp này là 8.4, tương đương với phenytoin, phenobarbital và carbamazepine. Valproic acid có phần hiệu quả hơn trong cơn co giật pentilentetrazolovyh hơn model sốc điện tối đa cho phép để dự đoán hiệu quả của nó trong sự vắng mặt động kinh. Nó cũng ức chế các cơn co giật do thuốc gây ra, cũng như cơn co giật do kết quả Kindling gây ra.

Với liều cao, axit valproic ức chế succinemeli-aldehyde dehydrogenase, một enzym tham gia vào quá trình trao đổi chất của GABA. Tuy nhiên, hiệu quả này đòi hỏi một lượng valproate cao hơn so với thường tạo ra trong não. Một hiệu ứng biến đổi cũng được quan sát thấy đối với khả năng làm tăng tiềm năng sau synap huyết tương ức chế thụ thể GABA. Ảnh hưởng của valproate ở nhiều khía cạnh tương tự như tác dụng của phenytoin và carbamazepine. Tất cả các thuốc này ức chế thải nhanh nhanh các nơ-ron khử cực, có thể do sự tương tác với các kênh natri của nơ-ron. Tương tác với dòng canxi ngưỡng thấp chịu trách nhiệm thải nhiều lần các máy tạo nhịp tim thalamic có thể làm cơ sở hiệu quả của thuốc khi vắng mặt. Hiện nay, các tác dụng thuốc có thể khác đang được điều tra, bao gồm ảnh hưởng của nó lên các kênh canxi và khả năng ngăn chặn sự truyền qua trung gian của các axit amin kích thích.

Valproate sodium và divalproex dễ hấp thu sau khi ăn, trong khi nồng độ trong huyết tương đạt đến đỉnh 1-2 giờ sau khi ăn. Mặc dù sự hấp thụ tốt khi dùng chung với thực phẩm - trong trường hợp này, nồng độ đạt đến đỉnh điểm với sự chậm trễ 4-5 giờ. Sự dễ dàng hấp thụ giúp bạn có thể sử dụng một liều nạp axit valproic qua ống thông động dục ở những tình trạng nguy kịch. Trong trường hợp này, liều khoảng 20 mg / kg. Khi điều trị trực tràng axit valproic cũng dễ dàng hấp thụ và dùng cùng một liều. Sau khi hấp thu, valproate natri là 85-95% liên kết với protein huyết tương, nhưng chỉ có dạng không liên kết xâm nhập vào não. Giai đoạn thải trừ từ huyết tương dao động từ 5 đến 16 giờ. Trong trường hợp này, mức độ điều trị trong huyết thanh thường nằm trong khoảng từ 50 đến 100 μg / ml. Tuy nhiên, cơn co giật nghiêm trọng có thể đòi hỏi nồng độ cao hơn trong máu - lên đến 150 μg / ml.

Axit valproic được chuyển hóa bằng cách liên hợp với acid glucuronic trong gan và bài tiết qua nước tiểu sau đó. Hợp chất bắt đầu cũng kết hợp với carnitine, glycine và coenzyme A. Một phần axit valproic cũng phải trải qua quá trình oxy hóa trong ty lạp thể để tạo thành hai chất chuyển hóa oxy hóa - axit 2-propyl-2-pentenoivoy và axit 2-propyl-4-pentenoivoy đó có hoạt động chống động kinh. Người ta tin rằng người đầu tiên, còn được gọi là axit 2-N-valproic là một phần trách nhiệm về tác dụng điều trị và độc tính của valproate. Mặc dù hiệu quả thường được duy trì trong 1-2 tuần sau khi bắt đầu hợp chất biến mất khỏi máu, vẫn chưa biết liệu điều này được giải thích bởi sự tích tụ của acid 2-N-valproic ràng buộc chất chuyển hóa axit valytroevoy hoặc mô với một số thay đổi dài hạn sinh lý.

Axit Valproic khác với hầu hết các thuốc chống động kinh thông thường bằng cách ngăn chặn, hơn là kích thích, các enzyme vi thể gan, làm tăng khả năng tương tác thuốc nhất định. Do đó, với việc chỉ định axit valproic, nồng độ phenobarital huyết thanh, phenytoin không nối, lamotrigine, và đôi khi ethosuximide tăng lên. Với điều này, khi bổ sung axit valproic vào phenobarbital, liều barbiturat nên giảm khoảng 1/3. Đồng thời, ở trạng thái cân bằng, valproate làm giảm nồng độ carbamazepine huyết thanh, tổng phenytoin, và tăng phần carbamazepine chuyển hóa để tạo thành 10,11-epoxit. Hầu hết các thuốc chống động kinh khác làm tăng valproate gan, làm giảm mức độ trong máu. Do đó, việc bổ sung phenytoin, phenobarbital, primidone, carbamazepine hoặc felbamate có thể đi kèm với sự giảm nồng độ acid valproic.

Axit valproic là một loại thuốc chống động kinh với hành động rộng rãi, thể hiện khi vắng mặt, cơn co giật toàn phần và thứ phát, cũng như một số cơn co giật cơ tim và chứng co giật. Đây là loại thuốc được lựa chọn trong điều trị cơn co giật toàn bộ ở bệnh nhân bị động kinh cơ thiếu niên. Axit valytric có thể được sử dụng như là liệu pháp ionotherapy và kết hợp với các thuốc chống động kinh khác, thường là phenytoin hoặc carbamazepine.

Điều trị bằng axit valproic nên được bắt đầu dần dần, chủ yếu là do khả năng xảy ra các phản ứng phụ từ đường tiêu hóa, rất nghiêm trọng nếu thuốc được kê đơn ngay ở liều cao. Mặc dù việc điều trị thường được khuyến cáo bắt đầu với liều 15 mg / kg / ngày trong ba lần chia, với liều thuốc hiện tại, thuận tiện hơn để kê toa 125 mg 2 hoặc 3 lần mỗi ngày. Sau đó, liều sẽ tăng thêm 125-250 mg mỗi 3-7 ngày, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của cơn co giật và các phản ứng phụ. Liều hiệu quả ở người lớn là 250-500 mg đường uống 3 lần một ngày, hoặc khoảng 30 mg / kg / ngày. Liều tối đa khuyến cáo là 60 mg / kg / ngày. Nồng độ huyết thanh điều trị là 50-100 μg / ml, mặc dù trong trường hợp nặng đôi khi cần tăng lên đến 150 μg / ml.

Valproate gây ra chứng phát ban ở 1-5% bệnh nhân. Đôi khi đôi khi là sốt và sốt hạch. Tác dụng gây độc gan là một hiệu ứng đặc biệt nghiêm trọng hơn, thường phát triển trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Mặc dù các enzyme gan tăng cao thường được phát hiện, nhưng độc gan rất hiếm. Phân tích tử vong do tổn thương gan cho thấy chúng xuất hiện ở tần số 1:50 000 mỗi năm. Mặc dù nói chung, chỉ số này tương đối thấp, ở bệnh nhân dưới 3 tuổi uống nhiều thuốc, xác suất tử vong do gan nặng là 1: 600. Trường hợp thứ 9 nên được tính đến khi dùng axit valproic trong nhóm tuổi này. Ngược lại, ở người lớn đang dùng đơn trị liệu với axit valproic, không có tác dụng độc gan với kết cục nguy hiểm.

Trên nền phác đồ của valproic acid, các trường hợp viêm thận tụy xuất huyết và xơ nang không đều cũng được lưu ý. Tác dụng huyết học đặc hiệu cấp tính bao gồm, chủ yếu ở giảm tiểu cầu và ức chế sự kết tập tiểu cầu. Giảm bạch cầu và tủy xương là những tác dụng phụ hiếm gặp của axit valproic.

Khi bắt đầu điều trị, các phản ứng phụ chủ yếu liên quan đến rối loạn chức năng dạ dày ruột bao gồm buồn nôn, nôn mửa, khó chịu vùng thượng vị, tiêu chảy. Khi sử dụng thuốc viên trong vỏ bọc trong ruột, và uống thuốc, các tác dụng phụ này ít gặp hơn. Tác dụng phụ của hệ thống thần kinh trung ương thường ít rõ rệt hơn khi chụp phenobarbital, phenytoin hoặc carbamazepin, mặc dù một số bệnh nhân với thuốc an thần rõ rệt, mất điều hòa, nhìn đôi, chóng mặt, hoặc hiếm hơn, bệnh não hoặc ảo giác. Chứng rụng trứng bằng axit valproic được phát hiện nhiều hơn so với các thuốc chống động kinh khác.

Với việc nhập viện lâu dài, tác dụng phụ chủ yếu hạn chế việc sử dụng thuốc tiếp theo là xu hướng tăng trọng lượng cơ thể, ít khi nó giảm. Cơ chế tăng cân cơ thể vẫn chưa rõ ràng. Một số chuyên gia tin rằng vai trò chính là do sự ức chế sự oxy hóa beta của axit béo và tăng sự thèm ăn. Với việc sử dụng valproate kéo dài, có thể xảy ra phù nề ngoại biên và rụng tóc, một số bệnh nhân cũng bị mất thời gian và vi phạm chức năng tình dục.

Axit valproic thường gây ra chứng tăng acid amin, điều này không nhất thiết phản ánh chức năng của gan và có thể liên quan đến sự phong tỏa nitơ. Carnitine, liên quan đến việc vận chuyển axit béo qua các màng ty thể, có thể khôi phục sự cân bằng nitơ, mặc dù không có bằng chứng cho thấy mục đích của hợp chất này có hiệu quả khi thiếu nó.

Valproic acid có tác dụng gây quái thai. Các báo cáo về khiếm khuyết phát triển ống thần kinh ở trẻ em có mẹ bị axit valproic trong thai kỳ lần đầu tiên xuất hiện vào năm 1981. Nói chung, hội chứng rối loạn xảy ra ở 1-2% trẻ em có mẹ uống thuốc trong ba tháng đầu của thai kỳ. Người ta tin rằng uống folic acid làm giảm nguy cơ biến chứng này. Một tỷ lệ nhỏ các con cũng có những dị thường nhỏ khác trong sự phát triển của mặt và ngón tay.

Tại Hoa Kỳ, axit valproic có ở dạng viên 250 mg và một xi-rô có chứa 250 mg muối natri của valproate trong 5 ml dung dịch. Divalproex natri có nguồn gốc acid valproic có ở dạng viên nang với microgranules 125 mg và viên nén kéo dài 125, 250, 500 mg. Gần đây, một hình thức dùng đường tiêm (100 mg / ml trong lọ 5 ml) cũng đã được phát triển. Thuốc tiêm truyền qua đường tiêm truyền với tốc độ 20 mg / phút với liều tương đương liều uống.

Suktsinimidy

Ethosuximide, hóa học gần phenytoin, là thuốc được lựa chọn cho vắng mặt (petit mal).

Ethosuximide ngăn chặn cơn động kinh pentylenetetrazole, nhưng không động kinh gây ra do điện giật hoặc kích hoạt cuộn dây thần kinh. Nó cũng không có hiệu quả trong động kinh do bicuculline, N-methyl-D-aspartate, strychnine hoặc allylglyxin.

Phổ hoạt động của ethosuximide là hẹp hơn so với hầu hết các thuốc chống động kinh khác. Nó có hiệu quả, chủ yếu là khi vắng mặt ethosuximide, và ở mức độ thấp hơn, với cơn co giật do thiếu máu và chứng động kinh, nhưng không có tác dụng trong các cơn co giật khác. Sự chọn lọc hành động này cho thấy thuốc chủ yếu ảnh hưởng đến hệ thống quy định vùng đồi mồi tạo ra hoạt động sóng đỉnh nhịp điệu. Các nơ-ron hệ thần kinh thalamic có một loại kênh ion đặc biệt - các kênh canxi ngưỡng thấp của loại T, gây ra sự xả các nơ-ron khi thay đổi màng tế bào - vào thời điểm quá trình cực phân cực được thay thế bằng sự khử cực tương đối. Ethosuximide một phần ngăn chặn các kênh canxi ngưỡng thấp, và do đó, có thể ức chế hoạt động sóng cao điểm tạo ra bởi hệ thống thalamocortic.

Mặc dù các giả thuyết khác nhau được gợi ý để giải thích các tác động tích cực của ethosuximide khi vắng mặt, nhưng không ai có thể khẳng định được. Do đó, chúng tôi giả định rằng tác động của ethosuximide liên quan đến khả năng ức chế sự tổng hợp GABA trong não, cũng như hoạt động của các kênh truyền hình phụ thuộc ATP natri-kali trong màng, nhưng hành động này được quan sát thấy chỉ ở nồng độ rất cao, mà thường không đạt được trong não khi chụp chuẩn bị. Tác dụng trên sự truyền dẫn GABA, glutamatergic và dopaminergic không đủ để giải thích hành động của ethosuximide.

Ethosuximide là một chất hòa tan trong nước dễ hấp thu sau khi ăn. Nồng độ tối đa trong máu đạt đến 1-4 giờ sau khi dùng. Khi xi-rô được sử dụng, thuốc được hấp thu nhanh hơn khi dùng viên nang. Ethosuximide được phân bố trong một không gian tương đương với tổng lượng nước trong cơ thể, trong khi ít hơn 10% của thuốc liên kết với các protein huyết thanh. Nó dễ dàng vượt qua hàng rào máu-não, do đó nồng độ trong CSF xấp xỉ bằng nồng độ trong huyết thanh. Nhi gian bán hủy ethosuximide 30-40 giờ ở người lớn - 40-60 giờ Khoảng 20% ethosuximide bài tiết không thay đổi trong nước tiểu và phần còn lại được chuyển hóa chủ yếu qua quá trình oxy hóa .. Xác định 4 chất chuyển hóa được hình thành với sự tham gia của hệ thống enzym CYP3A ở gan. Tất cả đều không hoạt động về mặt dược lý. Ethosuximide, ở mức độ thấp hơn nhiều so với các thuốc chống động kinh khác, tương tác với các thuốc khác, vì nó chỉ liên quan đến một mức độ nhỏ với protein huyết thanh. Biến quan sát sự tương tác giữa ethosuximide, trên một mặt, và phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, valproic acid, mặt khác, tuy nhiên, sự tương tác này được quan sát là không liên tục và thường có ý nghĩa lâm sàng. Trong chèn để chuẩn bị, khả năng tăng nồng độ huyết thanh của phenytoin với việc bổ sung ethosuximide đã được ghi nhận.

Ethosuximide được chỉ định khi vắng mặt. Mặc dù không có giới hạn độ tuổi chính thức liên quan đến chỉ định này, những cơn co giật này thường xảy ra ở trẻ em được kê toa thường xuyên nhất là ethosuximide. Trước đó, ethosuximide cũng được sử dụng kết hợp các lần vắng mặt và động kinh tonic-clonic, thường cùng với phenytoin. Hiện nay, trong trường hợp này, như một quy luật, hãy sử dụng thuốc trị liệu bằng axit valproic. Do khả năng gây độc gan ở trẻ em với axit valproic, nên chi phí tương đối cao, ethosuximide vẫn là thuốc được lựa chọn cho chứng động kinh, chỉ biểu hiện khi vắng mặt. Axit valproic là thuốc được lựa chọn khi kết hợp vắng mặt với các loại động kinh khác hoặc vắng mặt không điển hình.

Ở bệnh nhân 3-6 năm, liều ban đầu của ethosuximide là 250 mg mỗi ngày một lần (dưới dạng viên nang hoặc xi-rô). Mỗi 3-7 ngày liều tăng 250-500 mg, thường lên đến 20 mg / kg / ngày. Nồng độ điều trị trong máu thường là 40 đến 100 μg / ml, nhưng trong các trường hợp kháng nên tăng lên 150 μg / ml. Tỷ lệ này gần với nồng độ điều trị của axit valproic. Do thời gian thải trừ một thời gian dài nên ethosuximide có thể dùng một lần mỗi ngày. Tuy nhiên, khi các tác dụng phụ (buồn nôn, nôn) xảy ra, nên chuyển từ 2 đến 4 lần. Quản lý phân đoạn là hữu ích khi bắt đầu điều trị, cho phép giảm thiểu các phản ứng phụ. Hiệu quả phụ thuộc liều nhất của ethosuximide là không thoải mái ở bụng. Ngoài ra, thuốc có thể gây chán ăn, giảm cân, buồn ngủ, chóng mặt, khó chịu, mất thẩm mỹ, mệt mỏi, nấc cục. Một tỷ lệ nhỏ trẻ em bị các phản ứng phụ tâm thần dưới hình thức thay đổi hành vi, xâm lược, ảo giác ít hơn, ảo tưởng, hoặc trầm cảm nghiêm trọng. Ảnh hưởng của ethosuximide lên chức năng nhận thức được đánh giá chỉ trong một vài nghiên cứu. Đó là, rõ ràng, ít quan trọng hơn so với barbiturates.

Các phản ứng phụ không liên quan đến việc sử dụng ethosuximide bao gồm phát ban da, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson. Đôi khi, ethosuximide, giống như các thuốc chống động kinh khác, gây ra hội chứng lupus giống như vậy. Trong số các tác dụng phụ nghiêm trọng, nhưng hiếm gặp của ethosuximide, cần phải đảo ngược sự áp huyết của huyết khối, bao gồm thiếu máu bất thường và giảm tiểu cầu. Theo quan điểm của khả năng này, phân tích máu lâm sàng định kỳ được khuyến cáo trong điều trị các loại thuốc. Sự giảm số lượng hạt bạch cầu là phản ứng thoáng qua phụ thuộc vào liều, chứ không phải là biểu hiện ban đầu của thiếu máu bất sản, tuy nhiên, phản ứng phụ này đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên.

Tác dụng phụ khi sử dụng ethosuximide kéo dài ít gặp hơn khi dùng các thuốc chống động kinh khác. Có mô tả riêng biệt về các trường hợp viêm tuyến giáp, tổn thương thận miễn dịch, giảm nồng độ corticosteroid huyết thanh, rối loạn ngoại tháp. Có những trường hợp khi ethosuximide góp phần làm tăng cơn co giật. Tác dụng này có thể xảy ra ở những bệnh nhân có vắng mặt không điển hình và dẫn đến sự xuất hiện của cơn co giật toàn thân bị thiếu máu, nhưng thường thì tình trạng này trở nên tồi tệ hơn ở những bệnh nhân co giật cơ và chứng co giật.

Ethosuximide có khả năng gây ra tác động gây quái thai, tạo điều kiện cho việc thiếu liên kết với protein huyết thanh và tính ưa nước, tạo điều kiện cho sự xâm nhập của thuốc qua nhau thai và vào sữa mẹ. Mặc dù không có bằng chứng rõ ràng về khả năng của ethosuximide (riêng từ thuốc chống động kinh khác) gây teratogenesis, trong khi mang thai, thuốc này nên được sử dụng chỉ khi hiệu quả điều trị của nó rõ ràng là vượt quá nguy cơ của biến chứng có thể.

Ethosuximide nên được rút dần dần để tránh tình trạng vắng mặt ngày càng tăng hoặc tình trạng vắng mặt.

Ở Mỹ, ethosuximide có trong viên nang 250 mg và một xi rô chứa 250 mg trong 5 ml. Liều khởi đầu ở trẻ từ 3 đến 6 tuổi là 250 mg mỗi ngày, ở người trên 6 tuổi, 500 mg. Liều hàng ngày tăng 250 mg mỗi 3-7 ngày cho đến khi đạt được hiệu quả điều trị hoặc độc hại, tối đa là 1,5 g / ngày. Mặc dù điều trị thường bắt đầu với việc sử dụng thuốc 2-3 lần, trong tương lai, khả năng dung nạp tốt của bệnh nhân có thể được chuyển sang một liều duy nhất của thuốc. Liều tối ưu thường là 20 mg / kg / ngày.

Các succinimit khác

Ngoài ethosuximide, hai succinimides khác, metsuksimide và fensuximide, được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Ethosuximide có phần hoạt động mạnh hơn các succinimid khác trong mô hình cơn động kinh pentylenetetrazole ở động vật thí nghiệm, và do đó hiệu quả hơn khi vắng mặt ở người. Ngược lại, metsuksimid - hiệu quả nhất của succinimides trong động kinh, gây ra do sốc điện cực đại. Điều này cho phép chúng tôi giới thiệu nó như là một loại thuốc thứ hai trong điều trị chứng động kinh từng phần.

Metsuximide được hấp thu tốt sau khi ăn, với nồng độ trong máu sẽ trở nên tối đa 1-4 giờ sau khi dùng. Thuốc được chuyển hóa nhanh trong gan và bài tiết qua nước tiểu. Chất chuyển hóa hoạt tính, N-desmethylmetussuximide, có thời gian bán thải từ 40 đến 80 giờ. Một số chất chuyển hóa khác cũng có thể có tác dụng lâm sàng. Cơ chế tác dụng của metsuximide có thể tương tự như ethosuximide.

Metsuximide được chỉ định khi vắng mặt và được sử dụng như một loại thuốc thứ hai hoặc thứ ba trong tình trạng này. Metsuximide cũng được sử dụng trong điều trị chứng động kinh co giật phức hợp có khả năng chống lại liệu pháp. Điều trị thường bắt đầu với liều 300 mg / ngày, sau đó tăng từ 150-300 mg / ngày 1-2 tuần một lần cho đến khi đạt được hiệu quả điều trị hoặc độc, lên đến 1200 mg / ngày. Nồng độ metsuximide trong huyết thanh thường nhỏ đến mức không thể đo được; nồng độ điều trị của N-desmethylmethoxysuimide dao động từ 10 đến 50 μg / ml. Metsuximide làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh và phenobarbital, và cũng làm tăng chuyển đổi carbamazepine thành 10,11-epoxide.

Tác dụng phụ liên quan đến dùng metsuximide là tương đối phổ biến và bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, mất thẩm mỹ, rối loạn tiêu hóa, giảm số lượng tế bào máu, phát ban da (bao gồm hội chứng Stevens-Johnson). Các phản ứng phụ khác có thể xảy ra do những triệu chứng do ethosuximide gây ra.

Fensuksimid thể hiện khi vắng mặt, nhưng đôi khi có thể được sử dụng như một loại thuốc thứ hai hoặc thứ ba cho các loại động kinh khác. Thuốc có trong viên nang 500 mg. Liều khởi đầu thường là 500 mg / ngày, sau đó tăng dần mỗi 3-7 ngày cho đến khi đạt hiệu quả, tối đa ở người lớn lên đến 1 g 3 lần một ngày. Tác dụng phụ cũng giống như khi dùng ethosuximide và metsuximide.

Felbamat

Felbamate - 2-phenyl-1,3-propanediol-dicarbamat - là thuốc chống động kinh đầu tiên đưa vào thực hành rộng sau khi axit valproic. Hiện nay, trước khi kê đơn thuốc, cần cảnh báo cho bệnh nhân về các phản ứng phụ có thể xảy ra và nhận được sự đồng ý của anh ta. Trong những năm gần đây, sự phổ biến của thuốc đã tăng nhẹ.

Felbamate được phát triển như là một chất tương tự của meprobamate, thuốc an thần được sử dụng rộng rãi trước khi xuất hiện các thuốc benzodiazepine. Felbamate hoạt động chống lại cơn động kinh gây ra do điện giật tối đa ở chuột và chuột, cũng như với cơn co giật pentylenetetrazole, mặc dù trong trường hợp sau đó nó không hiệu quả. Felbamate cũng ngăn chặn các cơn động kinh gây ra bởi các thuốc co giật khác, ức chế sự kích thích của amiđalala, làm giảm các cuộc tấn công động cơ ở chuột, do tiếp xúc với hydroxit nhôm tới vỏ não. Trong các nghiên cứu độc tính trên động vật, an toàn felbamate đã được ghi nhận, dẫn đến sự tự tin giả tạo về khả năng dung nạp tốt của thuốc.

Felbamate tương tác với các kênh natri của nơ-ron và thụ thể của các axit amin kích thích. Ảnh hưởng của felbamate trên các kênh natri cũng tương tự như carbamazepine và phenytoin. Felbamate ức chế sự thải ra các tế bào thần kinh kéo dài, có thể do thực tế là nó kéo dài thời gian mà kênh ở trạng thái không hoạt động. Felbamate cũng ngăn chặn vị trí liên kết glycine, điều này điều chỉnh hoạt động của thụ thể glutamate NMDA trong não. Ngoài ra, felbamate trực tiếp chặn các thụ thể glutamate quizvalent. Do những ảnh hưởng này, felbamate có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh và chống động kinh.

Felbamate được hấp thu tốt sau khi ăn, dù có sự hòa tan giới hạn trong nước. Do lipophilicity của nó, nó dễ dàng vượt qua hàng rào máu-não, và mức độ của nó trong dịch não tủy não tương ứng với nồng độ trong huyết thanh. Khoảng 25% liều có liên quan đến protein huyết thanh; giai đoạn loại bỏ một nửa thay đổi từ 1 đến 22 giờ. Mặc dù thuốc dường như không gây ra enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình trao đổi chất của chính mình, nhưng ngược lại với việc sử dụng các phương tiện khác tạo ra các enzyme vi mô, thời gian loại bỏ một nửa felbamate có thể giảm từ 20 đến 14 giờ. Khối lượng phân bố felbamate ước tính là 0,8 l / kg. Mặc dù không có sự tương quan rõ ràng giữa nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị nhưng các thử nghiệm lâm sàng cho thấy nồng độ điều trị có thể dao động từ 40 đến 100 μg / ml.

Felbamate trải qua quá trình trao đổi chất thứ nhất với hệ thống men microsomal ở gan. Nó gây ra men gan siêu nhỏ và có thể tăng cường sự trao đổi chất của các loại thuốc khác dùng làm chất nền cho các enzyme này. Trong số các chất chuyển hóa của felbamate là monocarbamate và felbamate liên hợp, cũng như một số hợp chất khác tạo thành một lượng nhỏ hơn. Khoảng 50% liều hấp thụ được bài tiết ra không đổi trong nước tiểu.

Sự tương tác của felbamate với các sản phẩm dược khác có thể có tầm quan trọng về mặt lâm sàng. Nói chung, nó làm tăng nồng độ huyết thanh của các thuốc chống động kinh khác, đặc biệt là phenytoin, axit valproic và barbiturat, khoảng 20-50%. Khi kết hợp với carbamazepine, nồng độ carbamazepine tự giảm, nhưng mức độ 10,11-epoxit thường tăng lên. Một số tương tác xảy ra ở mức độ enzym epoxide hydrolase, có liên quan đến sự chuyển hóa của carbamazepine, 10,11-epoxide và phenytoin. Mặt khác, phenytoin và carbamazepine làm tăng chuyển hóa felbamate, dẫn đến giảm mức huyết thanh xuống 15-30%. Felbamate cũng ảnh hưởng đến nồng độ huyết thanh của một số loại thuốc khác, đặc biệt là nếu họ cạnh tranh với các enzyme microsomal giống nhau. Đặc biệt lưu ý là một thực tế là felbamate làm chậm sự trao đổi chất của Coumadin và có thể tăng hiệu quả của nó.

Hiệu quả của felbamate được đánh giá, chủ yếu, với động kinh cục bộ có hoặc không có khái quát thứ phát. Đây là thuốc chống động kinh đầu tiên được sử dụng để tiến hành kiểm tra trước mổ - ông được kê toa cho bệnh nhân khi kết thúc giám sát trước mổ. Thuốc gây ra hiệu quả tích cực ở 40-45% bệnh nhân co giật từng phần. Hiệu quả của felbamate trong cơn co giật một phần so với axit valproic đã được chứng minh trong một nghiên cứu thực hiện ở bệnh nhân ngoại trú. Trong một nghiên cứu khác, nó đã được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân bị hội chứng Lennox-Gastaut ở những bệnh nhân co giật đa hình (tonic, atonic và khác) chống lại các thuốc chống động kinh đã sử dụng trước đó. Trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ, nó cũng đã chỉ ra rằng felbamate cũng có thể hữu ích khi vắng mặt và động kinh myoclonic vị thành niên, cho phép nó được coi là một loại thuốc chống động kinh phổ rộng.

Felbamate có trong viên nén 400 và 600 mg. Do nguy cơ gây hậu quả độc hại nghiêm trọng nên chỉ nên dùng thuốc sau khi các biện pháp điều trị khác tỏ ra không hiệu quả. Tùy thuộc vào mức độ khẩn cấp của tình hình, điều trị bắt đầu với liều 300 hoặc 600 mg 2 lần một ngày. Sau đó, liều sẽ tăng thêm 300-600 mg mỗi 1-2 tuần, thường đến 1200 mg 3 lần một ngày. Một số bệnh nhân cần liều thấp hơn để đạt được hiệu quả, trong khi một số khác lại cần tăng liều lên đến 4.800 mg / ngày hoặc ngưỡng khoan dung riêng lẻ. Ở trẻ em, liều ban đầu là 15 mg / kg / ngày, sau đó tăng hàng tuần 30-45 mg / kg / ngày, tối đa đến 3000 mg / ngày. Dùng thuốc cùng với thức ăn có thể làm giảm khả năng tác dụng phụ từ đường tiêu hóa. Ở những bệnh nhân dùng felbamate, cần phải có phân tích lâm sàng thường xuyên về máu và gan.

Trong các nghiên cứu độc tính ở chuột, liều felbamate gây tử vong không được xác định, vì ngay cả một liều lượng lớn thuốc cũng không gây ra bất kỳ biến chứng nguy hiểm nào. Tuy nhiên, sau khi giới thiệu vào thực tế, nó bật ra rằng thuốc có khả năng gây ra phản ứng phụ rất nghiêm trọng ở bệnh nhân. Các phản ứng phụ liên quan đến liều lượng bao gồm rối loạn dạ dày ruột, giảm cân, đau đầu, mất ngủ, thay đổi hành vi ở trẻ em. Felbamate có tác động bất lợi thấp hơn đối với chức năng nhận thức và hoạt động tổng thể so với các thuốc chống động kinh khác. Trong thực tế, nó thậm chí có thể cải thiện học tập và bộ nhớ. Trong khi đối với một số bệnh nhân, giảm cân có thể là một hiệu ứng mong muốn, đối với những người khác hiệu quả này là không thuận lợi. Khi chứng mất ngủ xuất hiện, liều thuốc cuối cùng thường phải chuyển sang ban ngày. Do khả năng buồn nôn, nên dùng thuốc với thực phẩm hoặc sucralfat. Nhức đầu, sử dụng thuốc giảm đau thông thường. Xác suất của các phản ứng phụ khi dùng felbamate cao hơn nhiều khi kết hợp với các thuốc khác, được xác định bởi khả năng tương tác thuốc.

Khoảng 1500 bệnh nhân đã tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng của felbamate trước khi đưa ra thị trường, bao gồm 366 người dùng thuốc trong hai nghiên cứu đánh giá hiệu quả của liệu pháp đơn trị. Trung bình, trong các nghiên cứu này, bệnh nhân dùng thuốc trong khoảng 1 năm. 12% bệnh nhân rút khỏi các thử nghiệm lâm sàng vì các phản ứng phụ. Hơn nữa, không có bất thường đáng kể trong xét nghiệm máu lâm sàng hoặc xét nghiệm chức năng gan, ngoại trừ một vài trường hợp giảm bạch cầu thoáng qua, giảm tiểu cầu, hoặc thiếu máu. Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có trường hợp thiếu máu bất thường được ghi nhận. Tuy nhiên, đến nay, đã có báo cáo về 31 trường hợp thiếu máu bất sản kết hợp với felbamate. Tất cả đều có từ năm 1994. Trong giai đoạn 1995-1997 nhà sản xuất đã không thông báo về bất kỳ trường hợp bổ sung. Trung bình, thiếu máu bất thường được chẩn đoán 6 tháng sau khi bắt đầu felbamate (lan truyền là 2,5 đến 12 tháng). Hầu hết các bệnh nhân phát triển biến chứng này đều có rối loạn về miễn dịch, những người khác bị bệnh nặng hoặc những đợt biến chứng huyết học trước đây với các thuốc chống động kinh khác. Tuy nhiên, không có yếu tố tiên lượng cụ thể xác định trước sự phát triển của thiếu máu bất sản được tìm thấy. Trong số 31 bệnh nhân bị thiếu máu bất sản, 8 người chết vì biến chứng này.

Ở 14 bệnh nhân điều trị bằng felbamate, một tác dụng độc gan nặng đã phát triển trong 0.5-10 tháng. Mặc dù hầu hết những bệnh nhân này đều dùng nhiều loại thuốc, một số chỉ dùng felbamate.

Nguy cơ thiếu máu bất lợi và tổn thương gan làm hạn chế đáng kể việc sử dụng felbamate và gần như dẫn đến việc rút thuốc ra khỏi thị trường. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân và nhóm hỗ trợ của họ tin rằng trong một số trường hợp đó là biện pháp duy nhất có hiệu quả và dễ dung nạp, và khẳng định rằng felbamate vẫn có sẵn. Tuy nhiên, do nguy cơ, bệnh nhân phải ký một thỏa thuận có thông tin trước khi bổ nhiệm felbamate. Nhà sản xuất khuyến cáo nên làm xét nghiệm lâm sàng và xét nghiệm gan mỗi 1-2 tuần sau khi dùng felbamate, mặc dù điều này không tiện lợi cho hầu hết bệnh nhân. Giả định rằng nguy cơ biến chứng giảm sau một năm điều trị, và do đó, sự cần thiết phải theo dõi phòng thí nghiệm sau đó được giảm xuống. Hơn nữa, không có bằng chứng nào cho thấy việc giám sát trong phòng thí nghiệm sẽ làm giảm khả năng xảy ra thiếu máu bất lợi hoặc tác động độc gan. Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân nên phát triển một kế hoạch kiểm soát phòng thí nghiệm có thể phù hợp với cả hai. Bệnh nhân và thân nhân của họ cũng cần được cảnh báo về sự cần thiết phải báo cáo ngay khi có những bệnh nhiễm trùng bất thường, chảy máu, bầm tím, đau nhức, hay vàng da xảy ra.

Felbamate được giải phóng dưới dạng viên nén 400 và 600 mg và một huyền dịch dùng cho uống có chứa 600 mg trong 5 ml.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometylcyclohexane acetate - được đưa ra ở Mỹ vào năm 1993. Thuốc là một chất tương tự của GABA, và cấu trúc vòng cyclohexane của nó được thiết kế để tạo điều kiện thâm nhập vào não. Gabapentin được sử dụng làm phụ liệu cho cơn co giật toàn bộ và cục bộ, cũng như các tình trạng khác nhau của động kinh không động kinh, bao gồm hội chứng đau, rối lưỡng cực, hội chứng lo lắng không ngủ.

Mặc dù gabapentin được phát triển như là một chất tương tự của GABA nhưng nó có ái lực thấp đối với các thụ thể GABA và các enzyme chịu trách nhiệm cho việc tổng hợp và phân hủy chất dẫn truyền thần kinh này. Nó cũng có ảnh hưởng tối thiểu đến tiềm năng phanh sau hậu trường trung gian của GABA. Đó là gợi ý rằng các hành động của gabapentin có liên quan với tăng nồng độ nội bào của GABA, do ảnh hưởng đến hệ thống vận chuyển axit amin. Hệ thống này có chứa các axit amin trung tính lớn, chẳng hạn như L-phenylalanine và leucine, được tìm thấy trong các màng tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm. Cơ chế tương tác của gabapentin với một chất mang trong ruột non và não vẫn tiếp tục được nghiên cứu. Các vị trí liên kết của chất gabapentin phóng xạ trong não khác với những tế bào mà các chất dẫn truyền thần kinh và chất điều hòa thần kinh được biết đến tương tác. Sự ràng buộc cao nhất của gabapentin được quan sát thấy ở các lớp bề mặt của vỏ bọc neo, vùng đuôi của hypocamp và lớp phân tử của tiểu não. Trên các mô hình thí nghiệm, lưu ý rằng hiệu quả chống co giật tối đa phát triển vài giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời gian này có thể được yêu cầu để chuyển đổi gabapentin sang một chất khác hoặc để đạt được nồng độ thuốc có hiệu quả trong một khu vực quan trọng của tế bào. Mặc dù gabapentin có một số ảnh hưởng đến các kênh Natri của nơ-ron, sự phóng thích các monoamines và các kênh ion canxi trong não, có vẻ như hiệu quả điều trị của nó không liên quan đến các cơ chế này. Người ta cho rằng gabapentin có thể tương tác với các axit amin của chu kỳ Krebs, ảnh hưởng đến lượng glutamate được giải phóng bởi các nơ-ron. Người ta cũng tin rằng gabapentin trong một số trường hợp có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh.

Trên các mô hình thí nghiệm, gabapentin cũng tích cực ngăn chặn động kinh do điện cực tối đa, như phenytoin. Đồng thời, nó chỉ có tác dụng vừa phải khi pentilentetrazolovyh co giật và không hiệu quả cho các mô hình vắng mặt ở chuột và co giật myoclonic ở khỉ đầu chó cảm quang. Gabapentin tăng ngưỡng động kinh và giảm tỷ lệ tử vong khi dùng cho động vật gặm nhấm N-methyl, D-aspartate. Ngoài ra, nó làm yếu động kinh do động kinh gây ra bởi việc xử lý kích hoạt các cấu trúc limbic trong loài gặm nhấm. Những dữ liệu này gợi ý rằng gabapentin nên có hiệu quả nhất trong cơn co giật toàn phần và thứ phát.

Mặc dù sự hấp thu của gabapentin tăng lên khi liều tăng lên, tỷ lệ thuốc hấp thụ được giảm. Giả thiết rằng sự phi tuyến phi tuyến này là do sự bão hòa của chất mang amino axit L trong hệ thống đường tiêu hóa, đảm bảo sự hấp thụ của thuốc. Do đó, tăng liều hơn 4.800 mg / ngày chỉ dẫn đến sự gia tăng nhẹ nồng độ thuốc trong huyết thanh. Gabapentin thực tế không liên kết với protein whey và được bài tiết qua sữa mẹ và phân không đổi. Vì gabapentin không được chuyển hóa, nó không ức chế hoặc gây ra enzym men microsome. Những tính năng này dự đoán tiềm năng tương tác thuốc thấp, được xác nhận bởi cả nghiên cứu dược động học và kinh nghiệm lâm sàng. Các thuốc chống động kinh khác không có ảnh hưởng đáng kể đến mức độ gabapentin trong máu, và ngược lại. Mặc dù sử dụng đồng thời các thuốc kháng acid làm giảm sự hấp thu của gabapentin khoảng 20%, và khi cimetidine được kê toa, gabapenin huyết thanh tăng 10%, những tương tác này thường không liên quan đến lâm sàng. Gabapentin không thay đổi sự chuyển hóa của estrogen và không làm suy yếu, do đó tác dụng ngừa thai của họ.

Giai đoạn pha loãng một nửa của gabapentin thay đổi từ 5 đến 8 giờ, do đó nên dùng thuốc 3-4 lần một ngày. Mức gabapentin trong máu rõ ràng không tương quan với hiệu quả lâm sàng, mặc dù người ta tin rằng nồng độ điều trị nằm trong khoảng từ 2 đến 4 μg / ml. Trong một số trường hợp, nồng độ thuốc trong máu nên tăng lên 10 μg / ml hoặc ngưỡng dung nạp riêng.

Có ít nhất năm nghiên cứu kiểm soát về hiệu quả của gabapentin ở liều từ 600 đến 1800 mg và một số nghiên cứu dài hạn về an toàn ma túy đã được thực hiện. Khoảng 20-30% bệnh nhân co giật kháng thuốc trước đó, việc bổ sung gabapentin cho hiệu quả tốt, nghĩa là giảm tỷ lệ động kinh xuống 50% hoặc nhiều hơn so với mức cơ sở. Như đã trình bày bởi kinh nghiệm lâm sàng, khi dùng thuốc trong một liều 2400-4800 mg / ngày, tỷ lệ những người có một phản ứng tốt với thuốc được tăng lên trong khi duy trì một tỷ lệ điều trị thuận lợi, nhưng những dữ liệu này nên xác nhận các thử nghiệm kiểm soát. Trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ, không thể chứng minh được hiệu quả của gabapentin khi vắng mặt, chứng co giật cơ tim và động kinh. Mặc dù thuốc không được chính thức chấp nhận ở Hoa Kỳ để sử dụng như đơn trị, nhưng hai nghiên cứu về hiệu quả của liệu pháp đơn trị với gabapentin đã được hoàn thành. Ở một trong số họ, việc điều chỉnh liều nhanh đến 3600 mg / ngày với kỹ thuật giám sát trước phẫu thuật được thực hiện ở bệnh nhân nhập viện. Đơn trị liệu với gabapentin tỏ ra có hiệu quả hơn, so với giả dược, với cơn co giật toàn bộ và một phần. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của bệnh nhân ngoại trú, hiệu quả của thuốc không thể được chứng minh. Người ta gợi ý rằng điều này có thể được giải thích bằng tính sai lệch trong các nghiên cứu, vì một tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân ghi nhận sự gia tăng cơn co giật giữa lúc thu hồi carbamazepine, điều này ảnh hưởng đến hoạt động của gabapentin.

Gabapentin có ở dạng viên 100,300 và 400 mg. Một dạng lỏng để uống hoặc đường uống quản lý đã không được phát triển. Nhà sản xuất khuyên dùng 300 mg mỗi ngày một lần vào ngày đầu tiên điều trị, vào ngày thứ hai - cùng liều, nhưng hai lần một ngày; bắt đầu từ ngày thứ ba dùng thuốc ba lần một ngày. Tuy nhiên, việc chuẩn độ nhanh hơn liều, ví dụ, nếu điều trị bắt đầu với liều 300 mg 3 lần một ngày, thường dung nạp tốt. Với khả năng dung nạp tốt liều hàng ngày có thể tăng đến 300 mg mỗi 3-7 ngày cho đến khi đạt hiệu quả - thường lên đến 1800 mg / ngày. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy ở một số bệnh nhân liều cao có hiệu quả - 3600 mg / ngày hoặc hơn. Mặc dù theo dõi nồng độ huyết thanh của thuốc không giúp lựa chọn liều hiệu quả, nhưng đôi khi nó được xác định để đánh giá sự tuân thủ của bệnh nhân hoặc các chỉ định khác. Phạm vi điều trị của nồng độ là từ 2 đến 10 μg / ml. Việc bổ sung gabapentin, theo nguyên tắc, không đòi hỏi phải điều chỉnh liều thuốc chống động kinh khác, mặc dù chúng phải được cá nhân hóa. Khi thêm gabapentin với các thuốc khác là đôi khi quan sát tương tác dược động học (ví dụ, chóng mặt khuếch đại khi thêm vào carbamazepine hoặc tăng gabapentin buồn ngủ gabapentin trong sự kết hợp với hầu hết các đại lý chống động kinh khác), ngay cả khi nồng độ của thuốc trong máu không thay đổi. Khi nhận gabapentin thường là không cần giám sát thường xuyên của công thức máu đầy đủ, tuy nhiên, một số bác sĩ cho là phù hợp trong từng thời kỳ để tiến hành xét nghiệm máu lâm sàng và kiểm tra mức độ men gan.

Các nghiên cứu về độc tính ở động vật cho thấy gabapentin được dung nạp tốt ở chuột nhắt với liều lượng lên đến 8 g / kg, và ở khỉ - với liều 1,25 g / kg. Ở đàn ông Wistar gabapentin, sự phát triển của các khối u từ các tế bào tụy tụy, được coi là tăng sản hoặc lành tính lành tính, đã được quan sát thấy. Tuy nhiên, những khối u này không ảnh hưởng đến tử vong và, rõ ràng, là một biến chứng đặc hiệu loài. Không có bằng chứng cho thấy những người dùng gabapentin làm tăng nguy cơ bị ung thư tuyến tụy.

Các phản ứng phụ phụ thuộc liều lượng bao gồm buồn ngủ, mất ngủ, chóng mặt, mệt mỏi. Trong một số trường hợp, các rối loạn dạ dày-ruột được ghi nhận. Trong thử nghiệm đối chứng giả mù đôi, giả dược, bệnh nhân dùng gabapentin không đi thường xuyên hơn nhiều (<5%) so với những người dùng giả dược, điều này cho thấy khả năng dung nạp tốt của thuốc.

Cho đến nay, kinh nghiệm với gabapentin ước tính khoảng 450.000 bệnh nhân-năm. Mặc dù có một số báo cáo về các phản ứng phụ cá biệt, bao gồm phát ban da và giảm số lượng tế bào máu, phản ứng dị ứng nghiêm trọng rất hiếm. Mức độ an toàn của thuốc này trong thai kỳ không được biết. Nhìn chung, gabapentin có tính di động và an toàn vượt quá các thuốc chống động kinh khác.

Lamotrigine

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorophenyl-1,2,4-triazine - một loại thuốc chống động kinh khác. Ban đầu, nó được phát triển như một chất ức chế tổng hợp acid folic, vì người ta tin rằng tác dụng này có liên quan đến tác dụng chống động kinh của phenytoin và phenobarbital. Nhưng bây giờ rõ ràng là hiệu quả của việc trao đổi axit folic không phải là cơ chế chính của hoạt động lamotrigine.

Lamotrigine ngăn chặn động kinh gây ra do điện giật tối đa, xử lý kích hoạt, và động kinh ánh sáng trong động vật thí nghiệm. Ngoài ra, nó có tác dụng, mặc dù tương đối yếu, đối với cơn co giật pentylenetetrazole.

Lamotrigine ngăn chặn sự phóng thích các tế bào thần kinh ở tần số cao theo thời gian tương tự như phenytoin và carbamazepine. Người ta tin rằng hiệu ứng này được giải thích bằng hành động trên các kênh natri phụ thuộc tiềm năng của nơ-ron và sự kéo dài của thời kỳ chịu lửa của tế bào. Lamotrigine cũng ức chế sự phóng thích glutamate, điều này cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh có thể của lamotrigine. Rõ ràng, nó không ảnh hưởng đến kênh chlorine, cũng như hệ thống GABAergic, dopaminergic, noradrenergic, muscarinic và adenosine trong não.

Lamotrigine được hấp thu tốt khi dùng đường uống (cả hai đều có và không có thức ăn). Khả dụng sinh học của nó gần 100%. Nồng độ trong huyết thanh đạt đến đỉnh điểm 2-3 giờ sau khi dùng thuốc. Lamotrigine là 55% gắn với protein huyết thanh. Lượng phân bố của nó là 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigine được chuyển hóa trong gan, chủ yếu bằng cách liên hợp với acid glucuronic. Chất chuyển hóa chính của nó, liên hợp axit 2-N-glucuronic, được bài tiết qua nước tiểu. Việc loại bỏ lamotrigine là tuyến tính liên quan đến liều, tương ứng với động học của thứ tự đầu tiên.

Mặc dù lamotrigine chỉ có một ảnh hưởng rất nhỏ đến mức độ thuốc chống động kinh khác trong huyết thanh, phương tiện tăng cường hoặc ức chế hoạt tính của men gan, có thể ảnh hưởng đáng kể đến quá trình chuyển hóa của thuốc. Do đó, loại bỏ đơn trị liệu nửa lamotrigine là 24 giờ, nhưng đồng thời với các tác nhân gây men gan (ví dụ, phenytoin, phenobarbital và carbamazepin), thời gian bán thải khoảng thời gian giảm xuống còn 12 giờ. Ngược lại, axit valproic, một chất ức chế hệ thống men microsomal gan, kéo dài giai đoạn loại bỏ nửa lamotrigine xuống còn 60 giờ. Do đó, tần suất lamotrigine trong ngày phụ thuộc vào các thuốc mà nó được kết hợp. Mặc dù Lamotrigine gây ra sự trao đổi chất của chính nó, nhưng vẫn không rõ liệu đây có liên quan đến lâm sàng hay không.

Ở Hoa Kỳ lamotrigine đã được đưa vào thực hành lâm sàng vào năm 1994, nhưng ở các nước khác nó đã được sử dụng trước đây. Các thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ đã khẳng định hiệu quả của lamotrigine như một chất bổ trợ cho cơn co giật toàn bộ và một phần. Trong ba nghiên cứu lớn, đã có hơn 50% giảm tỷ lệ mắc chứng động kinh so với cơ sở ban đầu ở 20-30% bệnh nhân. Trung bình, khi dùng thuốc ở liều 300-500 mg / ngày, tần suất động kinh giảm 25-35%. Một số nghiên cứu lâm sàng gần đây cho thấy lamotrigine cũng có thể được sử dụng như một liệu pháp đơn trị. Các nghiên cứu lâm sàng nhỏ và kinh nghiệm lâm sàng gợi ý rằng nó có thể có hiệu quả không chỉ với cơn co giật toàn phần và thứ phát, nhưng với những cơn vắng mặt, chứng co giật cơ, chứng động kinh và động kinh đa hình. Một nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy lamotrigine có hiệu quả trong hội chứng Lennox-Gastaut. Mặc dù thuốc chủ yếu được sử dụng cho cơn co giật toàn bộ và một phần, một số bác sĩ lâm sàng coi đây là một phương pháp hữu ích trong các cơn động kinh nguyên phát tổng quát kháng lại liệu pháp thông thường. Có báo cáo riêng về việc sử dụng thuốc trong các chứng bệnh không động kinh, bao gồm các hội chứng đau mãn tính, rối loạn lưỡng cực, rối loạn vận động, các bệnh thoái hóa thần kinh. Tuy nhiên, chính thức, hiệu quả và sự an toàn của lamotrigine trong những điều kiện này đã không được chứng minh.

Lamotrigine có ở dạng viên nén 25, 100, 150 và 200 mg. Với đơn trị, liều hiệu dụng thường là 300-500 mg / ngày. Khi kết hợp với axit valproic, có thể tăng gấp đôi nồng độ của thuốc trong huyết thanh, khi lựa chọn một liều nên tuân thủ giới hạn dưới của một phạm vi nhất định. Tuy nhiên, giới hạn trên của khoảng liều vẫn chưa được xác định rõ ràng. Trong một số trường hợp, nó được kê toa với liều 1 g / ngày và thậm chí còn cao hơn. Mặc dù mức độ của thuốc trong huyết tương không tương quan với hiệu quả điều trị hoặc độc, nhưng kinh nghiệm cho thấy cần duy trì trong khoảng từ 2 đến 10 μg / ml (theo dữ liệu khác, từ 2 đến 20 μg / ml).

Điều trị bằng lamotrigine nên được bắt đầu từ từ để tránh phát ban da. Nhà sản xuất khuyến cáo rằng bệnh nhân trên 16 tuổi bắt đầu điều trị với liều 50 mg mỗi ngày, sau 2 tuần liều tăng lên 100 mg / ngày. Liều này cũng được bảo quản trong 2 tuần, sau đó tăng liều 100 mg mỗi 1-2 tuần đến mức yêu cầu. Nếu quá trình chuẩn độ quá nhanh, có thể phát ban da. Với việc chuẩn độ chậm hơn, điều trị bắt đầu bằng liều 25 mg, dùng trong 1 tuần, và sau đó tăng liều 25 mg mỗi tuần lên 100-200 mg / ngày. Sau đó, uống 100mg viên và sau đó tăng liều 100mg / ngày 2 tuần một lần cho đến khi đạt được hiệu quả lâm sàng mong muốn. Nếu bệnh nhân nhận được axit đồng thời valproic, lamotrigine bắt đầu điều trị với liều 25 mg mỗi ngày, sau 2 tuần chuyển sang một lượng hàng ngày 25 mg, và tiến hành trở lại sau 2 tuần để tăng thêm liều 25-50 mg mỗi 1-2 tuần cho đến khi hiệu quả lâm sàng. Tại một thời gian liều chuẩn độ điều trị lamotrigine với các tác nhân chống động kinh khác thường được tiếp tục ở liều tương tự, và chỉ sau khi liều lamotrigine đạt đến phạm vi giới hạn dưới của liều hiệu quả (200-300 mg / ngày), bắt đầu với liều lượng điều chỉnh hoặc hủy bỏ các biện pháp khác. Với đơn trị liệu và phối hợp với axit valproic, lamotrigine có thể dùng một lần mỗi ngày. Khi kết hợp với phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, felbamate, và các loại thuốc khác mà gây ra microsome gan enzyme lamotrigine dùng hai lần mỗi ngày.

Phản ứng bất lợi chính khi chụp lamotrigine - phát ban trên da, có thể mang hình thức của một morbilliform đơn giản hoặc ban dát sẩn hoặc chấn thương lan rộng hơn và nghiêm trọng theo loại hình đa dạng ban đỏ, hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì độc hại. Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, tỷ lệ các biến chứng trên da ở người lớn là 10% (ở nhóm dùng giả dược, 5%). Cần lưu ý rằng con số này tương ứng với giá trị thu được trong một số thử nghiệm lâm sàng của carbamazepine và phenytoin. Gần đây, một cảnh báo đã được thực hiện về khả năng các biến chứng nghiêm trọng của da ở trẻ em, vì chúng có thể nhạy cảm hơn với lamotrigine. Điều này có thể được thể hiện trong sự phát triển của hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì độc hại. Trong một số thử nghiệm lâm sàng nhỏ, tần số biến chứng về da nghiêm trọng đạt 1 trong 40 trẻ em và trong toàn bộ nhóm - từ 1 tới 200. Do đó, trước khi kê toa các đường phố ma túy dưới 16 tuổi của bệnh nhân và gia đình của họ nên được cảnh báo về khả năng phát ban da, việc họ thông báo đồng ý sử dụng thuốc. Nguy cơ phát ban tăng lên khi lamotrigine kết hợp với axit valproic. Ở người lớn, khả năng phát ban phát ban phụ thuộc vào tỷ lệ tăng nồng độ, đôi khi chúng biến mất khi liều giảm xuống và liều lượng liều chậm hơn.

Tác dụng độc độc liên quan đến liều lượng của lamotrigine có liên quan đến rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương và mất ngủ, khó chịu, chóng mặt, nhầm lẫn và mệt mỏi. Đôi khi có buồn nôn và nôn. Trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của việc thêm lamotrigine vào các thuốc chống động kinh trước đây, 10% bệnh nhân phải hủy bỏ thuốc (với việc bổ sung giả dược, con số này là 8%). Trong nghiên cứu đơn liệu pháp liệu ở Châu Âu, một tác dụng phụ đáng kể có ý nghĩa quan trọng là phát ban da. Rất hiếm khi quan sát thấy các biến chứng về huyết học và gan độc với lamotrigine. Các phản ứng phụ khác, thường là hiếm gặp, bao gồm mê sảng, mê sảng, choreoathetosis, thay đổi ham muốn tình dục và tình dục, tăng tần số co giật. Trong các nghiên cứu độc tính, Lamotrigine gây rối loạn nhịp tim ở chó, rõ ràng là do hoạt động của N-2-methyl-conjugate, không hình thành ở người. Mặc dù có một số báo cáo về trường hợp rối loạn nhịp tim ở người, tỷ lệ của biến chứng này không cao.

Lamotrigine có ở dạng viên nén 25, 100, 150 và 200 mg và thuốc viên nhai 5 và 25 mg. Thuốc không được giải phóng. Mặc dù ở Hoa Kỳ lamotrigine không được chấp thuận chính thức cho người dưới 16 tuổi (ngoại trừ hội chứng Lennox-Gastaut), ở các nước khác nó cũng được sử dụng ở nhóm tuổi này. Ở trẻ em dùng thuốc kích thích các enzyme gan mà không có valproic acid, lamotrigine nên bắt đầu với liều 2 mg / kg / ngày. Sau hai tuần, tăng lên 5 mg / kg / ngày, và sau hai tuần, họ bắt đầu tăng liều từ 2-3 mg / kg / ngày trong 1-2 tuần lễ cho đến khi đạt hiệu quả lâm sàng. Liều duy trì thường dao động từ 5 đến 15 mg / kg / ngày. Với đơn trị liệu, nên dùng 0,5 mg / kg / ngày trong hai tuần đầu, sau đó 1 mg / kg / ngày trong hai tuần tiếp theo, sau đó liều dần dần tăng lên 2-10 mg / kg / ngày. Khi kết hợp với acid valproic, xử lý lamotrigine ở trẻ em nên bắt đầu với liều 0,2 mg / kg / ngày (hai tuần), sau đó tăng liều đến 0,5 mg / kg / ngày, trong đó cũng được dùng trong hai tuần sau đó liều được tăng lên ở liều 0,5-1 mg / kg / ngày 1-2 tuần một lần cho đến khi hiệu quả lâm sàng đạt được. Liều duy trì thường từ 1 đến 15 mg / kg / ngày. Liều hàng ngày, theo luật, được chia thành hai liều.

Topiramate

Topiramate 2,3: 4,5-bis-O- (1-metylethylvden) -beta-0-fructopyrazone sulfamat - khác biệt đáng kể trong cấu trúc hóa học từ các thuốc chống động kinh khác. Nó được phát triển bởi Viện nghiên cứu dược phẩm RW Johnson phối hợp với Bộ Động kinh của Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ. Topiramate được sử dụng cho cơn co giật toàn phần và thứ phát, nhưng có thể hữu ích cho một loạt các cơn co giật. Trong một số trường hợp, việc sử dụng nó có thể bị hạn chế do khả năng có những tác động bất lợi đối với chức năng nhận thức.

Topiramate hoạt động chống lại cơn co giật do corticoid tối đa ở chuột nhắt, và ở mức độ thấp hơn do động kinh do pentylenetetrazole, bicuculline hoặc picrotoxin gây ra. Mặc dù topiramate ức chế carbonid anhydrase, rõ ràng tác dụng này không phải là tác dụng chính trong cơ chế hoạt động chống động kinh của nó. Quan trọng hơn là khả năng tăng sự kích thích các ion clo chlorine qua trung gian GABA vào tế bào và chặn các phân tử receptor AMPA của thụ thể glutamate trong não.

Topiramate được hấp thu tốt sau khi uống (có hoặc không có thức ăn). Nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt được sau 2-4 giờ sau khi dùng. Khoảng 15% thuốc gắn với protein huyết thanh. Chỉ có một lượng nhỏ topiramate được chuyển hóa trong gan, trong khi khoảng 80% thuốc được thải trừ không thay đổi trong nước tiểu. Kể từ khi giai đoạn loại bỏ nửa là 18-24 giờ, thuốc nên dùng hai lần một ngày. Phạm vi điều trị của thuốc trong máu vẫn chưa được xác lập. Phenytoin và carbamazepine làm tăng độ thanh thải của thuốc, và do đó làm giảm nồng độ trong huyết thanh. Ngược lại, topiramate làm tăng nồng độ phenytoin và carbamazepine khoảng 20%, nhưng làm giảm lượng estrogen trong máu.

Topiramate đã được nghiên cứu, chủ yếu, là một loại thuốc để điều trị cơn co giật toàn bộ và một phần. Ba nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có kiểm soát đã được thực hiện với việc bổ sung topiramate vào các thuốc chống động kinh được kê toa trước đây và dùng liều linh hoạt từ 20 đến 1000 mg / ngày. Trong các nghiên cứu khác, topiramate đã được thử nghiệm với liều 1600 mg / ngày. Kết quả cho thấy hiệu quả của thuốc không tăng đáng kể với liều tăng lên trên 400 mg / ngày, không giống như gabapentin và lamotrigine, được kiểm tra ở liều thấp hơn đáng kể so với những người được xem là tối ưu trong thực hành lâm sàng. Ở liều trên 400 mg / ngày, topiramate có thể gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng, chẳng hạn như nhầm lẫn hoặc chậm nói, nhưng hiệu quả không tăng lên. Từ nguyên tắc này, dĩ nhiên, cũng có ngoại lệ.

Các thử nghiệm lâm sàng nhỏ và các quan sát lâm sàng riêng cho thấy rằng topiramate có rất nhiều hoạt động chống động kinh và có thể có hiệu quả khi vắng mặt, atonic, co cơ và co giật. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc trong các biến thể động kinh này cần được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng. Trong những năm gần đây, người ta đã chỉ ra rằng topiramate có thể có hiệu quả ở trẻ bị co thắt các trẻ sơ sinh và hội chứng Lennox-Gastaut, kháng với các thuốc chống động kinh khác.

Nhà sản xuất khuyến cáo nên bắt đầu điều trị bằng topiramate từ liều 50 mg 2 lần một ngày. Tuy nhiên, nhiều bác sĩ lâm sàng cho rằng tăng liều quá nhanh là do sự phát triển của suy giảm nhận thức. Về vấn đề này, điều trị thường bắt đầu với liều 25 mg / ngày, sau đó liều hàng ngày tăng lên mỗi 1-2 tuần 25 mg. Ở một số người lớn, thuốc có tác dụng điều trị với liều 100 mg / ngày, nhưng bát có hiệu quả ở liều từ 200 đến 400 mg / ngày. Liều hàng ngày nên được chia thành 2 liều chia. Trong những điều kiện này, khoảng 40-50% bệnh nhân có cơn co giật do điều trị chứng tỏ giảm hơn 50% tần suất bắt giữ so với lúc bắt đầu. Người ta giả định rằng topiramate có thể có hiệu quả như một đơn trị liệu, nhưng những thử nghiệm lâm sàng để điều tra khả năng này vẫn chưa được hoàn thành.

Tác dụng phụ của topiramate chủ yếu liên quan đến ảnh hưởng của nó đối với hệ thần kinh trung ương. Chúng bao gồm nhầm lẫn, buồn ngủ, mất ngủ, chóng mặt và nhức đầu. Nguy cơ của các phản ứng phụ là cao hơn khi sử dụng một số loại thuốc và điều chỉnh nhanh liều lượng. Tỷ lệ suy giảm nhận thức khi dùng topiramate đạt 30%. Chúng bao gồm suy nghĩ và suy nghĩ, mất trí nhớ, vi phạm sự hiểu biết về lời nói, mất phương hướng và các triệu chứng khác. Các triệu chứng này có thể giảm theo thời gian hoặc với liều thấp hơn.

Có một số báo cáo về rối loạn chức năng dạ dày-ruột, phát ban da, bệnh giun sỏi và các biến chứng tâm thần nghiêm trọng liên quan đến việc dùng topiramate. Topiramate không được coi là thuốc an toàn trong thai kỳ. Nó cho thấy rằng nó có thể gây ra một số dị dạng thai nhi ở động vật thí nghiệm.

Topiramate có ở dạng viên nén 25, 100 và 200 mg. Thuốc không được sản xuất trong dung dịch.

Byenzodiazyeniny

Các benzodiazepine thường được dùng trong điều trị động kinh động kinh gồm có diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepat. Ưu điểm của các loại thuốc này là một hành động nhanh chóng mà không yêu cầu phải đưa vào liều nạp (sốc). Các chế phẩm của diazepam và lorazepam để tiêm tĩnh mạch (tiêm tĩnh mạch) là phương tiện lựa chọn cho tình trạng động kinh. Benzodiazepine thường không được sử dụng cho liệu pháp chống động kinh kéo dài, bởi vì hiệu quả của chúng giảm xuống sau vài tuần sử dụng, đòi hỏi phải tăng liều để duy trì hiệu quả. Tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài các thuốc benzodiazepine đôi khi phải dùng đến chứng động kinh hoặc chống lại các phương pháp điều trị cơn co giật khác, khi không còn lựa chọn nào khác. Tăng cường sử dụng thuốc benzodiazepine trong 1-2 ngày rất hữu ích trong giai đoạn gia tăng đột qu sharp. Cách tiếp cận này cũng được sử dụng trong trường hợp được biết rằng sau khi bắt giữ, cơn động kinh thứ hai có thể xảy ra nhanh chóng hoặc trong thời gian kinh nguyệt. Thông thường, như một thuốc chống động kinh, diazepam được cho trong liều 2-5 mg mỗi 4-6 giờ. Clonazepam thường dùng 0,5-2 mg đường uống 3 lần một ngày. Lorazepam có thể được dùng với liều 0,5-1,0 mg, nếu cần, liên tục, cho đến khi cơn động kinh dừng lại. Trong trường hợp này, liều hàng ngày có thể đạt đến 4 mg / ngày.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Tiagabin

Gần đây hơn, tôi đã nhận được tình trạng chính thức của thuốc ở Hoa Kỳ để điều trị chứng động kinh toàn phần và thứ phát và gần với phenytoin, carbamazepine và gabapentin theo hồ sơ hành động. Khi vắng mặt và cơn co giật do dùng thuốc myoclonic, thuốc này dường như không có hiệu quả. Khoảng 20-30% bệnh nhân đề kháng với các thuốc chống viêm khác đáp ứng với tiagabine. Thuốc được dung nạp tốt. Chỉ có những báo cáo bị cô lập về sự phát triển của buồn ngủ, rối loạn suy nghĩ và chóng mặt. Cũng có những báo cáo về động kinh tăng lên do tiagabine và một vài biến chứng tâm thần nghiêm trọng, nhưng không rõ liệu các hiện tượng này có liên quan đến việc dùng tiagabine hay do mức độ nghiêm trọng của bệnh tiềm ẩn. Một giai đoạn bán thải ngắn đòi hỏi phải dùng thuốc 3-4 lần mỗi ngày. Điều trị bắt đầu bằng liều 4 mg / ngày. Sau đó tăng từ 4-8 mg mỗi tuần cho đến khi đạt được hiệu quả, tối đa 56 mg / ngày.

Vigabatrin

Mặc dù vigabatrin, một chất tương đồng về cấu trúc của GABA, đã được sử dụng ở các nước châu Âu kể từ năm 1989, chỉ trong năm 1997 mới được FDA chấp thuận cho sử dụng tại Hoa Kỳ. Vigabatrin dường như có hiệu quả nhất trong cơn co giật toàn phần và thứ phát, nhưng nó thường được sử dụng trong một số hội chứng động kinh khác: ví dụ ở trẻ em co giật trẻ em không thể kiểm soát với các thuốc khác. Thông thường, vigabatrin được kê toa như là một loại thuốc bổ sung ở bệnh nhân co giật một phần kháng; trong khi nó có hiệu quả ở 40-50% những bệnh nhân này. Nói chung, nó được dung nạp tốt hơn nhiều loại thuốc chống động kinh khác.

Tác dụng phụ của vigabatrin bao gồm chóng mặt, không chật chội, đi ngủ, buồn ngủ, rối loạn suy nghĩ và trí nhớ, mặc dù các phản ứng phụ nói chung ít phát hiện hơn nhiều loại thuốc khác. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân phát triển trầm cảm và các biến chứng tâm thần nghiêm trọng khác thoái trào khi thuốc được rút. Một số bệnh nhân dùng vigabatrin có khiếm khuyết của thị giác, có thể do tổn thương thần kinh thị giác mạc hoặc võng mạc, có thể không thể đảo ngược. Việc đăng ký thuốc ở Hoa Kỳ đã bị trì hoãn liên quan đến những nghiên cứu độc tính trên động vật cho thấy thuốc gây ra phù myelin trong não. Mặc dù biểu hiện này được ghi nhận khi dùng thuốc với liều cao đối với chuột và chó, và có thể cả khỉ, không có sự gia tăng tương tự ở người. Tác dụng này có thể đảo ngược và xác định bằng hình ảnh cộng hưởng từ và nghiên cứu các tiềm năng gợi lên. Kinh nghiệm lâm sàng của thuốc ước tính trên 200 000 bệnh nhân năm, nhưng không có trường hợp thiệt hại myelin đã được ghi lại. Điều trị bắt đầu với liều 500 mg 2 lần một ngày, sau đó tăng lên trong vài tuần cho đến khi hiệu quả đạt được. Trong hầu hết các trường hợp, liều hiệu quả là 2000-3000 mg / ngày (chia làm 2 lần).

Các thuốc khác để điều trị chứng động kinh

Nó hiện đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng của một số đại lý chống động kinh khác, bao gồm zonisamide, remacemide, ƯCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Không chắc rằng tất cả các loại thuốc này sẽ được đưa vào thực tiễn rộng vì vì bất cứ loại thuốc mới nào cũng cần phải có những lợi thế rõ ràng về tính hiệu quả, an toàn, dễ dung nạp, tiện dụng trong sử dụng, chi phí trước khi sử dụng.

Mặc dù không có loại thuốc mới phát triển nào có lợi thế đáng kể so với các loại thuốc truyền thống, nhưng bệnh nhân bị động kinh hiện có nhiều lựa chọn hơn để lựa chọn liệu pháp thuốc hơn 5-10 năm trước. Vì kinh nghiệm lâm sàng của việc sử dụng các thuốc này trong lâm sàng được làm giàu, nên an toàn và có hiệu quả hơn cho chứng động kinh.