Thiếu hụt Pyruvate kinase: nguyên nhân, triệu chứng, chẩn đoán, điều trị

Thiếu hụt hoạt động của pyruvate kinase là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây thiếu máu tan máu di truyền sau thiếu hụt G6PD. Bệnh này được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, biểu hiện là thiếu máu tan máu mạn tính (không phải hồng cầu hình cầu), xảy ra với tần suất 1:20.000 trong dân số và được quan sát thấy ở tất cả các nhóm dân tộc.

Sinh bệnh học của tình trạng thiếu hụt pyruvate kinase

Do thiếu hụt pyruvate kinase trong hồng cầu, một khối đường phân xảy ra, dẫn đến việc tạo ra adenosine triphosphate (ATP) không đủ. Do mức ATP trong hồng cầu trưởng thành giảm, quá trình vận chuyển các cation bị gián đoạn - mất ion kali và không có sự gia tăng nồng độ ion natri trong hồng cầu, do đó nồng độ ion đơn trị giảm và mất nước của tế bào xảy ra.

Pyruvate kinase là một trong những enzyme chính của con đường phân giải glucose. Pyruvate kinase xúc tác quá trình chuyển đổi phosphoenolpyruvate thành pyruvate và do đó tham gia vào phản ứng phân giải glucose của sự hình thành ATP (adenosine triphosphate). Enzyme được hoạt hóa dị lập bởi fructose-1,6-diphosphate (F-1,6-DP) và bị ức chế bởi ATP tạo thành. Khi thiếu hụt pyruvate kinase, 2,3-diphosphoglycerate và các sản phẩm phân giải glucose khác tích tụ trong hồng cầu. Nồng độ ATP, pyruvate và lactate trong hồng cầu bị giảm. Nghịch lý thay, nồng độ adenosine monophosphate (AMP) và ADP trong hồng cầu cũng giảm chủ yếu do sự phụ thuộc của ATP vào phosphoribosyl pyrophosphate synthetase và các enzyme khác tham gia vào quá trình tổng hợp adenine nucleotide. Sự thiếu hụt ATP cũng ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Vì tốc độ đường phân bị giới hạn bởi sự sẵn có (số lượng) của NAD, nên tổng hợp NAD không đủ góp phần làm giảm thêm quá trình hình thành ATP và gây ra tình trạng tan máu của các tế bào hồng cầu. Bệnh này được di truyền theo cách lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Chẩn đoán thiếu hụt pyruvate kinase

Dựa trên việc xác định hoạt động của pyruvate kinase trong hồng cầu, theo nguyên tắc, hoạt động giảm xuống còn 5-20% so với bình thường. Để xác nhận bản chất di truyền của bệnh, cần phải kiểm tra cha mẹ và người thân của bệnh nhân.

Các thông số huyết học

Xét nghiệm máu tổng quát cho thấy dấu hiệu của bệnh thiếu máu tan máu không phải hồng cầu hình cầu:

• nồng độ hemoglobin - 60-120 g/l;
• hematocrit - 17-37%;
• sắc tố da bình thường;
• hồng cầu bình thường (ở trẻ em dưới một tuổi và có lưới hồng cầu cao, có thể xảy ra tình trạng hồng cầu to);
• hồng cầu lưới 2,5-15%, sau cắt lách - lên tới 70%;
• đặc điểm hình thái:
  • đa sắc hồng cầu;
  • hồng cầu không đều;
  • chứng hoại tử hồng cầu;
  • sự hiện diện của normoblast là có thể.

Sức cản thẩm thấu của hồng cầu trước khi ủ không thay đổi, sau khi ủ giảm và được hiệu chỉnh bằng cách bổ sung ATP.

Tình trạng tự tan máu tăng lên đáng kể và được khắc phục bằng cách bổ sung ATP, nhưng không phải glucose.

Hoạt tính của pyruvat kinase hồng cầu giảm xuống còn 5-20% so với bình thường, hàm lượng 2,3-diphosphoglycerat và các chất chuyển hóa trung gian khác của đường phân tăng lên gấp 2-3 lần; do hàm lượng 2,3-diphosphoglycerat tăng lên, đường cong phân ly oxy dịch chuyển sang phải (ái lực của hemoglobin đối với oxy giảm).

Xét nghiệm sàng lọc dựa trên huỳnh quang của NADH dưới ánh sáng cực tím: phosphoenolpyruvate, NADH và lactate dehydrogenase được thêm vào máu đang xét nghiệm, bôi lên giấy lọc và kiểm tra dưới ánh sáng cực tím. Trong trường hợp thiếu hụt pyruvate kinase, pyruvate không được hình thành và NADH không được sử dụng, do đó huỳnh quang vẫn tồn tại trong 45-60 phút. Thông thường, huỳnh quang biến mất sau 15 phút.

Các triệu chứng của sự thiếu hụt Pyruvate Kinase

Bệnh có thể được phát hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng thường biểu hiện nhất trong những năm đầu đời của trẻ. Mức độ nghiêm trọng của tình trạng này khác nhau, có thể quan sát thấy tình trạng thiếu máu nặng, không phải do dùng thuốc. Vàng da thường phát triển từ khi sinh ra. Tan máu cục bộ trong tế bào, xảy ra đồng đều ở các cơ quan khác nhau chứa các tế bào lưới nội mô. Bệnh nhân có da nhợt nhạt, vàng da, lách to. Lách to hầu như luôn có. Theo tuổi tác, sỏi mật, tình trạng quá tải sắt thứ phát và những thay đổi ở xương (do truyền hồng cầu thường xuyên) phát triển. Các cơn bất sản được gây ra bởi nhiễm parvovirus B19.

Điều trị thiếu hụt pyruvate kinase

Axit folic 0,001 g/ngày hằng ngày.

Liệu pháp thay thế bằng hồng cầu để duy trì nồng độ hemoglobin trên 70 g/l.

Cắt lách chỉ được sử dụng khi nhu cầu truyền hồng cầu tăng trên 200-220 ml/kg/năm (với Ht hồng cầu là 75%), lách to kèm theo đau hạ sườn trái và/hoặc nguy cơ vỡ lách, cũng như trong các trường hợp cường lách. Trước khi điều trị phẫu thuật, bệnh nhân phải được tiêm vắc-xin phòng ngừa nhiễm trùng não mô cầu, phế cầu và Haemophilus influenzae týp B.

Việc sử dụng salicylat là không mong muốn, vì trong điều kiện thiếu hụt pyruvate kinase, salicylat gây ra sự gián đoạn quá trình phosphoryl hóa oxy hóa trong ty thể.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]