Nhiễm trùng huyết - Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân gây nhiễm trùng huyết

Các tác nhân gây bệnh chính ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết được coi là vi khuẩn gram âm và kỵ khí có độc lực cao, và ít gặp hơn là vi khuẩn gram dương.

Các loại vi khuẩn thường được phân lập nhất trong nhiễm trùng huyết là E. coli, S. aureus, S. pneumoniae và vi khuẩn kỵ khí bắt buộc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sinh bệnh học của nhiễm trùng huyết

Sau khi đưa các thuật ngữ và khái niệm được đề xuất tại Hội nghị đồng thuận của R. Bon và các đồng tác giả năm 1991 vào thực hành lâm sàng, một giai đoạn mới trong nghiên cứu về nhiễm trùng huyết, cơ chế sinh bệnh, nguyên tắc chẩn đoán và điều trị của nó đã bắt đầu. Một tập hợp các thuật ngữ và khái niệm tập trung vào các dấu hiệu lâm sàng đã được định nghĩa. Dựa trên chúng, các ý tưởng khá rõ ràng về cơ chế sinh bệnh của các phản ứng viêm tổng quát hiện đã được hình thành. Các khái niệm hàng đầu đã trở thành "viêm", "nhiễm trùng", "nhiễm trùng huyết".

Sự phát triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân có liên quan đến sự gián đoạn (đột phá) của chức năng ranh giới viêm tại chỗ và sự xâm nhập của các cytokine tiền viêm và các chất trung gian gây viêm vào máu toàn thân. Bức tranh lâm sàng tương ứng với các cơ chế này khá điển hình (phản ứng nhiệt độ, tăng bạch cầu (giảm bạch cầu hoặc dịch chuyển trái trong công thức bạch cầu), nhịp tim nhanh và nhịp thở nhanh). Các triệu chứng như vậy tương tự như các triệu chứng vốn có trong nhiễm trùng huyết loại tăng cường ở hầu hết bệnh nhân. Các phác đồ điều trị được phát triển dựa trên kết quả thử nghiệm thường mang lại kết quả rất tốt trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng. Đồng thời, người ta có thể tìm thấy một số lượng lớn các ấn phẩm về những thất bại xảy ra với các loại thuốc có vẻ tuyệt vời trong ý tưởng của chúng (ví dụ, kháng thể đơn dòng kháng cytokine) trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng. Tất cả những điều này dẫn đến kết luận rằng phản ứng tăng cường không phải là cách duy nhất để thực hiện tình trạng viêm toàn thân.

Cho đến nay, người ta đã biết khá nhiều nhóm chất trung gian có chức năng kích thích quá trình viêm và bảo vệ chống viêm. Bảng 23-2 trình bày một số nhóm trong số đó.

Giả thuyết của R. Bon và cộng sự (1997) về các mô hình phát triển của quá trình nhiễm trùng huyết, hiện được chấp nhận là giả thuyết hàng đầu, dựa trên kết quả nghiên cứu xác nhận rằng việc kích hoạt các chất hấp dẫn hóa học và các cytokine tiền viêm như các chất gây viêm sẽ kích thích giải phóng các chất đối kháng - các cytokine chống viêm, chức năng chính của chúng là làm giảm mức độ nghiêm trọng của phản ứng viêm.

Quá trình này, diễn ra ngay sau khi kích hoạt các chất gây viêm, được gọi là "phản ứng bù trừ chống viêm", trong phiên âm gốc - "hội chứng đáp ứng chống viêm bù trừ (CARS)". Về mức độ nghiêm trọng, phản ứng bù trừ chống viêm không chỉ có thể đạt đến mức phản ứng tiền viêm mà còn vượt quá mức đó. Thật không may, hầu như không thể phát hiện ra các dấu hiệu lâm sàng rõ ràng về mức độ hoạt động cụ thể của các hệ thống này. Điều này đặc biệt khó thực hiện ở giai đoạn đầu của quá trình do hậu quả thần kinh thể dịch đang diễn ra của "sự bùng nổ chất trung gian tiền viêm" với các dấu hiệu điển hình của phản ứng viêm toàn thân của cơ thể. Tình trạng này được đề xuất gọi là hội chứng phản ứng đối kháng hỗn hợp, trong phiên âm gốc - "hội chứng đáp ứng đối kháng hỗn hợp (MARS)".

Việc không có các dấu hiệu lâm sàng rõ ràng là lập luận của những người hoài nghi khi họ đặt ra câu hỏi về tính khả thi của việc cô lập phản ứng như vậy. Tuy nhiên, các nghiên cứu được tiến hành về động lực học của hoạt động của một số cytokine tiền viêm và chống viêm trên bề mặt của các tế bào đơn nhân lưu thông trong máu ngoại vi đã giúp xác định được sự gia tăng mạnh mẽ hoạt động của IL-4 với hoạt động giảm của interferon-y và IL-2. Người ta đã chỉ ra rằng các tiêu chí quan trọng của phản ứng bù trừ chống viêm, có thể tiếp cận để xác định trong phòng thí nghiệm, có thể là: giảm mức độ biểu hiện HLA-DR trên bề mặt của các tế bào đơn nhân xuống 30% trở xuống, cũng như giảm khả năng tổng hợp các cytokine tiền viêm TNF-a và IL-6 của đại thực bào.

Dựa trên điều này, các tiêu chuẩn chẩn đoán sau đây hiện đang được đề xuất:

• đối với hội chứng phản ứng bù trừ chống viêm - giảm mức độ biểu hiện HLA-DR trên bề mặt tế bào đơn nhân xuống 30% trở xuống, cũng như giảm khả năng tổng hợp các cytokine tiền viêm TNF-α và IL-6;
• đối với hội chứng phản ứng đối kháng hỗn hợp - các dấu hiệu lâm sàng của phản ứng viêm toàn thân ở những bệnh nhân có tiêu chuẩn miễn dịch đối với hội chứng phản ứng bù trừ chống viêm.

Người ta biết rằng khi xác định các cytokine lưu thông tự do, khả năng sai sót rất đáng kể (không tính đến các cytokine trên bề mặt tế bào) nên tiêu chuẩn này không thể được sử dụng làm tiêu chuẩn chẩn đoán cho hội chứng phản ứng bù trừ chống viêm.

Khi đánh giá diễn biến lâm sàng của quá trình nhiễm trùng huyết, có thể phân biệt bốn nhóm bệnh nhân:

1. Bệnh nhân bị thương nặng, bỏng, bệnh mủ, không có dấu hiệu lâm sàng của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và mức độ nghiêm trọng của bệnh lý tiềm ẩn quyết định diễn biến của bệnh và tiên lượng bệnh.
2. Bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết hoặc các bệnh nặng (chấn thương), mắc hội chứng đáp ứng viêm toàn thân ở mức độ trung bình, sẽ bị rối loạn chức năng ở một hoặc hai cơ quan, có thể phục hồi khá nhanh nếu được điều trị thích hợp.
3. Bệnh nhân nhanh chóng phát triển thành dạng nghiêm trọng của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, là tình trạng nhiễm trùng huyết nặng hoặc sốc nhiễm trùng. Tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này là cao nhất.
4. Những bệnh nhân có phản ứng viêm đối với tổn thương chính không quá rõ rệt, nhưng suy cơ quan tiến triển trong vòng vài ngày sau khi các dấu hiệu của quá trình nhiễm trùng xuất hiện (động lực của quá trình viêm, có dạng hai đỉnh (hai đỉnh), được gọi là "đường cong hai bướu"). Tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân này cũng khá cao.

Mọi bác sĩ có kinh nghiệm làm việc với bệnh nhân bị nhiễm trùng phẫu thuật dạng nặng đều có thể coi ý tưởng về các loại nhiễm trùng huyết này là hợp lý. Bất kỳ biến thể nào trong số các biến thể của quá trình nhiễm trùng này đều khá phổ biến trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, liệu có thể giải thích những khác biệt đáng kể như vậy trong quá trình lâm sàng của nhiễm trùng huyết bằng hoạt động của các chất trung gian gây viêm không? Câu trả lời cho câu hỏi này được đưa ra bởi giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của quá trình nhiễm trùng huyết do R. Bon và cộng sự đề xuất. Theo đó, có năm giai đoạn của nhiễm trùng huyết được phân biệt:

1. Phản ứng tại chỗ với tổn thương hoặc nhiễm trùng. Tổn thương cơ học chính dẫn đến kích hoạt các chất trung gian gây viêm, khác nhau ở nhiều tác dụng chồng chéo của tương tác với nhau. Ý nghĩa sinh học chính của phản ứng như vậy là xác định khách quan thể tích của tổn thương, giới hạn tại chỗ của nó và tạo điều kiện cho kết quả thuận lợi sau đó.

Ý nghĩa sinh học của phản ứng chống viêm phát triển ngay sau khi bắt đầu hoạt hóa bù trừ là cung cấp các cơ chế hạn chế tình trạng viêm để phản ứng viêm mang tính xây dựng hơn là phá hủy. Các chất trung gian chống viêm bao gồm IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, thụ thể TNF-a hòa tan, chất đối kháng thụ thể IL-1 và các chất khác. Chúng làm giảm biểu hiện của phức hợp tương hợp mô chính của tế bào đơn nhân loại II, ngăn chặn hoạt động trình diện kháng nguyên và làm giảm khả năng sản xuất cytokine tiền viêm của tế bào.

2. Phản ứng toàn thân chính. Trong những trường hợp tổn thương nguyên phát nghiêm trọng, các chất trung gian gây viêm và sau đó là các chất trung gian chống viêm xâm nhập vào tuần hoàn toàn thân. Ý nghĩa sinh học của các chất trung gian gây viêm xâm nhập vào máu toàn thân là huy động các hệ thống phòng thủ của cơ thể không phải ở cấp độ tại chỗ mà ở cấp độ toàn thân. Cần lưu ý rằng quá trình này là một phần của phản ứng viêm bình thường của cơ thể. Các chất trung gian gây viêm đảm bảo sự tham gia của các bạch cầu đa nhân, tế bào lympho T và B, tiểu cầu và các yếu tố đông máu trong chuỗi phản ứng viêm để định vị các vùng bị tổn thương. Phản ứng chống viêm bù trừ làm giảm mức độ nghiêm trọng của phản ứng viêm khá nhanh. Các rối loạn cơ quan xảy ra trong giai đoạn này do các chất trung gian gây viêm xâm nhập vào máu toàn thân thường là tạm thời và nhanh chóng ổn định.
3. Viêm toàn thân nghiêm trọng. Giảm hiệu quả điều chỉnh phản ứng tiền viêm dẫn đến phản ứng toàn thân rõ rệt, biểu hiện lâm sàng bằng các dấu hiệu của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân. Những thay đổi bệnh lý sinh lý sau đây có thể là cơ sở cho những biểu hiện này:
   • rối loạn chức năng nội mô tiến triển dẫn đến tăng tính thấm vi mạch;
   • tình trạng ứ trệ và kết tập tiểu cầu, dẫn đến tắc nghẽn hệ thống vi tuần hoàn, phân phối lại lưu lượng máu và sau thiếu máu cục bộ, các rối loạn sau tưới máu;
   • kích hoạt hệ thống đông máu;
   • giãn mạch sâu, dịch thấm vào khoảng gian bào, kèm theo sự phân phối lại lưu lượng máu và phát triển tình trạng sốc. Hậu quả ban đầu của tình trạng này là rối loạn chức năng cơ quan, phát triển thành suy cơ quan.
4. Ức chế miễn dịch quá mức. Kích hoạt quá mức hệ thống chống viêm không phải là hiếm. Trong các ấn phẩm trong nước, nó được gọi là hypoergy hoặc anergy. Trong các tài liệu nước ngoài, tình trạng này được gọi là immunoparalysis hoặc "cửa sổ dẫn đến tình trạng suy giảm miễn dịch". R. Bon và các đồng tác giả đề xuất gọi tình trạng này là hội chứng phản ứng bù trừ chống viêm, đưa ra ý nghĩa rộng hơn vào ý nghĩa của nó so với immunoparalysis. Sự chiếm ưu thế của các cytokine chống viêm không cho phép phát triển tình trạng viêm quá mức, bệnh lý, cũng như quá trình viêm bình thường, cần thiết để hoàn thành quá trình vết thương. Chính phản ứng này của cơ thể là nguyên nhân gây ra các vết thương lâu dài không lành với số lượng lớn các hạt bệnh lý. Trong trường hợp này, có vẻ như quá trình tái tạo phục hồi đã dừng lại.

Nghiên cứu tiến hành về biểu hiện HLA-DR trên bề mặt tế bào đơn nhân ở những bệnh nhân bị bỏng nặng cho thấy ở nhóm bệnh nhân có mức độ biểu hiện HLA-DR dưới 30% và sử dụng interferon-y để điều trị, đã thu được kết quả khả quan: tình trạng bệnh nhân được cải thiện đáng kể và các xét nghiệm miễn dịch cho thấy mức độ biểu hiện HLA-DR được phục hồi và khả năng biểu hiện TNF-α và IL-6 của tế bào đơn nhân được phục hồi. Dữ liệu thu được cho thấy sự phục hồi cân bằng miễn dịch giữa hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và hội chứng đáp ứng bù trừ chống viêm.

5. Bất hòa miễn dịch. Giai đoạn cuối của suy đa cơ quan được gọi là "giai đoạn bất hòa miễn dịch". Trong giai đoạn này, cả tình trạng viêm tiến triển và tình trạng đối lập của nó - hội chứng sâu của phản ứng bù trừ chống viêm - đều có thể xảy ra.

Sự thiếu cân bằng ổn định là đặc điểm đặc trưng nhất của giai đoạn này. Người ta có thể quan sát thấy sự thay đổi khá nhanh chóng của các hội chứng hàng đầu (viêm và bù trừ) chỉ trong vòng 24 giờ, điều này cho thấy sự cạn kiệt của các cơ chế chịu trách nhiệm cho sự cân bằng của các hệ thống này. Điều này chắc chắn dẫn đến sự mất cân bằng không chỉ của các cơ chế chống viêm và tiền viêm mà còn của các chức năng liên quan của các cơ quan và hệ thống trong cơ thể.

Theo các tác giả của giả thuyết trên, sự cân bằng giữa hệ thống chống viêm và ủng hộ viêm có thể bị phá vỡ trong một trong ba trường hợp sau:

• khi nhiễm trùng, chấn thương nghiêm trọng, chảy máu, v.v. quá mạnh đến mức đủ để gây ra tình trạng toàn thân lan rộng, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, suy đa cơ quan;
• khi, do bệnh tật nghiêm trọng hoặc chấn thương trước đó, bệnh nhân đã “chuẩn bị” cho sự phát triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và suy đa cơ quan;
• khi tình trạng bệnh lý hiện có (tiền sử) của bệnh nhân có liên quan chặt chẽ đến mức độ bệnh lý của cytokine.

Đồng thời, “sự sẵn sàng” phát triển hội chứng đáp ứng viêm toàn thân hoặc suy đa cơ quan có nghĩa là bệnh nhân, tại thời điểm bị thương, chảy máu, viêm tụy cấp, v.v., đã có thành phần bệnh lý đáng kể trong “tiền sử” của mình và do đó không thể được coi là bệnh nhân ban đầu khỏe mạnh.

Khi tóm tắt lại cuộc thảo luận về các khái niệm hiện đại về cơ chế sinh bệnh của nhiễm trùng huyết, cần phải quay trở lại các khái niệm cơ bản của vấn đề để tránh những diễn giải thường mơ hồ và xác định rõ hơn vai trò và vị trí của từng khái niệm trong khái niệm lý thuyết về các dạng nhiễm trùng tổng quát và trong thực hành lâm sàng điều trị chúng.

Trước hết, chúng ta đang nói về phản ứng viêm toàn thân. Trong các ấn phẩm, nó được gọi là phản ứng viêm toàn thân hoặc hội chứng đáp ứng viêm toàn thân. Tùy thuộc vào mục đích sử dụng và bối cảnh thảo luận, các tên gọi này có ý nghĩa khác nhau. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, hay SIRS, là một danh mục sàng lọc cho phép chúng ta chọn từ một quần thể một nhóm cá nhân có ba hoặc bốn dấu hiệu đã biết có trạng thái tiêu chuẩn xác định (lần lượt là SIRSIII hoặc SIRSIV). Sẽ là sai lầm nếu cố gắng bổ sung các tiêu chuẩn sàng lọc bằng nhiều chỉ số xét nghiệm, chức năng hoặc các chỉ số khác. Cũng không đúng khi đối chiếu hai khái niệm do R. Bon và cộng sự đề xuất - hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) và hội chứng đáp ứng chống viêm bù trừ (CARS). Hội chứng sau có nội dung ngữ nghĩa rộng hơn và phức tạp hơn. Là một "đối trọng" tự nhiên, phản ứng này kiểm soát biểu hiện quá mức của phản ứng viêm toàn thân, về bản chất sâu xa của nó là đa yếu tố như hội chứng sau. Nó không thể được diễn đạt ngắn gọn và rõ ràng như một hội chứng, và do đó không nên được sử dụng thay thế cho hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS). Hội chứng đáp ứng chống viêm bù trừ (CARS) biểu hiện gián tiếp thông qua mối quan hệ với các cơ chế đa yếu tố của phản ứng viêm toàn thân và thông qua một trong các giai đoạn (dạng) riêng biệt của phản ứng viêm toàn thân của cơ thể đối với nhiễm trùng.

Theo quan niệm của tác giả, cơ chế bệnh sinh của các biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào tỷ lệ của chuỗi phản ứng tiền viêm (đối với phản ứng viêm toàn thân) và các chất trung gian chống viêm (đối với phản ứng bù trừ chống viêm). Hình thức biểu hiện lâm sàng của tương tác đa yếu tố này là mức độ biểu hiện của suy đa cơ quan, được xác định trên cơ sở một trong các thang điểm được quốc tế thống nhất (APACHE, SOFA, v.v.). Theo đó, ba mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết được phân biệt: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết nặng, sốc nhiễm trùng huyết.

Vì vậy, mỗi tên gọi được đề xuất để hệ thống hóa các ý tưởng hiện đại về nhiễm trùng huyết đều có mục đích cụ thể trong khái niệm chung.