Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của tổn thương thận trong bệnh u hạt Wegener

Nguyên nhân chính xác của bệnh u hạt Wegener vẫn chưa được xác định. Người ta cho rằng có mối liên hệ giữa sự phát triển của bệnh u hạt Wegener và nhiễm trùng, được xác nhận gián tiếp bởi các sự kiện khởi phát và đợt cấp thường xuyên của bệnh trong giai đoạn đông xuân, chủ yếu sau các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp, có liên quan đến sự xâm nhập của kháng nguyên (có thể có nguồn gốc từ vi-rút hoặc vi khuẩn) qua đường hô hấp. Tần suất các đợt cấp của bệnh cao hơn cũng được biết đến ở những người mang vi khuẩn Staphylococcus aureus.

Trong những năm gần đây, một vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của bệnh u hạt Wegener đã được quy cho kháng thể kháng tế bào chất bạch cầu trung tính (ANCA). Năm 1985, FJ Van der Woude và cộng sự lần đầu tiên chứng minh rằng ANCA được phát hiện với tần suất cao ở những bệnh nhân mắc bệnh u hạt Wegener và gợi ý ý nghĩa chẩn đoán của chúng trong dạng viêm mạch toàn thân này. Sau đó, ANCA được phát hiện trong các dạng viêm mạch máu nhỏ khác (viêm mạch nhỏ và hội chứng Churg-Strauss), đó là lý do tại sao nhóm bệnh này bắt đầu được gọi là viêm mạch liên quan đến ANCA. Ngoài các bệnh được liệt kê, nhóm này cũng bao gồm viêm cầu thận ngoài mao mạch có hình lưỡi liềm, xảy ra mà không có biểu hiện ngoài thận, ngày nay được coi là viêm mạch cục bộ của mạch thận. Đặc điểm riêng biệt của chúng là không có hoặc khan hiếm các chất lắng đọng miễn dịch trong thành mạch, dẫn đến sự xuất hiện của thuật ngữ "viêm mạch miễn dịch thấp".

ANCA là một quần thể kháng thể không đồng nhất phản ứng với các thành phần của hạt nguyên sinh của bạch cầu trung tính và lysosome của các tế bào đơn nhân: proteinase-3, myeloperoxidase và ít gặp hơn là các enzyme khác (lactoferrin, cathepsin, elastase). Có hai loại ANCA, được phân biệt dựa trên loại phát quang trong quá trình miễn dịch huỳnh quang gián tiếp của bạch cầu trung tính cố định bằng ethanol: tế bào chất (c-ANCA) và quanh nhân (p-ANCA).

ANCA tế bào chất chủ yếu chống lại proteinase-3 và thường xuất hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh u hạt Wegener, mặc dù chúng không được coi là đặc hiệu cho bệnh này. ANCA quanh nhân chủ yếu chống lại myeloperoxidase ở 90% trường hợp và chủ yếu được phát hiện trong viêm mạch vi thể, mặc dù chúng cũng có thể được phát hiện trong bệnh u hạt Wegener.

Tần suất phát hiện các loại ANCA khác nhau trong tổn thương thận ở bệnh nhân mắc bệnh u hạt Wegener và viêm mạch vi thể.

Kết quả nghiên cứu	Bệnh u hạt Wegener, %	Viêm mạch vi thể, %
C-ANCA (ANCA với proteinase-3) dương tính	65-70	35-45
P-ANCA dương tính (ANCA đối với myeloperoxidase)	15-25	45-55
ANCA âm tính	10-20	10-20

Cho đến nay, dữ liệu đã tích lũy cho thấy ANCA không chỉ đóng vai trò là dấu hiệu huyết thanh của bệnh u hạt Wegener và viêm đa mạch vi thể mà còn đóng vai trò sinh bệnh quan trọng.

• Người ta đã xác định rằng ANCA kích hoạt bạch cầu trung tính, gây ra sự kết dính của chúng với nội mô mạch máu, giải phóng các enzym phân giải protein và tạo ra các chất chuyển hóa oxy có hoạt tính cao, dẫn đến tổn thương thành mạch.
• Khả năng của ANCA trong việc đẩy nhanh quá trình apoptosis bạch cầu trung tính đã được chứng minh, kết hợp với khả năng thanh thải khiếm khuyết của các tế bào này bởi các tế bào thực bào, có thể dẫn đến sự tiến triển của các thay đổi hoại tử ở thành mạch.
• Người ta cho rằng ANCA có thể tương tác với các mục tiêu của nó (proteinase-3 và myeloperoxidase) trên bề mặt nội mô, điều này cũng góp phần gây tổn thương cho nó. Tương tác này có thể xảy ra do sự chuyển vị của các kháng nguyên ANCA sau khi giải phóng từ các bạch cầu trung tính được kích hoạt bởi cytokine đến màng tế bào nội mô hoặc tổng hợp proteinase-3 bởi các tế bào nội mô sau khi kích thích bằng các cytokine gây viêm. Hai cơ chế cuối cùng thực tế dẫn đến sự hình thành các phức hợp miễn dịch bao gồm ANCA và các kháng nguyên của chúng tại chỗ trong thành mạch, thoạt nhìn, điều này trái ngược với ý tưởng về bản chất "miễn dịch thấp" của quá trình này. Có khả năng là mức độ của các phức hợp miễn dịch này thấp đến mức chúng không thể được phát hiện bằng các phương pháp miễn dịch mô học tiêu chuẩn, nhưng đủ để gây tổn thương thành mạch. Bằng chứng hiện đã được thu thập để xác nhận giả định này.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Bệnh lý học của bệnh u hạt Wegener

Bệnh u hạt Wegener được đặc trưng bởi tình trạng viêm hoại tử lan rộng toàn bộ mạch máu của hệ thống vi tuần hoàn và động mạch cơ. Trong giai đoạn cấp tính của quá trình này, hoại tử fibrinoid từng đoạn của thành mạch và sự thâm nhiễm của bạch cầu trung tính được phát hiện. Hiện tượng karyorrhexis thường được ghi nhận. Khi tình trạng viêm cấp tính thuyên giảm, bạch cầu trung tính được thay thế bằng các tế bào đơn nhân và hoại tử được thay thế bằng xơ hóa. Một đặc điểm đặc trưng của bệnh u hạt Wegener là sự hình thành các u hạt hoại tử chủ yếu ở các cơ quan giao tiếp với môi trường bên ngoài - ở đường hô hấp trên và phổi. Thành phần tế bào của u hạt là đa hình: bạch cầu trung tính, tế bào lympho, tế bào biểu mô, tế bào khổng lồ giống tế bào Pirogov-Langhans chiếm ưu thế trong u hạt tươi và nguyên bào sợi trong các u hạt trưởng thành. Các u hạt tươi trong phổi có xu hướng hợp nhất rồi tan rã.

Tổn thương thận là triệu chứng chính thứ ba của bệnh u hạt Wegener, được quan sát thấy ở 80-90% bệnh nhân. Đồng thời, khi khởi phát bệnh, các triệu chứng bệnh lý thận xuất hiện ở ít hơn 20% bệnh nhân. Bản chất của quá trình thận trong viêm mạch liên quan đến ANCA được xác định bởi các đặc điểm bệnh lý của chúng: viêm hoại tử các mạch máu nhỏ trong thận biểu hiện bằng sự phát triển của viêm cầu thận hoại tử.

Trong giai đoạn cấp của bệnh, thận có kích thước bình thường hoặc hơi to, bề mặt thận thường có xuất huyết nhỏ; nhu mô thận nhợt nhạt và phù nề. Khi khám nghiệm tử thi, hoại tử nhú thận được ghi nhận ở khoảng 20% trường hợp, không được chẩn đoán lâm sàng.

• Giai đoạn cấp tính của bệnh u hạt Wegener được đặc trưng bởi hình ảnh viêm cầu thận hoại tử từng đoạn khu trú với hình lưỡi liềm. Trong những trường hợp nghiêm trọng nhất, hầu như tất cả các cầu thận đều bị ảnh hưởng, trong đó, theo quy luật, hoại tử từng đoạn được phát hiện, bao phủ các vòng mao mạch riêng lẻ, mặc dù hoại tử toàn bộ các mao mạch cầu thận cũng có thể xảy ra. Số lượng cầu thận có hình lưỡi liềm thay đổi tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của quá trình từ 10 đến 100%. Theo bản chất vị trí của chúng trong cầu thận, hình lưỡi liềm có thể là hình đoạn, chiếm ít hơn 50% chu vi nang hoặc hình tròn. Ở 15-50% bệnh nhân mắc bệnh u hạt Wegener có tổn thương thận, theo nhiều tác giả, hình lưỡi liềm u hạt chứa nhiều tế bào biểu mô và tế bào khổng lồ được tìm thấy trong các mẫu sinh thiết. Ở một số bệnh nhân, hình lưỡi liềm u hạt kết hợp với hình lưỡi liềm tế bào bình thường. Trong giai đoạn mạn tính của quá trình bệnh lý, có thể quan sát thấy xơ hóa cầu thận từng đoạn hoặc lan tỏa và hình liềm xơ. Do sự tiến triển nhanh chóng của các thay đổi hình thái, hiện tượng xơ hóa cầu thận có thể cùng tồn tại với viêm cầu thận hoạt động.
• Những thay đổi ống kẽ thận trong bệnh u hạt Wegener ở một số ít bệnh nhân có thể được biểu hiện bằng u hạt kẽ thận điển hình. Các nghiên cứu tử thi cho thấy tình trạng viêm mạch của vasa recta đi lên với sự phát triển của hoại tử nhú thận ở khoảng 20% các trường hợp, gần như không thể phát hiện bằng sinh thiết thận chọc thủng qua da và dường như phát triển thường xuyên hơn so với chẩn đoán. Giai đoạn mãn tính của quá trình này được đặc trưng bởi teo ống thận và xơ kẽ. Các nghiên cứu miễn dịch mô hóa học không phát hiện ra các lắng đọng immunoglobulin trong các mạch máu và cầu thận của thận, đây là một đặc điểm đặc trưng của viêm mạch và viêm cầu thận do miễn dịch ít liên quan đến sự hiện diện của ANCA (loại III theo phân loại của R. Glassock, 1997).