Nguyên nhân gây bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Nguyên nhân gây ra bệnh lupus ban đỏ hệ thống vẫn chưa được biết rõ, gây khó khăn cho việc chẩn đoán và điều trị. Người ta cho rằng có nhiều yếu tố nội sinh và ngoại sinh ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh viêm mạn tính có nguồn gốc tự miễn, đặc trưng bởi tổn thương mô liên kết và nhiều hệ thống cơ thể. Nguyên nhân gây bệnh của SLE vẫn đang được nghiên cứu tích cực, nhưng dữ liệu tích lũy cho phép chúng ta khẳng định rằng bệnh có bản chất đa nguyên nhân, tức là sự phát triển của bệnh là do sự tương tác của nhiều yếu tố - di truyền, biểu sinh, miễn dịch, nội tiết tố và môi trường.

I. Khuynh hướng di truyền

Cơ sở di truyền của SLE được hỗ trợ bởi mức độ tập hợp cao trong gia đình, nguy cơ mắc bệnh cao hơn ở cặp song sinh cùng trứng và việc phát hiện các dấu ấn di truyền đặc hiệu. Trong số các yếu tố di truyền quan trọng nhất, cần nhấn mạnh những yếu tố sau:

1. Các gen phức hợp tương hợp mô chính (HLA)
   Đặc biệt quan trọng là các alen HLA lớp II, đặc biệt là HLA-DR2 và HLA-DR3, có liên quan đến tình trạng suy giảm khả năng trình bày các tự kháng nguyên và giảm khả năng dung nạp chúng.

2. Các gen hệ thống bổ sung
   Đột biến hoặc thiếu hụt C1q, C2 và C4 làm suy yếu khả năng loại bỏ hiệu quả các tế bào chết theo chương trình, thúc đẩy sự tích tụ vật chất nội bào và phát triển phản ứng tự miễn dịch.

3. Các gen của phân tử tín hiệu và các yếu tố
   phiên mã Đa hình ở IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, cũng như các đột biến ở thụ thể TLR (đặc biệt là TLR7 và TLR9) làm tăng cường hoạt hóa miễn dịch bẩm sinh, sản xuất interferon và góp phần vào sự phát triển của bệnh tự miễn.

Yếu tố di truyền không phải là nguyên nhân bắt buộc gây ra SLE, nhưng nó tạo ra cơ sở sinh học mà trên đó các cơ chế bệnh lý được thực hiện dưới tác động của các yếu tố khác.

II. Cơ chế biểu sinh

Trong những năm gần đây, rối loạn biểu sinh được coi là yếu tố chính trong việc kích hoạt các phản ứng tự miễn dịch ở SLE, đặc biệt là khi không có đột biến di truyền. Các cơ chế biểu sinh chính bao gồm:

1. Giảm methyl hóa DNA:
   Tế bào lympho T CD4⁺ ở bệnh nhân SLE đã được chứng minh là có sự giảm methyl hóa các gen kiểm soát sự biểu hiện của thụ thể bề mặt và cytokine, chẳng hạn như CD11a, CD70 và CD40L. Điều này dẫn đến sự hoạt hóa và tăng sinh bất thường của các tế bào tự gây hại.

2. Sự gián đoạn trong quá trình biến đổi histone:
   Quá trình acetyl hóa và methyl hóa histone điều chỉnh khả năng tiếp cận vật liệu di truyền. Những thay đổi trong các quá trình này làm thay đổi biểu hiện của các gen miễn dịch quan trọng, bao gồm cả những gen điều chỉnh sản xuất interferon và các phân tử tiền viêm khác.

3. Sự mất cân bằng giữa các miRNA
   khác nhau có thể ảnh hưởng đến tính ổn định và quá trình dịch mã của các mRNA tham gia vào quá trình điều hòa đáp ứng miễn dịch. Đặc biệt quan trọng là miR-146a, miR-155 và miR-21, những mRNA này tham gia vào quá trình điều hòa tín hiệu TLR và hoạt hóa tế bào lympho B.

Các biến đổi biểu sinh phần lớn được gây ra bởi các yếu tố bên ngoài, khiến chúng trở thành mắt xích quan trọng trong việc thực hiện các tác nhân kích hoạt môi trường trên đất có khuynh hướng di truyền.

III. Vi phạm khả năng dung nạp miễn dịch

Yếu tố trung tâm trong sự phát triển của SLE là mất khả năng dung nạp miễn dịch với các kháng nguyên tế bào của chính cơ thể. Sự mất khả năng này thể hiện theo các hướng sau:

1. Kích hoạt tế bào lympho T tự gây hại

Trong điều kiện chức năng tế bào T điều hòa (Treg) suy giảm, tế bào CD4⁺ tự động nhận biết kháng nguyên tự thân và gây ra phản ứng tế bào B.

2. Hoạt hóa quá mức tế bào lympho B và hình thành kháng thể tự miễn

Tế bào lympho B, sau khi nhận được tín hiệu từ tế bào T và tế bào dendrit, sẽ biệt hóa thành tế bào plasma và bắt đầu sản xuất kháng thể tự miễn với DNA, histon, ribonucleoprotein và các thành phần khác của nhân tế bào.

3. Kích hoạt miễn dịch bẩm sinh thông qua interferon

Tế bào dendritic dạng plasmacytoid (pDC), được kích hoạt bởi phức hợp miễn dịch chứa DNA và RNA, sản xuất ra interferon loại I, giúp tăng cường chuỗi phản ứng viêm và hỗ trợ kích hoạt tế bào T và B tự miễn.

IV. Ảnh hưởng của hormone và giới tính

Tỷ lệ mắc SLE cao ở phụ nữ (tỷ lệ lên tới 9:1) cho thấy vai trò quan trọng của các yếu tố nội tiết tố trong quá trình sinh bệnh. Những quan sát chính:

• Estrogen tăng cường phản ứng miễn dịch bằng cách tăng sản xuất kháng thể và kích hoạt tế bào T hỗ trợ.
• Sự thay đổi nội tiết tố trong thời kỳ dậy thì, chu kỳ kinh nguyệt, mang thai hoặc liệu pháp hormone có thể gây ra biểu hiện hoặc làm bệnh trầm trọng hơn.
• Ở nam giới, bệnh nặng hơn, được giải thích là do phản ứng quá mức bù trừ khi không có sự điều hòa bảo vệ của estrogen.

V. Các yếu tố môi trường

Mặc dù có yếu tố di truyền, bệnh thường khởi phát từ các tác nhân bên ngoài. Trong số đó có:

• Bức xạ cực tím - gây tổn thương tế bào sừng, gây chết tế bào theo chương trình và giải phóng kháng nguyên hạt nhân.
• Nhiễm trùng do virus—virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, virus herpes loại 6—kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh và có thể thúc đẩy quá trình mô phỏng phân tử.
• Các loại thuốc như hydralazine, procainamide, isoniazid, chlorpromazine, v.v. có thể gây ra bệnh lupus do thuốc.
• Ô nhiễm không khí - hít phải các hạt mịn trong thời gian dài (PM2.5, NO₂) có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc SLE do căng thẳng oxy hóa và đột biến biểu sinh gia tăng.
• Căng thẳng tâm lý có thể điều chỉnh quá trình điều hòa thần kinh nội tiết của hệ thống miễn dịch và hoạt động như chất xúc tác cho biểu hiện lâm sàng.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Phần kết luận

Do đó, lupus ban đỏ hệ thống là kết quả của sự tương tác giữa nhiều yếu tố nguyên nhân. Yếu tố di truyền là nền tảng cho sự suy giảm điều hòa miễn dịch, nhưng việc triển khai lâm sàng bệnh trong hầu hết các trường hợp đòi hỏi phải tiếp xúc với các tác nhân kích hoạt bên ngoài gây ra các biến đổi biểu sinh, kích hoạt miễn dịch bẩm sinh và sản xuất tự kháng thể. Hiểu được những nguyên nhân này mở ra triển vọng chẩn đoán sớm, tiên lượng và điều trị SLE theo hướng cá thể hóa.