Bệnh Mucopolysaccharidosis loại 3

Bệnh mucopolysaccharidosis, loại III (từ đồng nghĩa: hội chứng Sanfilippo, thiếu hụt aN-acetylglucosaminidase lysosome - mucopolysaccharidosis III A, thiếu hụt acetyl-CoA-a-glucosaminid-N-acetyltransferase - mucopolysaccharidosis III B, N-acetylglucosamine-6-sulfatase - mucopolysaccharidosis III C, thiếu hụt sulfamidase - mucopolysaccharidosis III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc hội chứng Sanfilippo trong dân số là 1 trên 70.000 trẻ sinh sống.

[ 6 ], [ 7 ]

Nguyên nhân bệnh mucopolysaccharidosis loại 3.

Bệnh Mucopolysaccharidosis loại III là một nhóm bệnh di truyền không đồng nhất, được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Sinh bệnh học

Bệnh này do đột biến ở bốn gen khác nhau: lysosomal aN-acetylglucosaminidase (mucopolysaccharidosis III A), acetyl-CoA-a-glucosaminid-N-acetyltransferase (mucopolysaccharidosis III B), lysosomal N-acetylglucosamine-6-sulfatase (mucopolysaccharidosis III C) và sulfamidase (mucopolysaccharidosis III D). Tất cả các enzyme đều tham gia vào quá trình chuyển hóa heparan sulfate.

Gen heparan-N-sulfatase - SGSH - nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 17 - 17q25.3. 75,3% các đột biến hiện được biết đến trong gen SGSH là đột biến điểm. Các đột biến thường xảy ra đặc trưng của quần thể châu Âu đã được mô tả - R74C (56% ở Ba Lan và 21% ở Đức) và R245H (56% ở Hà Lan).

Tần suất đột biến R74C là 47,5%, đột biến R245H là 7,5%. Hai đột biến được mô tả khác, delll35G và N389S, cùng chiếm 21,7% các alen đột biến.

Gen aN-acetyl-glucosaminidase (NAGLU) nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17 - 17q21. 69% đột biến được tìm thấy trong gen NAGLU là đột biến vô nghĩa và vô nghĩa, 26,3% là đột biến mất đoạn và chèn đoạn nhỏ. Gen acetyl-CoA-cc-glucosaminid-N-acetyltransferase (HGSNAT) nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 8 - 8p11.1. Gen này chỉ được mô tả vào năm 2006 và cho đến nay chỉ có một vài đột biến được tìm thấy trong gen này.

Gen N-acetyl-glucosamine-6-sulfatase - GNS - nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể 12 - 12ql4. Có 12 bệnh nhân mắc bệnh mucopolysaccharidosis IIID được ghi nhận trên toàn thế giới. Bốn đột biến ở gen GNS đã được mô tả.

Trong tất cả các phân nhóm của mucopolysaccharidosis III, có sự rối loạn trong quá trình phân hủy heparan sulfate, một phần của cấu trúc màng tế bào, bao gồm màng tế bào thần kinh, tương quan với quá trình thoái hóa thần kinh nghiêm trọng do teo vỏ não. Tiêu chảy mãn tính được giải thích là do sự tham gia của hệ thần kinh tự chủ trong quá trình bệnh lý cùng với rối loạn chức năng của niêm mạc ruột. Mất thính lực thần kinh cảm giác có thể là do ba nguyên nhân: viêm tai thường xuyên, biến dạng xương nhỏ thính giác và bất thường ở tai trong. Cứng khớp là kết quả của sự biến dạng của các xương, dày lên của bao khớp là thứ phát do lắng đọng glycosaminoglycan và xơ hóa. Sự khác biệt trong hội chứng về mức độ nghiêm trọng của bệnh chỉ là do hoạt động chức năng còn sót lại của enzyme đột biến: càng cao, bệnh càng nhẹ.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Triệu chứng bệnh mucopolysaccharidosis loại 3.

Đa hình lâm sàng trong hội chứng Sanfilippo ít rõ rệt hơn so với các loại bệnh mucopolysaccharidosis khác. Bệnh tiến triển chậm, rối loạn thần kinh nghiêm trọng với các triệu chứng nhẹ từ các cơ quan nội tạng và các hệ thống khác là đặc trưng.

Các triệu chứng đầu tiên của bệnh thường xuất hiện ở độ tuổi từ 2 đến 6 ở trẻ em có sự phát triển bình thường trước đó. Các triệu chứng biểu hiện bao gồm sự thoái triển về tâm vận động và phát triển lời nói, rối loạn tâm thần dưới dạng hội chứng tăng động, hành vi tự kỷ hoặc hung hăng, rối loạn giấc ngủ; trẻ em trở nên bất cẩn và mất tập trung.

Các triệu chứng phổ biến khác là chứng rậm lông, tóc thô, gan lách to vừa phải, dị dạng valgus của các chi và cổ ngắn. Sự phát triển của các đặc điểm khuôn mặt thô như chứng gargoyilism và các dị dạng xương như chứng loạn sản xương đa ổ được biểu hiện yếu ở bệnh mucopolysaccharidosis III so với các loại bệnh mucopolysaccharidosis khác được đặc trưng bởi kiểu hình Hurler. Chiều cao, theo quy luật, tương ứng với độ tuổi và độ cứng khớp hiếm khi gây ra rối loạn chức năng. Hầu hết bệnh nhân thường bị loãng xương và nhuyễn xương. Rối loạn xương thứ phát - nguy cơ cao bị gãy xương bệnh lý. Các rối loạn tâm thần kinh nghiêm trọng thường được quan sát thấy nhiều nhất trong năm thứ 6-10 của cuộc đời, chúng dẫn đến sự mất cân bằng xã hội rõ rệt. Mất thính lực thần kinh cảm giác tiến triển là cố hữu ở tất cả các bệnh nhân mắc các dạng bệnh nặng và trung bình. Co giật được quan sát thấy ở hầu hết các bệnh nhân khi bệnh tiến triển.

Bệnh tiến triển nhanh chóng và hầu hết bệnh nhân không sống đến 20 tuổi. Mucopolysaccharidosis IIIA được coi là loại phổ biến và nghiêm trọng nhất của hội chứng này.

Các hình thức

Có bốn dạng bệnh học, khác nhau về mức độ nghiêm trọng của biểu hiện lâm sàng và khiếm khuyết sinh hóa chính.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Chẩn đoán bệnh mucopolysaccharidosis loại 3.

Chẩn đoán bệnh mucopolysaccharidosis III được xác nhận bằng cách xác định mức độ bài tiết glycosaminoglycan trong nước tiểu và đo hoạt động của enzyme. Trong trường hợp bệnh mucopolysaccharidosis III, tổng lượng glycosaminoglycan bài tiết trong nước tiểu tăng lên và quan sát thấy tình trạng bài tiết quá mức heparan sulfate. Hoạt động của các enzyme lysosome tương ứng với một phân nhóm nhất định của bệnh mucopolysaccharidosis III được đo trong bạch cầu hoặc nuôi cấy nguyên bào sợi da bằng chất nền huỳnh quang nhân tạo.

Chẩn đoán trước sinh có thể thực hiện bằng cách đo hoạt động của enzyme trong sinh thiết nhung mao màng đệm ở tuần thứ 9-11 của thai kỳ và/hoặc xác định phổ glycosaminoglycan trong dịch ối ở tuần thứ 20-22 của thai kỳ. Đối với các gia đình có kiểu gen đã biết, chẩn đoán DNA có thể được thực hiện vào đầu thai kỳ.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt được thực hiện trong nhóm bệnh mucopolysaccharidosis và với các bệnh tích trữ lysosome khác: bệnh mucolipidosis, bệnh galactosialidosis, bệnh sialidosis, bệnh mannosidosis, bệnh fucosidosis, bệnh gangliosidosis GM1.

Điều trị bệnh mucopolysaccharidosis loại 3.

Cho đến nay, các phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh mucopolysaccharidosis III vẫn chưa được phát triển. Chỉ định điều trị triệu chứng.