^

Sức khoẻ

A
A
A

Interferon và Đa xơ cứng

 
, Biên tập viên y tế
Đánh giá lần cuối: 23.04.2024
 
Fact-checked
х

Tất cả nội dung của iLive đều được xem xét về mặt y tế hoặc được kiểm tra thực tế để đảm bảo độ chính xác thực tế nhất có thể.

Chúng tôi có các hướng dẫn tìm nguồn cung ứng nghiêm ngặt và chỉ liên kết đến các trang web truyền thông có uy tín, các tổ chức nghiên cứu học thuật và, bất cứ khi nào có thể, các nghiên cứu đã được xem xét về mặt y tế. Lưu ý rằng các số trong ngoặc đơn ([1], [2], v.v.) là các liên kết có thể nhấp vào các nghiên cứu này.

Nếu bạn cảm thấy rằng bất kỳ nội dung nào của chúng tôi không chính xác, lỗi thời hoặc có thể nghi ngờ, vui lòng chọn nội dung đó và nhấn Ctrl + Enter.

Các xét nghiệm sơ bộ về interferon trong điều trị bệnh đa xơ cứng đã được bắt đầu vào đầu những năm 1980. Interferon được mô tả lần đầu tiên bởi Isaacs và Lindemann vào năm 1957 như một chất hòa tan giúp bảo vệ tế bào khỏi bị nhiễm trùng virus. Sau đó, nó đã được tìm thấy rằng interferon gây antiproliferative và điều hòa miễn dịch có hiệu lực và có thể là một tác nhân chống ung thư hiệu quả. Tiết ra loại I interferon, trong đó bao gồm Infa (15 phân nhóm) iINFb * (kiểu phụ 1) và loại II interferon, trong đó bao gồm Cũ. Ngoài ra, còn có thêm hai loại interferon - INF-titta và INF-omega. Các interferon loại I có các đặc tính cấu trúc và chức năng tương tự và một thụ thể thông thường. Các interferon loại II khác nhau về cấu trúc và tương tác với thụ cảm khác. Tuy nhiên, cơ chế sinh học của hành động của họ là tương tự. Interferon liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào và kích hoạt một gia đình các đại lý phiên mã gọi STAT-protein (Signa1 Transducers và Activators của Transcription - máy phát tín hiệu và chất hoạt hoá của phiên mã) mà tạo thành một phức hợp với protein DNA-bound mà dời đến hạt nhân và điều chỉnh sao chép của gen kích thích interferon - ISG. I và II Interferon có các loại khác nhau của các protein kích hoạt tham gia vào tyrosine phosphoryl hóa protein STAT phụ thuộc vào có thể định trước tính đặc hiệu của hành động của họ.

Loại I interferon. INF và INFB * là các glycoprotein, bao gồm 166 amino acids, với 34% chuỗi amino acid khớp với chúng. Gen của chúng được bản địa hóa trên nhiễm sắc thể thứ 9. INF được sản xuất chủ yếu bằng bạch cầu, và INFB * là nguyên bào sợi. Tuy nhiên, một số tế bào sản xuất cả hai loại interferon. Sản xuất interferon được gây ra bởi ADN virus khuyếch đại gấp đôi, INF và INF. Tác dụng chống vi rút được tạo ra bởi sự kích thích có chọn lọc của một số enzim, được thực hiện thông qua enzyme 2'5'-oligoadenylate, là dấu hiệu của hoạt động interferon. Các interferon loại I cũng có tác dụng chống lan tỏa và thúc đẩy sự phân biệt tế bào.

Bước quan trọng đầu tiên trong việc điều trị lâu dài của bệnh đa xơ cứng đã được thực hiện vào năm 1993 khi các thuốc INFbeta1b noncytotoxic đầu tiên mà đã có thể gây ảnh hưởng đáng kể đến quá trình bệnh và đã được chấp thuận để sử dụng trong bệnh đa xơ cứng. Hiệu quả đã được chứng minh trong một nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn III cho thấy điều trị bằng giảm đáng kể tần số trầm trọng, làm giảm thời gian của giai đoạn đến đợt thứ nhất và trầm trọng hơn mức độ nghiêm trọng và mức độ tổn thương não do dữ liệu MPT. Ngoài ra, có một xu hướng giảm mức độ khiếm khuyết chức năng ở bệnh nhân điều trị với interferon, so với nhóm chứng. MRI phục vụ như là một dấu hiệu quan trọng về hiệu quả của hỗ trợ và chứng minh rằng điều trị bằng INFb quan sát ổn định tổng khối lượng tổn thương được xác định trên T2W, trong khi ở nhóm đối chứng - số lượng và khối lượng của ổ tăng lên.

Thứ hai INFb ma túy (INFb 1a) đã được chấp thuận cho sử dụng ở những bệnh nhân với bệnh đa xơ cứng vào năm 1996, dựa trên kết quả của giai đoạn III nghiên cứu cho thấy thuốc gây giảm vừa phải trong những khiếm khuyết chức năng trong vòng 2 năm. Cũng có sự suy giảm hoạt động của căn bệnh, được ước lượng bởi số lượng các xung phản ứng tương ứng giữa gadolinium và MRI.

Interferon beta-1b. INFBeta1b là một protein không glycosyl hóa được sản xuất bởi Escherichia co1i chứa gen INFBb tái tổ hợp. Trong phân tử INFFet1i ở vị trí thứ 17 của chuỗi được thay thế bằng cysteine, đảm bảo sự ổn định của nó. Ở bệnh nhân đa xơ cứng, thuốc được tiêm dưới da với liều 8 triệu đơn vị quốc tế (MME), hoặc 0,25 mg mỗi ngày. Nồng độ thuốc trong huyết thanh sau khi tiêm 0,25 mg đạt đỉnh sau 8-24 giờ, và sau đó giảm xuống 48 giờ. Hoạt tính sinh học được đánh giá bằng cách đo huyết thanh INFbeta1b beta2-microglobulin, neopterin và hoạt động trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi 2', 5'-oligoadenylate synthetase. Ở những người khỏe mạnh, một lần tiêm duy nhất thuốc 8MME làm tăng mức độ của các dấu hiệu sinh học này, đạt mức cao nhất sau 48-72 giờ. Mức này vẫn ổn định sau một tuần điều trị với việc sử dụng thuốc mỗi ngày. Sau khi tiêm một lần, mức beta2-microglobulin đạt đến nồng độ đỉnh cao là 2 mg / ml, và sau 1 tuần điều trị, nó sẽ tăng ổn định.

Hiệu quả lâm sàng của INF-beta 1b trong điều trị bệnh đa xơ cứng đã được chứng minh trong một thử nghiệm lâm sàng đối chứng mù đôi, giả dược với 372 bệnh nhân bị cắt bỏ chứng đa xơ cứng đa xơ cứng. Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nhóm là 36 năm, và thời gian trung bình của bệnh là 4 năm. Trung bình, bệnh nhân có 3.5 đợt trầm trọng trong 2 năm trước khi đưa vào nghiên cứu. Ba nhóm được hình thành: ở một bệnh nhân, thuốc được tiêm liều 8 MME, trong một liều khác - trong 1,6 MMU, ở vị trí thứ ba đã được sử dụng. Sau 2 năm điều trị, số ca phát hiện trung bình mỗi năm cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân được tiêm interferon liều cao hơn so với nhóm chứng. Ở những bệnh nhân được điều trị với liều thấp hơn của thuốc, đánh dấu kết quả trung gian (số trung bình của các đợt mỗi năm là 1,27 ở nhóm đối chứng, trên nền của 1,6 MME- 1,17, trên nền của MME 8-0,84). Ở những bệnh nhân tiêm 8 MME, đã có sự giảm nhẹ gấp hai lần ở tần số vừa và nặng. Một tỷ lệ lớn hơn những bệnh nhân tiêm liều cao hơn không có sự gia tăng trong 2 năm, 36 (8 MME) và 18 (giả dược). Dữ liệu MRI cũng khẳng định hiệu quả của thuốc. MRI được thực hiện hàng năm cho tất cả các bệnh nhân, và trong một nhóm nhỏ gồm 52 bệnh nhân - mỗi 6 tuần trong 1 năm. Trong cả hai trường hợp, một nhóm tiêm một liều interferon cao hơn cho thấy có sự suy giảm đáng kể về hoạt động của bệnh, thể hiện trong sự giảm số lượng các foci mới và tổng lượng foci. Mặc dù những dữ liệu này, mức độ nghiêm trọng của khuyết tật chức năng, được đo bằng EDSS, đã không thay đổi đáng kể trong suốt 3 năm hoặc ở các nhóm tiêm interferon hoặc trong nhóm đối chứng. Tuy nhiên, có khuynh hướng làm giảm khiếm khuyết chức năng ở nhóm sử dụng interferon liều cao. Do đó, nghiên cứu không thích hợp để bộc lộ một ảnh hưởng vừa phải đối với tình trạng của khiếm khuyết chức năng.

Do các tác dụng phụ, 16 người xuất hiện trong nghiên cứu, 10 người trong số họ từ nhóm dùng interferon liều cao và 5 người trong nhóm, dùng interferon liều thấp. Lý do rút khỏi nghiên cứu là những thay đổi về thông số gan chức năng, đau chỗ tiêm, mệt mỏi, rối loạn nhịp tim, phản ứng dị ứng, buồn nôn, đau đầu, các triệu chứng giống như cúm, mệt mỏi, rối loạn. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng INFBeta1b, một lần tự tử và bốn lần tự tử đã được ghi nhận. Nói chung, các phản ứng phụ xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm dùng thuốc ở liều cao: phản ứng ở vị trí chích được ghi nhận ở 69% trường hợp, sốt ở 58% trường hợp, đau cơ ở 41% trường hợp. Những phản ứng phụ này có khuynh hướng suy yếu sau 3 tháng điều trị và đạt đến tần suất quan sát thấy ở nhóm chứng sau 1 năm.

Dựa trên kết quả của nghiên cứu này, INFBeta1b đã được phê chuẩn để sử dụng ở bệnh nhân có dạng chuyển dạ đa xơ cứng, có khả năng di chuyển một cách độc lập. Một quan sát năm năm của nhóm ban đầu của bệnh nhân cho thấy rằng mặc dù việc giảm tỷ lệ tái phát vẫn tồn tại, nó sẽ mất ý nghĩa thống kê trong năm thứ ba. Cần lưu ý rằng những bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu của tất cả các nhóm có tần suất trầm trọng cao hơn và sự tiến triển rõ rệt hơn của bệnh theo số liệu MRI so với những người đã hoàn thành nghiên cứu. Trong một số nghiên cứu, hiệu quả của thuốc cũng đã được đánh giá trong chứng xơ cứng đa tiến. Trong một trong số họ đã có một tỷ lệ giảm tiến triển, cả trong các dữ liệu lâm sàng và dữ liệu MRI, trong khác - INFbeta1b giảm tần suất các đợt cấp và cải thiện các thông số MRI) nhưng không có ảnh hưởng đáng kể về mặt thống kê về tỷ lệ tích lũy của các khiếm khuyết chức năng.

Tác dụng phụ của INFBET1b

  • Giảm bạch cầu trung tính 18%
  • Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt 17%
  • Giảm Leucopenia 16%
  • Mệt mỏi 15%
  • Ngậm núm vú 8%
  • Hơi thở ngắn 8%
  • Hoại tử ở vị trí tiêm 2%
  • Phản ứng ở vị trí chích 85%
  • Sự phức tạp của các triệu chứng cúm giống như 76%
  • Sốt 59%
  • Chứng suy sụp 49%
  • Chilliness 46%
  • Đau cơ 44%
  • Mồ hôi 23%

Một số nghiên cứu đã cố gắng làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của INFBb trong bệnh đa xơ cứng. Cần lưu ý rằng nó ức chế sự tiết gelatinase bằng các tế bào lympho T hoạt hóa in vitro, ức chế sự di chuyển qua một màng nhân tạo nhân tạo. Các nghiên cứu khác cho thấy rằng dưới ảnh hưởng INFb xảy ra giảm nồng độ của các phân tử bám dính, tăng bài tiết của IL-10, ức chế hoạt hóa tế bào T, làm giảm mức độ TNF và kích thích của IL-6 sản xuất.

Interferoe-beta1a. INFB 1a là một interferon tái tổ hợp glycosylated với một trình tự axit amin hoàn chỉnh được sản xuất bởi các buồng trứng của chuột lang Trung Quốc. Thuốc được tiêm bắp ở liều 6 MMU1 mỗi tuần một lần. Một lần tiêm liều duy nhất cho người khỏe mạnh làm tăng mức độ beta2-microglobulin trong huyết thanh, đạt đỉnh điểm lúc 48 giờ và vẫn cao, mặc dù ở mức thấp hơn, trong 4 ngày. Liều này được chọn cho nghiên cứu, vì nó gây ra các dấu hiệu sinh học. Tác dụng phụ có thể được điều chỉnh bằng acetaminophen (paracetamol), điều này đã giúp bảo vệ bản chất mù quáng của thí nghiệm.

Trong một thử nghiệm lâm sàng, đánh giá hiệu quả và INFb1a khả năng làm chậm sự tiến triển của các khuyết tật về thần kinh, khi các chỉ số kết quả chính được sử dụng thời gian, trong đó có việc giảm EDSS đánh giá 1 điểm, và tần suất các đợt cấp. Nghiên cứu cho thấy rằng vào cuối năm điều trị thứ hai, 34,9% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược và 21,4% bệnh nhân trong nhóm điều trị với các thuốc đã thử nghiệm đạt đến điểm kết cuối được thiết lập (p = 0,02). Tần suất tràn dịch đã giảm đáng kể tới 30% ở những bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu 2 năm và chỉ có 18% ở tất cả các bệnh nhân. Đo lường số lượng và khối lượng của foci so với gadolinium, nhưng không phải là tổng thể khối lượng tổn thương trên T2W, cho thấy một sự giảm đáng kể trong các thông số này ở bệnh nhân điều trị bằng INF1b. Tác dụng phụ tương tự như những tác dụng phụ xảy ra với INFBet1b, bao gồm nhức đầu, triệu chứng giống cúm, đau cơ, sốt, suy nhược, và ớn lạnh.

Dựa trên những kết quả này, INF 1b đã được phê chuẩn để sử dụng ở những bệnh nhân có biểu hiện chuyển mạch đa xơ cứng. Trong các nghiên cứu tiếp theo, có một tác dụng tích cực nhất định của thuốc và với hình thức tiến triển thứ hai tiến bộ của chứng đa xơ cứng, tuy nhiên nó ít cụ thể hơn trong hình thức chuyển. Gần đây người ta thấy rằng INFb1a làm chậm sự phát triển của bệnh đa xơ cứng nhất định trên lâm sàng ở bệnh nhân có bệnh tập demieliniziruyushego đơn đặc trưng bởi viêm dây thần kinh thị giác, viêm tủy, hoặc các triệu chứng xuất phát-tiểu não.

Các interferon khác. Mặc dù INF đã được thử nghiệm trên những bệnh nhân bị chuyển tiền cũng như ở những bệnh nhân có dạng xơ cứng đa dạng tiến bộ thứ hai, nhưng không được sử dụng ở MS ở Hoa Kỳ. Kết quả của một nghiên cứu nhỏ cho thấy có sự giảm đáng kể tần suất xuất hiện cơn trầm trọng và giảm tiến triển của bệnh, ước tính từ dữ liệu MRI.

INFT khác với interferon Loại I vì sự tiết ra của nó không gây ra do virus hoặc DNA khép kép. Nó ít độc hơn, và sự tổng hợp của nó kéo dài hơn. Nó lần đầu tiên được xác định như là một dấu hiệu hormon mang thai ở động vật nhai lại, chẳng hạn như một con cừu hoặc một con bò. INFT có hoạt động miễn dịch, giống như interferon loại I, và ngăn chặn sự phát triển của EAE do kích hoạt siêu nhân.

Điều trị bệnh nhân với interferon. Chỉ định sử dụng INFBb với chứng đa xơ cứng được xây dựng dựa trên thiết kế thử nghiệm lâm sàng. Do đó, INFBb 1b được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân tái phát bệnh đa xơ cứng, có khả năng di chuyển một cách độc lập, để giảm tần suất số đợt cấp phát lâm sàng. INFB 1a được khuyến cáo để điều trị cho bệnh nhân bị chuyển dạng chuyển dạ đa dạng để làm chậm sự phát triển của một khiếm khuyết chức năng và làm giảm tần suất các đợt cấp phát lâm sàng. Không có loại thuốc nào được chính thức chấp thuận để sử dụng trong bệnh xơ cứng đa xơ cứng tiến triển hoặc tiến triển chủ yếu. Hơn nữa, mặc dù các thuốc này khác nhau về tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ, liều lượng và phương pháp điều trị, không có sự đồng thuận về trường hợp nào mà thuốc này hoặc một loại thuốc khác nên được ưu tiên hơn.

Năm 1994, một nhóm các chuyên gia được tổ chức đặc biệt để quyết định có nên điều trị IFNbb 1b ở bệnh nhân có bệnh nặng hơn hay với các dạng bệnh khác hay không so với các nghiên cứu khác. Nhóm kết luận rằng INFb 1b có thể hữu ích trong bệnh đa xơ cứng tái phát-chuyển quy định, trong trường hợp bệnh nhân trên 50 tuổi hay ông đã mất khả năng đi lại độc lập, nếu họ có đợt cấp thường xuyên. Nhóm cũng kết luận rằng ở những bệnh nhân có tiến triển dần dần, điều trị với interferon cũng có thể có hiệu quả. Cần lưu ý rằng các tiêu chuẩn giống như trong nghiên cứu này có thể được sử dụng làm tiêu chuẩn để chấm dứt điều trị INFBb 1b.

Tác dụng phụ. Các tác dụng phụ của interferon phụ thuộc vào liều và có xu hướng suy yếu khi tiếp tục điều trị. Những phản ứng này bao gồm các phản ứng ở vị trí chích, các triệu chứng giống cúm, rối loạn tình cảm, giảm số lượng tế bào máu, tăng mức độ các enzyme gan. Tăng liều dần dần, đào tạo bệnh nhân hoặc người chăm sóc, kỹ thuật chích hợp lý, theo dõi thường xuyên bệnh nhân khi bắt đầu điều trị, góp phần điều trị thành công interferon. Phản ứng ở vị trí tiêm chích thường gây ra những lo lắng đặc biệt cho bệnh nhân. Chúng bao gồm từ đỏ da nhẹ đến hoại tử da. Tại một sinh thiết ở nơi giới thiệu, thâm nhiễm bạch cầu và huyết khối của các mạch máu được tiết lộ. Việc làm nóng dung dịch và tỷ lệ tiêm chậm hơn làm giảm sự khó chịu liên quan. Triệu chứng giống cúm có thể giảm do acetaminophen (paracetamol), thuốc chống viêm không steroid hoặc pentoxifylline và dùng thuốc trong thời kỳ này khi bệnh nhân ít hoạt động (ví dụ, trước khi đi ngủ). Trầm cảm dễ dàng có thể được điều chỉnh với sự trợ giúp của các tác nhân dược lý. Tuy nhiên, bác sĩ nên được bảo vệ của mình chống lại một hình thức dai dẳng hoặc nghiêm trọng của trầm cảm hoặc lability tình cảm. Các kỳ nghỉ thuốc ngắn hạn sẽ giúp xác định sự đóng góp của interferon đối với sự phát triển của rối loạn tình cảm. Nếu không dung nạp một trong các loại thuốc, INFF của bệnh nhân có thể được chuyển sang một loại thuốc khác.

Nhóm chuyên gia gợi ý rằng interferon 1b có thể hữu ích ở những bệnh nhân di chuyển hoặc mất khả năng di chuyển, cũng như ở những bệnh nhân có một khóa học tái nghiện tái phát và trên 50 tuổi.

Để giảm khả năng tác dụng phụ được đề nghị trong 2-4 tuần đầu điều trị thực hiện tại một nửa liều thuốc để chỉ hạ sốt / thuốc giảm đau (acetaminophen, aspirin hoặc một đại lý không steroid chống viêm) trong vòng 4 giờ trước khi tiêm, trong khoảng thời gian sau khi tiêm tiêm và 4h, tiêm thuốc vào buổi tối. Bệnh nhân cần được dạy kỹ thuật tiêm đúng cách.

Có thể tạm thời huỷ thuốc với sự gia tăng nhẹ hoạt tính của transaminase trước khi nó trở lại đường cơ sở, sau đó điều trị được tiếp tục từ một phần tư liều đầy đủ, tiếp tục gia tăng liều tùy thuộc vào khả năng dung nạp. Với sự gia tăng liên tục và tăng mức transaminase (gấp 10 lần và nhiều hơn bình thường), cần phải ngưng thuốc.

Các bệnh nhân đang điều trị vĩnh viễn trong 1 năm với tình trạng trầm trọng gia tăng hoặc các tình trạng tồi tệ khác đã được chứng minh là nghiên cứu các kháng thể trung hòa (bộ thử nghiệm được cung cấp từ phòng thí nghiệm Velekh). Hai kết quả dương tính với khoảng thời gian 3 tháng cho thấy việc tạo ra kháng thể trung hòa.

Một mức độ trầm cảm dễ dàng hơn có thể được điều chỉnh bằng thuốc chống trầm cảm và trị liệu tâm lý. Các chất ức chế lấy lại serotonin có chọn lọc có thể có lợi thế, vì chúng ít có khả năng gây mệt mỏi hơn.

Với phản ứng nhẹ ở vị trí tiêm, có thể tiếp tục điều trị. Định kỳ, chuyên gia y tế có trình độ nên kiểm tra tính chính xác của các mũi tiêm. Hoại tử da ở vị trí tiêm hoặc các phản ứng khác được biểu hiện ở vị trí chích (ví dụ như viêm phế quản) cần phải ngưng thuốc tạm thời hoặc hoàn toàn.

Neutralizing kháng thể của cINF / f. Neutralizing kháng thể xảy ra khi sử dụng cả INFBeta1b và INFP1a. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các kháng thể vô hiệu hóa đã được phát hiện ở 38% bệnh nhân điều trị bằng INFBeta1b. Tần suất tràn dịch ở bệnh nhân có kháng thể là bằng hoặc lớn hơn tần suất số đợt tăng nặng trong nhóm điều trị với giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể trung hòa là tương đương nhau ở bệnh nhân điều trị bằng INFBb 1b ở liều 1,6 MIU và 8 MME. Tác dụng phụ ở bệnh nhân có kháng thể xảy ra với tần số mà bệnh nhân có kháng thể không được phát hiện. Ở những bệnh nhân đang điều trị bằng INFB, nên tiến hành một nghiên cứu để trung hòa các kháng thể trong trường hợp kéo dài 1 năm, với sự gia tăng hoặc sự phát triển của bệnh. Nếu kết quả của nghiên cứu ban đầu là tích cực hoặc đáng ngờ, một nghiên cứu tiếp theo được khuyến cáo sau 3 tháng.

Khi điều trị INFb1a kháng thể trung hòa được phát hiện trong 14% bệnh nhân vào cuối năm 1 năm và 22% bệnh nhân vào cuối năm thứ hai của nghiên cứu - và chỉ có 4% bệnh nhân trong nhóm điều trị bằng giả dược. Theo dữ liệu ban đầu, khi phát hiện kháng thể trung hòa, hiệu quả của INFB1a trong cả dữ liệu lâm sàng và MRI cũng giảm.

Cần lưu ý rằng nguy cơ trầm trọng tăng lên khi bắt đầu điều trị INFBb, có thể do sự kích thích tiết INF. Giả định này dựa trên dữ liệu cho thấy sự gia tăng số lượng các tế bào đơn nhân giải phóng INF trong máu ngoại vi được phát hiện trong 2 tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị INFBb 1b. Trong 3 tháng đầu tiên, điều trị INF 1a cũng cho thấy sự gia tăng tần số xuất hiện và sự xuất hiện của những cơn nhồi máu mới trên MRI. Trong thử nghiệm lâm sàng của INFIb, giảm tần suất xuất hiện cơn trầm trọng chỉ xảy ra 2 tháng sau khi bắt đầu điều trị.

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.