Hội chứng suy nhau thai và chậm phát triển thai nhi

Suy nhau thai (PI) là một hội chứng lâm sàng do những thay đổi về hình thái chức năng ở nhau thai và rối loạn các cơ chế bù trừ và thích nghi đảm bảo sự phát triển và tăng trưởng bình thường của thai nhi, cũng như sự thích nghi của cơ thể người phụ nữ với thai kỳ. Suy nhau thai là kết quả của phản ứng phức tạp của thai nhi và nhau thai với các tình trạng bệnh lý khác nhau của cơ thể người mẹ và biểu hiện ở một phức hợp các rối loạn về chức năng vận chuyển, dinh dưỡng, nội tiết và chuyển hóa của nhau thai, là cơ sở cho bệnh lý của thai nhi và trẻ sơ sinh. Biểu hiện lâm sàng của nó là hội chứng chậm phát triển của thai nhi và/hoặc tình trạng thiếu oxy của thai nhi.

Suy nhau thai là một hiện tượng bệnh lý sinh lý bao gồm một phức hợp các rối loạn về chức năng dinh dưỡng, nội tiết và chuyển hóa của nhau thai, dẫn đến tình trạng không duy trì được sự trao đổi đầy đủ và đầy đủ giữa mẹ và thai nhi. Hội chứng suy nhau thai có bản chất đa yếu tố. Hiện nay đã xác định được rằng hiện tượng bệnh lý này đi kèm với hầu hết các biến chứng khi mang thai. Sảy thai thông thường phức tạp hơn do suy nhau thai, theo dữ liệu y văn, trong 47,6-77,3% trường hợp. Đồng thời, có một bối cảnh bất lợi cho sự khởi đầu của thai kỳ, do suy giảm nội tiết tố, kém về chức năng và cấu trúc của nội mạc tử cung, viêm nội mạc tử cung mãn tính, dị tật tử cung, tự miễn dịch và các rối loạn khác của hệ thống sinh sản, thường dẫn đến sự hình thành không chỉ sự chậm phát triển ở thai nhi mà còn cả tình trạng thiếu oxy mãn tính nghiêm trọng.

Thai chậm phát triển (FGR), thai chậm phát triển trong tử cung, thai nhỏ so với tuổi thai và cân nặng khi sinh thấp là những thuật ngữ dùng để mô tả thai nhi chưa đạt được tiềm năng phát triển do các yếu tố di truyền hoặc môi trường. Ngưỡng được chấp nhận chung là <10 phần trăm so với tuổi thai.

Dịch tễ học

Suy nhau thai cũng thường được quan sát thấy trong bệnh lý sản khoa và ngoài cơ quan sinh dục ở phụ nữ mang thai và chiếm 22,4–30,6%. Do đó, trong trường hợp dọa sảy thai, suy nhau thai được chẩn đoán ở hơn 85% phụ nữ, trong trường hợp thai nghén - ở 30,3%, trong trường hợp tăng huyết áp động mạch - ở 45%, trong trường hợp thiếu máu và không tương thích huyết thanh học của máu mẹ và thai nhi - lên đến 32,2%, trong trường hợp u cơ tử cung - ở 46%, trong trường hợp đái tháo đường - ở 55%, trong trường hợp rối loạn chuyển hóa lipid - ở 24% phụ nữ mang thai. Tỷ lệ tử vong chu sinh trong trường hợp suy nhau thai lên tới 40%, tỷ lệ mắc bệnh chu sinh - 738–802‰. Đồng thời, tỷ lệ tổn thương do thiếu oxy-thiếu máu cục bộ ở hệ thần kinh trung ương chiếm 49,9%, cao gấp 4,8 lần so với trường hợp mang thai không biến chứng; suy hô hấp và hội chứng hít phải được quan sát thấy ở 11% trẻ sơ sinh, và các biện pháp hồi sức được yêu cầu ở 15,2%. Tỷ lệ IUGR thay đổi trong dân số từ 10 đến 23% trẻ sơ sinh đủ tháng ở các nước phát triển và đang phát triển. Tần suất IUGR tăng theo tuổi thai giảm. Sự hiện diện của dị tật bẩm sinh, tình trạng thiếu oxy trong tử cung, rối loạn tim mạch hô hấp thoáng qua, bất thường nhiễm sắc thể, nhiễm trùng trong tử cung, cũng như sinh non làm tăng đáng kể (lên đến 60%) nguy cơ mất thai chu sinh.

Do đó, trong số trẻ sơ sinh đủ tháng cân nặng 1500–2500 g, tỷ lệ tử vong chu sinh cao hơn 5–30 lần và trong số trẻ em cân nặng dưới 1500 g, tỷ lệ tử vong chu sinh cao hơn 70–100 lần so với trẻ sơ sinh có cân nặng thai kỳ bình thường. Suy nhau thai là nguyên nhân tiềm ẩn gây sinh non, tiền sản giật, IUGR và thai chết lưu, có thể ảnh hưởng đến 10–15% thai kỳ. [ 1 ], [ 2 ]

70% thai nhi và trẻ sơ sinh có cân nặng không cao hơn mức phần trăm thứ 10 so với tuổi thai là nhỏ do các yếu tố thể chất (giới tính nữ, người mẹ thuộc nhóm dân tộc nào đó, số lần sinh, đặc điểm cân nặng và chiều cao của người mẹ), tuy nhiên, trong số những trẻ này, tỷ lệ tử vong chu sinh không khác so với những trẻ có cân nặng bình thường so với tuổi thai.

Chậm phát triển ở thai nhi mức độ trung bình và nặng được xác định theo cân nặng từ 3 đến 10 phần trăm và < 3 phần trăm.

Các hình thức

Không có phân loại chung nào được chấp nhận về tình trạng thiếu nhau thai do nguyên nhân đa yếu tố của nó. Tùy thuộc vào các đơn vị cấu trúc trong đó các quá trình bệnh lý xảy ra, có ba dạng thiếu nhau thai được phân biệt:

1. huyết động, biểu hiện ở các lưu vực tử cung-nhau thai và thai nhi-nhau thai;
2. màng nhau thai, đặc trưng bởi sự suy giảm khả năng vận chuyển chất chuyển hóa của màng nhau thai;
3. tế bào-nhu mô, liên quan đến hoạt động tế bào bị suy yếu của tế bào nuôi dưỡng và nhau thai.

Ngoài ra còn có tình trạng suy nhau thai nguyên phát, xảy ra trước 16 tuần của thai kỳ, và tình trạng suy nhau thai thứ phát, phát triển ở giai đoạn sau.

• Thiếu hụt nhau thai nguyên phát xảy ra trong quá trình làm tổ, phôi thai sớm và nhau thai dưới ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau (di truyền, nội tiết, nhiễm trùng, v.v.) ảnh hưởng đến giao tử, hợp tử, phôi nang, nhau thai đang phát triển và toàn bộ hệ thống sinh sản của phụ huynh. Đặc điểm là những thay đổi về mặt giải phẫu trong cấu trúc, vị trí và sự bám dính của nhau thai, cũng như các khiếm khuyết về mạch máu và rối loạn trưởng thành màng đệm. Ngoài ra, với dạng thiếu hụt nhau thai này, dị tật thai nhi, bất thường nhiễm sắc thể và nhiễm trùng trong tử cung được phát hiện thường xuyên hơn so với dân số.
• Tình trạng suy nhau thai thứ phát phát triển dưới ảnh hưởng của các yếu tố ngoại sinh và được quan sát thấy ở nửa sau của thai kỳ.

Suy thai nhi và nhau thai (nguyên phát và thứ phát) có diễn biến cấp tính hoặc mãn tính.

• Suy nhau thai cấp tính xảy ra do tình trạng nhồi máu nhau thai lan rộng và bong sớm nhau thai ở vị trí bình thường, dẫn đến hình thành khối máu tụ sau nhau thai, có thể dẫn đến tử vong thai nhi.
• Suy nhau thai mạn tính được quan sát thấy ở mỗi phụ nữ mang thai thứ ba trong nhóm có nguy cơ cao mắc bệnh lý quanh sinh. Bệnh phát triển sớm và kéo dài trong thời gian dài do sự gián đoạn của các cơ chế bù trừ-thích nghi kết hợp với các rối loạn tuần hoàn, các thay đổi thoái hóa-loạn dưỡng và tình trạng viêm/trầm trọng liên quan đến bệnh của phụ nữ trong thời kỳ mang thai.

Hiện nay, việc phân biệt các dạng mất bù, bù dưới bù và bù bù là phù hợp hơn. Phân loại này dựa trên mức độ chậm phát triển của thai nhi, sự hiện diện và mức độ nghiêm trọng của các dấu hiệu thiếu oxy mạn tính trong tử cung của thai nhi, mức độ rối loạn huyết động trong hệ thống mẹ-nhau thai-thai nhi, mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng nội tiết tố nhau thai và hiệu quả của điều trị.

Quá trình phát triển của thai nhi bao gồm ba giai đoạn liên tiếp.

• Giai đoạn đầu tiên - giai đoạn tăng sản tế bào - diễn ra trong 16 tuần đầu của thai kỳ.
• Giai đoạn thứ hai là giai đoạn tăng sản và phì đại đồng thời, tức là số lượng tế bào tăng lên và kích thước tế bào tăng lên đồng thời, kéo dài từ 16 đến 32 tuần.
• Giai đoạn thứ ba là phì đại tế bào, kéo dài từ tuần thứ 32 cho đến khi sinh và được đặc trưng bởi sự gia tăng nhanh chóng về kích thước tế bào. Khi đánh giá định lượng tốc độ tăng trưởng của thai nhi, người ta thấy rằng trọng lượng thai nhi tăng 5 g/ngày ở thai kỳ đơn thai vào tuần thứ 14–15, 10 g/ngày ở tuần thứ 20 và 30–35 g/ngày ở tuần thứ 32–34. Sau đó, tốc độ tăng cân giảm dần.

Phân loại hội chứng chậm phát triển thai nhi chỉ có thể thực hiện được khi thực hiện siêu âm thai nhi mở rộng trong quá trình kiểm tra động học của thai phụ. Theo hình thức, phân biệt như sau: đối xứng - với độ trễ đều ở tất cả các chỉ số thai nhi (20-30% trong số tất cả các quan sát); không đối xứng - giảm chủ yếu về kích thước bụng thai nhi (70-80%) và hỗn hợp - giảm tất cả các chỉ số thai nhi với giảm chủ yếu về kích thước (chu vi) bụng thai nhi (5-10%).

Theo mức độ nghiêm trọng trong thời kỳ trước khi sinh, người ta phân biệt như sau:

• Độ I - các thông số đo thai chậm hơn 1–2 tuần so với các thông số dự kiến theo tuổi thai;
• Độ II - chậm 2-4 tuần;
• Độ III - chậm trễ hơn 4 tuần.

Chẩn đoán Hội chứng suy nhau thai và chậm phát triển thai nhi

Để chẩn đoán tình trạng chậm phát triển thai nhi (FGR), điều quan trọng là phải ước tính chính xác tuổi thai. Mặc dù giá trị này thường được tính dựa trên kỳ kinh nguyệt cuối cùng, nhưng nếu biết chắc chắn, độ tin cậy của ước tính này thấp vì thời điểm rụng trứng thay đổi. Siêu âm tam cá nguyệt đầu tiên có thể xác định ngày mang thai chính xác hơn.

Ở cả các nước phát triển và đang phát triển và trên tất cả các nhóm chủng tộc và dân tộc, có mối liên hệ tích cực giữa tổng mức tăng cân của bà mẹ và cân nặng khi sinh của thai nhi. Tăng cân không đủ trong giai đoạn đầu thai kỳ (dưới 4,3 kg) trước 24 tuần là một yếu tố dự báo độc lập về cân nặng khi sinh thấp.

Đánh giá tuần tự chiều cao đáy của đáy

Đo chiều cao đáy tử cung theo chuỗi là một phương pháp đơn giản để đánh giá sự phát triển của thai nhi. Đo từ đáy tử cung đến xương mu bằng một băng không đàn hồi với mặt cm hướng xuống dưới.

Dấu hiệu sinh hóa

Năm 1963, Coyle và Brown đã báo cáo nồng độ estriol trong nước tiểu thấp hơn đáng kể ở những phụ nữ mang thai có trẻ nhỏ. Sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch phóng xạ đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển từ estriol trong nước tiểu sang estriol trong máu. Thật không may, sự thay đổi đáng kể trong ngày về tỷ lệ bài tiết nước tiểu và sự thay đổi trong ngày về nồng độ huyết tương khiến việc giải thích trở nên khó khăn. Lactogen nhau thai người (hPL) lần đầu tiên được đề xuất vào cuối những năm 1960 như một dấu hiệu của chức năng nhau thai. Các nghiên cứu về thai kỳ bình thường và bất thường đã dẫn đến khái niệm về vùng nguy hiểm cho thai nhi, trong đó nồng độ hPL trong huyết tương dưới 4 μg/mL sau 30 tuần thai kỳ được phân loại là thấp bất thường và chỉ ra thai kỳ có nguy cơ cao. Tuy nhiên, vì một số lượng đáng kể các ca tử vong của thai nhi có thể xảy ra liên quan đến nồng độ hPL bình thường, nên xét nghiệm này không được sử dụng rộng rãi [2].

Sinh trắc học siêu âm

Các phép đo siêu âm về đường kính lưỡng đỉnh, chu vi đầu, chu vi bụng và chiều dài xương đùi được ghi lại và so sánh với phần trăm thứ 50 của thông số tương ứng trong biểu đồ dân số đã chuẩn bị. Các phép đo dưới phần trăm thứ 10 rất đáng ngờ về IGR và các phép đo dưới phần trăm thứ 3 là bằng chứng rõ ràng về IGR. Sự gia tăng chu vi bụng dưới 1 cm trong 14 ngày cũng chỉ ra IGR.

Chỉ số Ponderal

Cân nặng ước tính của thai nhi [3] thấp hơn phần trăm thứ 10. Dựa trên chỉ số Ponderal, hai loại hPL được mô tả:

FGR đối xứng. Những trẻ sơ sinh này có chỉ số Ponderal bình thường, trong đó cân nặng và chiều dài bị hạn chế trong quá trình tăng trưởng và trẻ sơ sinh có chu vi đầu nhỏ. Đề xuất hạn chế tăng trưởng sớm.

FGR không đối xứng. Những trẻ này có chỉ số Ponderal thấp, trong đó trọng lượng bị giới hạn nhiều hơn chiều dài. Ở đây, có sự khởi phát muộn của hạn chế tăng trưởng.

Nước ối được phân lập từ nước tiểu của thai nhi và đường hô hấp. Trong IUGR, việc phân luồng máu từ tuần hoàn tạng dẫn đến giảm lưu lượng máu thận, giảm tốc độ lọc cầu thận và do đó giảm thể tích dịch. Chỉ số nước ối được đo bằng cách cộng độ sâu theo chiều dọc của các túi nước ối không phải dây rốn ở mỗi góc phần tư của tử cung. Tổng độ sâu từ 5 cm trở lên là bình thường. Tương tự như vậy, một túi nước ối theo chiều dọc duy nhất có kích thước hơn 2 cm là bình thường.

Một dấu hiệu khác của IGR là sự hiện diện của các cặn canxi nhau thai, cho thấy sự lão hóa của nhau thai. Phát hiện nhau thai độ 3 trước 36 tuần là bằng chứng xác nhận của IGR [3].

Vai trò của Doppler. Doppler của động mạch tử cung

Động mạch tử cung cung cấp phần lớn lượng máu cung cấp cho tử cung. Trong thời kỳ mang thai, lưu lượng máu tử cung tăng gấp 10 đến 12 lần do sự xâm lấn của tế bào nuôi dưỡng vào động mạch xoắn cơ tử cung và màng đệm và tăng 50% thể tích máu của mẹ. Dạng sóng Doppler động mạch tử cung là duy nhất và thay đổi khi thai kỳ tiến triển. Vào đầu thai kỳ, tuần hoàn tử cung được đặc trưng bởi sức cản cao và lưu lượng thấp, tạo ra dạng sóng có vận tốc cuối tâm trương không đổi và dòng máu liên tục chảy về phía trước trong suốt thời kỳ tâm trương. Khi sự xâm lấn của tế bào nuôi dưỡng và sự biến đổi động mạch xoắn tiếp tục, sự tưới máu nhau thai tăng lên và tuần hoàn tử cung nhau thai trở thành một hệ thống lưu lượng cao, sức cản thấp, tạo ra dạng sóng có lưu lượng cuối tâm trương cao.

Khi sự xâm lấn và biến đổi của tế bào nuôi dưỡng bình thường của động mạch xoắn bị gián đoạn, sức cản đối với dòng máu trong động mạch tử cung tăng lên và sự tưới máu nhau thai giảm xuống. Các quá trình bệnh lý này là những đặc điểm chính thường gặp trong quá trình phát triển tiền sản giật và IUGR.

Một nghiên cứu triển vọng của Zimmermann et al. [ 3 ] đã đánh giá tính hữu ích của siêu âm Doppler động mạch tử cung được thực hiện trong khoảng từ tuần thứ 21 đến tuần thứ 24 trong việc dự đoán sự phát triển tiếp theo của tiền sản giật và IUGR. Họ đã xác định được 175 phụ nữ có nguy cơ cao mắc các rối loạn tăng huyết áp khi mang thai hoặc IUGR và 172 trường hợp mang thai có nguy cơ thấp. Sự khía dai dẳng hoặc tăng RI ở động mạch tử cung hoặc tăng RI ở động mạch tử cung nhau thai được xác định là các đặc điểm Doppler bất thường. [ 4 ]

Dựa trên dữ liệu hiện có, không có đủ bằng chứng để khuyến nghị siêu âm Doppler động mạch tử cung là phương pháp sàng lọc chung cho tất cả các trường hợp mang thai. Khi thực hiện ở nhóm có nguy cơ cao, phương pháp này có một số giá trị trong việc xác định các trường hợp mang thai có thể cần đánh giá huyết áp thường xuyên hơn.

Động mạch rốn (UA) là mạch máu đầu tiên được nghiên cứu bằng Doppler. Vào khoảng tuần thứ 15 của thai kỳ, có thể phát hiện lưu lượng tâm trương ở UA. Khi tuổi thai tăng lên, vận tốc cuối tâm trương tăng lên do sức cản nhau thai giảm. Điều này được phản ánh qua sự giảm S/D hoặc PI. Khi nền mạch máu màng đệm trải qua quá trình giống như xơ vữa động mạch, điều này dẫn đến thiếu máu cục bộ và hoại tử cục bộ. Động mạch rốn biểu hiện trở kháng tăng lên, ban đầu làm giảm lưu lượng về phía trước trong thời kỳ tâm trương và cuối cùng đảo ngược nó sau đó. Những phát hiện này có liên quan đến các kết quả bất lợi trong thời kỳ quanh sinh. Khi phát hiện lưu lượng tâm trương thay đổi, nên cân nhắc sử dụng steroid để điều trị tình trạng trưởng thành và sinh non của phổi.

Động mạch não giữa (MCA) là một mạch máu khác được mô tả rõ bằng siêu âm Doppler cũng đã được chứng minh là bị ảnh hưởng bởi IUGR. MCA thường biểu hiện lưu lượng tâm trương biên độ thấp tăng lên khi có tình trạng thiếu oxy của thai nhi như một dấu hiệu của giãn mạch não. Điều này thường biểu thị giai đoạn sau của quá trình thiếu oxy và thường xảy ra sau những thay đổi ở động mạch tử cung.[ 5 ]

Dhand et al. [5] đã so sánh các chỉ số Doppler MCA với các chỉ số Doppler động mạch rốn trong một nghiên cứu triển vọng trên 121 phụ nữ, trong đó có 71 phụ nữ có nguy cơ cao mắc IUGR và 50 phụ nữ có thai nhi khỏe mạnh. Giá trị dự đoán của PI Doppler để phát hiện kết cục thai nhi bất thường là 94% ở MCA so với 83% đối với động mạch rốn. Độ nhạy là 71% đối với MCA so với 44% đối với động mạch rốn. Do đó, các tác giả kết luận rằng các chỉ số Doppler MCA là yếu tố dự đoán tốt hơn về kết cục thai nhi ở IUGR so với động mạch rốn về độ nhạy và giá trị dự đoán.

Chuỗi các sự kiện bất thường báo hiệu kết quả bất lợi trong thời kỳ quanh sinh bắt đầu bằng việc không có lưu lượng cuối kỳ tâm trương của MV. Các phát hiện sau đó bao gồm độ dao động Doppler MCA bất thường (với IP giảm) và lưu lượng ống tĩnh mạch bất thường (không có hoặc lưu lượng bị đảo ngược trong quá trình co bóp tâm nhĩ) và lưu lượng bị đảo ngược trong AF. Những thay đổi này có liên quan đáng kể đến tỷ lệ tử vong trong thời kỳ quanh sinh.

Việc xử trí thai nhi có giá trị Doppler bất thường phụ thuộc vào tuổi thai. Ở thai nhi trưởng thành, việc tiếp tục mang thai ít có lợi và thời gian mất bù thường ngắn hơn ở những thai nhi này, do đó khuyến cáo nên sinh con. Gây chuyển dạ có thể phù hợp ở những thai nhi có theo dõi tim thai đáng tin cậy. Cần theo dõi cẩn thận ở thai nhi chưa trưởng thành.

Nếu không phát hiện thấy dòng chảy cuối tâm trương trong AF, nên đo hồ sơ sinh lý (BDP) và chỉ số Doppler hai lần một tuần và khuyến cáo đếm số lần đạp thai nhi hàng ngày. Trong trường hợp có đảo ngược dòng chảy AF hoặc MCA hóa đầu, cần chỉ định nhập viện với liệu pháp oxy liên tục, nghỉ ngơi trên giường, BDP hàng ngày và kiểm tra Doppler hàng ngày. Nên dùng steroid để đạt được sự trưởng thành của phổi thai nhi. [ 6 ]

Mẫu DW dao động cho thấy tình trạng toan máu của thai nhi và là dấu hiệu cần sinh. Thai nhi có dòng chảy cuối kỳ tâm trương đảo ngược trong AF và/hoặc mẫu DW dao động có ít dự trữ và có khả năng sẽ không sống sót sau khi sinh.

Doppler năng lượng 3 chiều đặc biệt nhạy trong việc phát hiện dòng chảy tốc độ thấp, sau đó được hình dung để cung cấp hình ảnh chi tiết về các cấu trúc mạch máu nhỏ. Vì có thể hình dung được các nhung mao thân bậc ba, nên có khả năng phát hiện sớm nhau thai bất thường để xác định thai kỳ có nguy cơ cao mắc tiền sản giật hoặc IUGR hoặc để đánh giá tình trạng bong nhau thai hoặc nhau bám dính nghi ngờ [6].

MRI nhau thai trong tình trạng chậm phát triển trong tử cung

MRI thai nhi hiện được công nhận là phương pháp hỗ trợ cho siêu âm trong chẩn đoán dị tật thai nhi. Damodaran et al. [ 7 ] đã nghiên cứu MRI nhau thai ở thai nhi đơn thai bị hạn chế tăng trưởng. Các tác giả phát hiện ra rằng thai nhi bị hạn chế tăng trưởng có sự gia tăng đáng kể về thể tích nhau thai bị ảnh hưởng bởi bệnh lý. Nhau thai cũng trở nên dày lên và hình cầu, với tỷ lệ độ dày của nhau thai trên thể tích tăng lên. Mặc dù thể tích nhau thai tăng lên khi tuổi thai tăng lên, nhưng nó vẫn giảm ở thai nhi bị hạn chế tăng trưởng. Các tác giả kết luận rằng hình ảnh MRI nhau thai chỉ ra mức độ nghiêm trọng của bệnh tiềm ẩn trong tình trạng hạn chế tăng trưởng của thai nhi.

Đọc thêm: Suy nhau thai - Chẩn đoán

Điều trị Hội chứng suy nhau thai và chậm phát triển thai nhi

Nghỉ ngơi tại giường ở bệnh viện hoặc tại nhà được khuyến cáo rộng rãi. Điều này cho phép theo dõi chặt chẽ. Tuy nhiên, lợi ích của việc nghỉ ngơi tại giường phải được cân bằng với nguy cơ huyết khối. Gulmezoglu và Hofmeyr đã đánh giá vai trò của việc nghỉ ngơi tại giường trong tình trạng chậm phát triển của thai nhi. Các tác giả đã so sánh việc nghỉ ngơi tại giường với phương pháp điều trị ngoại trú ở những phụ nữ bị chậm phát triển của thai nhi. Có sự khác biệt về cân nặng của thai nhi và cân nặng khi sinh ở cả hai nhóm, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. [ 8 ]

Thực phẩm bổ sung dinh dưỡng cho mẹ

Việc bổ sung chế độ ăn uống của bà mẹ thông qua lượng calo cân bằng, thay vì các chất bổ sung protein cụ thể, có tác động khác nhau đến sự phát triển của thai nhi. Tác động này là nhỏ, mặc dù cân nặng của thai nhi đã được chứng minh là tăng 100–300 g. Ramakrishnan et al. [ 9 ] đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược về tác động của việc bổ sung axit docosahexaenoic trong thai kỳ đối với tuổi thai và kích thước khi sinh.

Chất cho oxit nitric

L-Arginine cải thiện lưu lượng máu tử cung nhau thai bằng cách khắc phục tình trạng thiếu máu cục bộ nhau thai bằng cách tăng oxit nitric. Điều này dẫn đến giãn mạch tử cung. Neri et al. [ 10 ] đã đánh giá tác dụng của truyền l-arginine (ARG), một chất nền oxit nitric, lên lưu lượng máu tử cung nhau thai trong tam cá nguyệt thứ ba. Ba nhóm, mỗi nhóm gồm chín phụ nữ được truyền 30 g ARG trong 30 phút. Một nhóm đóng vai trò là đối chứng. Hai nhóm còn lại bị IUGR, một nhóm có tăng sức cản tuần hoàn tử cung nhau thai và một nhóm không tăng sức cản. Các tác giả không tìm thấy thay đổi huyết động nào trong tuần hoàn tử cung nhau thai. Họ phát hiện ra rằng nồng độ nitrit/nitrat huyết thanh cũng như nồng độ hormone tăng trưởng huyết thanh tăng đáng kể do ARG. Các tác giả cũng báo cáo rằng sức cản giảm đáng kể ở những phụ nữ bị IUGR do tăng sức cản. Họ kết luận rằng truyền ARG ảnh hưởng đến tuần hoàn tử cung nhau thai ở những phụ nữ bị IUGR do tăng sức cản. Tác dụng này là đặc hiệu và dường như được trung gian bởi giải phóng oxit nitric. Rytlewski et al. [ 11 ] đã nghiên cứu tác dụng của ARG đường uống liều thấp đối với hồ sơ sinh lý, tuần hoàn nhau thai và kết quả ở trẻ sơ sinh trong tiền sản giật. Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, mù đôi. Liệu pháp đường uống với 3 g ARG mỗi ngày hoặc giả dược được dùng như một liệu pháp bổ sung cho liệu pháp tiêu chuẩn. Kết quả cho thấy điều trị bằng l-arginine làm tăng cân ở thai nhi và cải thiện hồ sơ sinh lý. Bắt đầu từ tuần thứ 3 của liệu pháp, các giá trị dao động động mạch rốn thấp hơn đáng kể ở nhóm ARG. Trẻ sơ sinh trong nhóm này cho thấy điểm Apgar cao hơn. Các tác giả kết luận rằng điều trị bổ sung bằng ARG đường uống có vẻ hứa hẹn trong việc cải thiện kết quả của thai nhi và trẻ sơ sinh và kéo dài thai kỳ bị biến chứng do tiền sản giật.

Aspirin liều thấp

Việc sử dụng aspirin liều thấp để phòng ngừa và điều trị tiền sản giật và chậm phát triển trong tử cung đã được nghiên cứu rộng rãi. Leitich và cộng sự [ 12 ] đã tiến hành phân tích tổng hợp aspirin liều thấp để phòng ngừa IUGR. Việc sử dụng aspirin cho thấy sự giảm đáng kể IUGR và giảm không đáng kể tỷ lệ tử vong quanh sinh. Phân tích nhóm nhỏ cho thấy aspirin có hiệu quả ở liều thấp hơn từ 50 đến 80 mg/ngày, nhưng tác dụng phòng ngừa lớn hơn ở liều cao hơn từ 100 đến 150 mg/ngày và ở những phụ nữ tham gia nghiên cứu trước 17 tuần tuổi thai. Các tác giả kết luận rằng không nên kê đơn aspirin liều thấp thường quy cho phụ nữ mang thai.

Chỉ định sử dụng aspirin liều thấp có thể bao gồm tăng huyết áp mạn tính từ trước, tiền sản giật tái phát và tăng huyết áp trước 20 tuần và các bệnh tự miễn liên quan như lupus ban đỏ hệ thống, xét nghiệm dương tính với kháng thể anticardiolipin và sự hiện diện của chất chống đông lupus. Thử nghiệm đa trung tâm FLASP (Nghiên cứu aspirin liều thấp FOGSI) được FOGSI tiến hành để đánh giá hiệu quả của aspirin liều thấp trong việc phòng ngừa và điều trị tiền sản giật và IUGR. Tỷ lệ IUGR và tiền sản giật giảm đáng kể ở những bệnh nhân được dùng aspirin liều thấp để dự phòng trước 16 tuần tuổi thai. Một trong những thử nghiệm hợp tác lớn nhất là CLASP - Thử nghiệm hợp tác về aspirin liều thấp trong thai kỳ. Thử nghiệm này khuyến nghị sử dụng aspirin liều thấp ở những phụ nữ đặc biệt dễ bị tiền sản giật sớm đủ nghiêm trọng để phải sinh non.

Thuốc Heparin

Heparin ngăn ngừa mất thai bằng cách ức chế hoạt hóa bổ thể trong tế bào nuôi dưỡng ngoài tác dụng chống đông máu của nó. Có thể sử dụng heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp. Mối quan tâm chính với liệu pháp heparin trong thai kỳ là loãng xương, vì việc sử dụng heparin trong thai kỳ là lâu dài và thai kỳ và cho con bú cũng gây ra tình trạng mất khoáng xương có thể hồi phục. Cần bổ sung đủ canxi và vitamin D3 và tập thể dục vừa phải để ngăn ngừa gãy xương cột sống. Mật độ xương cải thiện sau khi ngừng heparin.

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) ít biến chứng hơn heparin thông thường và thường được sử dụng an toàn hơn trong thai kỳ. LMWH ức chế yếu tố Xa và có tác dụng chống huyết khối, trong khi heparin cũng có tác dụng chống đông máu thông qua tác dụng của nó lên antithrombin III và yếu tố IIa. Do đó, chảy máu hiếm khi xảy ra với những thay đổi nhỏ trong PT và APTT. Có thể dùng một lần mỗi ngày và làm giảm nguy cơ giảm tiểu cầu và loãng xương. Cả heparin và LMWH đều không qua nhau thai và không có biến chứng nào ở thai nhi được báo cáo. Enoxaparin 40 mg/ngày tiêm dưới da hoặc Dalteparin 5000 U/ngày được dùng từ thời điểm xác nhận có thai cho đến khi sinh.

Sildenafil citrat

Sildenafil citrate, một chất ức chế phosphodiesterase đặc hiệu, ngày càng được sử dụng nhiều hơn cho tình trạng tăng huyết áp phổi trong thời kỳ mang thai. Sildenafil cũng đang nổi lên như một ứng cử viên tiềm năng cho việc điều trị tình trạng hạn chế tăng trưởng trong tử cung và chuyển dạ sớm. Maharaj et al. [ 13 ] đã nghiên cứu tác dụng và cơ chế hoạt động của sildenafil citrate trong động mạch màng đệm của con người ngoài cơ thể sống.

Một loạt các nghiên cứu dược lý đã xác định tác dụng của sildenafil citrate lên các vòng động mạch màng đệm bị co thắt trước. Kết quả của họ cho thấy rằng mRNA và protein phosphodiesterase-5 được phát hiện trong các động mạch màng đệm ở người. Sildenafil gây giãn mạch phụ thuộc vào liều. Các tác giả kết luận rằng sildenafil citrate làm giãn lưu lượng máu thai nhi-nhau thai thông qua cơ chế phụ thuộc cGMP liên quan đến việc tăng độ nhạy cảm với nitơ oxit. Von Dadelsen và cộng sự [ 14 ] đã nghiên cứu vai trò của liệu pháp sildenafil citrate trong tình trạng chậm tăng trưởng trong tử cung khởi phát sớm nghiêm trọng. Phụ nữ được cung cấp sildenafil citrate 25 mg ba lần mỗi ngày cho đến khi sinh nếu thai kỳ của họ bị biến chứng do IUGR khởi phát sớm (AC < bách phân vị thứ 5) và tuổi thai < 25 tuần hoặc cân nặng của thai nhi < 600 g. Các tác giả nhận thấy rằng sự phát triển của sildenafil có liên quan đến sự tăng trưởng AC (tỷ lệ chênh lệch 12,9). Cần có dữ liệu từ các thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên để xác định liệu sildenafil có cải thiện kết quả thời kỳ chu sinh ở những bệnh nhân mắc IUGR khởi phát sớm hay không.

Theo dõi sự tăng trưởng - Sự chậm phát triển của thai nhi

Đếm chuyển động của thai nhi

Giảm chuyển động của thai nhi là nguyên nhân gây lo lắng và căng thẳng. Chuyển động của thai nhi tuân theo nhịp sinh học và là biểu hiện của sức khỏe thai nhi [15]. Giảm chuyển động của thai nhi được coi là dấu hiệu của tình trạng tử cung không tối ưu. Thai nhi phản ứng với tình trạng thiếu oxy mãn tính bằng cách bảo tồn năng lượng và việc giảm chuyển động của thai nhi sau đó là cơ chế thích nghi để giảm tiêu thụ oxy.

Theo dõi nhịp tim thai nhi

Theo dõi nhịp tim thai nhi sẽ cho thấy một mô hình thay đổi có liên quan đến tình trạng suy yếu của thai nhi. Mô hình thông thường là không tăng tốc, giảm biến thiên và giảm tốc tự phát. Những thay đổi này phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tổn thương thai nhi và tuổi thai nhi. Thật bất thường khi có mô hình tăng tốc ở tuần thứ dưới 32, ngay cả khi thai nhi không có nguy cơ.

Theo dõi nhịp tim là một chỉ số nhạy cảm về tình trạng thiếu oxy và nhiễm toan của thai nhi, nhưng nó thiếu tính đặc hiệu và có nhiều kết quả dương tính giả.

Hồ sơ sinh lý

Hồ sơ sinh lý học là sự kết hợp giữa việc theo dõi siêu âm hành vi của thai nhi (hơi thở của thai nhi, chuyển động của thai nhi, trương lực cơ và thể tích nước ối) và theo dõi nhịp tim và là một xét nghiệm nhạy để phát hiện tình trạng cạn kiệt dự trữ của thai nhi.

Sinh con bị chậm phát triển

Chiến lược quản lý tối ưu là tránh sinh non, trẻ có thể bù đắp đầy đủ cho tình trạng rối loạn chức năng nhau thai và khuyến cáo sinh khi phát hiện các dấu hiệu ban đầu của tình trạng toan máu. Những thay đổi sau đây cho thấy tình trạng toan máu ở thai nhi bắt đầu.

• Theo dõi nhịp tim thai nhi: không tăng tốc, không hoặc thay đổi rất ít
• Siêu âm Doppler động mạch rốn: không có lưu lượng máu tâm trương.
• Hồ sơ sinh lý 6
• Ống tĩnh mạch: giảm hoặc mất lưu lượng máu trực tiếp trong quá trình co bóp tâm nhĩ.

Thai nhi đủ tháng có khả năng chịu đựng stress thiếu oxy trong quá trình chuyển dạ cao. Khả năng này giảm đáng kể ở thai nhi chậm phát triển do cạn kiệt nghiêm trọng các kho dự trữ năng lượng trong gan và mô dưới da. Trong tình trạng thiếu oxy, các kho dự trữ năng lượng bị cạn kiệt nhanh chóng và thai nhi phải chuyển sang quá trình chuyển hóa kỵ khí để tạo ra năng lượng. Thật không may, quá trình chuyển hóa kỵ khí tạo ra một lượng lớn ion hydro và xảy ra tình trạng toan chuyển hóa. Do đó, ngạt trong khi chuyển dạ là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong chu sinh ở thai nhi chậm phát triển. Do đó, khi siêu âm Doppler rốn cho thấy không có hoặc đảo ngược dòng chảy tâm trương, cần chỉ định mổ lấy thai. Ở những bệnh nhân có sức cản động mạch rốn tăng, có thể thử sinh thường dưới sự theo dõi chặt chẽ, nhưng ở nhiều bệnh nhân này, cần phải mổ lấy thai.

Trong quá trình chuyển dạ, nhịp tim của thai nhi cần được theo dõi chặt chẽ và những thay đổi về nhịp tim của thai nhi cho thấy tình trạng suy yếu của thai nhi nên được theo dõi bằng phương pháp mổ lấy thai. Giai đoạn chuyển dạ thứ hai cần được chú ý đặc biệt. Trong hầu hết các trường hợp, tốt nhất là tránh rặn trong giai đoạn thứ hai và để thai nhi xuống chỉ dưới tác động của các cơn co thắt tử cung. Không nên kéo dài giai đoạn thứ hai quá 2 giờ ở phụ nữ chưa sinh con và 1 giờ ở phụ nữ đã sinh nhiều con.[16]

Theo dõi trong khi sinh

Nghe nhịp tim thai nhi

Theo dõi trong khi sinh chủ yếu nhằm mục đích phát hiện ngạt thai nhi để ngăn ngừa tử vong chu sinh hoặc các rối loạn phát triển thần kinh trong tương lai. Nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh và mạch không đều là các dấu hiệu của ngạt.

Theo dõi thai nhi điện tử

Các cơn co thắt chuyển dạ làm giảm lưu lượng máu tử cung nhau thai và/hoặc chèn ép dây rốn tùy thuộc vào vị trí của nó và lượng nước ối. Lưu lượng máu giảm có thể gây nguy hiểm cho thai nhi đã bị thiếu oxy. Các dấu hiệu giảm biến thiên của các thông số cơ bản, giảm tốc và không tăng tốc cho thấy tình trạng thiếu oxy của thai nhi.

Đo oxy mạch thai nhi

Đo độ bão hòa oxy trong máu thai nhi có vẻ là một công cụ mới đầy hứa hẹn để theo dõi thai nhi trong khi chuyển dạ. Nó không chỉ chính xác và nhanh chóng trong việc đo độ bão hòa oxy của thai nhi mà còn cho phép đánh giá trực tiếp (thay vì đánh giá gián tiếp như khi theo dõi nhịp tim) về độ bão hòa oxy của thai nhi và tưới máu mô ngoại vi. Máy đo độ bão hòa oxy trong máu thai nhi đo phần ánh sáng không bị hấp thụ sau khi đi qua mạch máu đập. Các cảm biến được đặt trên bề mặt da, chẳng hạn như đầu hoặc mặt của thai nhi. Vị trí đặt cảm biến rất đơn giản khi cổ tử cung giãn hơn 2 cm.[17]

Độ pH của máu da đầu

Năm 1962, Saling giới thiệu phương pháp lấy mẫu máu da đầu thai nhi trong quá trình chuyển dạ. Đây là phương pháp hỗ trợ hữu ích trong việc phát hiện tình trạng nhiễm toan thai nhi khi gặp khó khăn trong việc giải thích các dấu vết CTG bất thường. Với sự tích tụ CO2 do trao đổi khí nhau thai giảm, độ pH giảm do nhiễm toan hô hấp. Tăng tình trạng thiếu oxy dẫn đến quá trình chuyển hóa kỵ khí dẫn đến sản xuất các ion lactat và hydro (H+). Độ pH thấp đã được sử dụng như một trong những thông số tốt nhất hiện có để phát hiện ngạt trong khi sinh. Mặc dù phương pháp này đã được sử dụng hiệu quả ở nhiều trung tâm ở nước ngoài, nhưng rất ít trung tâm sử dụng phương pháp này ở Ấn Độ.

Đọc thêm: Suy nhau thai - Điều trị

Phòng ngừa

• điều trị các bệnh lý ngoài cơ quan sinh dục trước khi mang thai;
• điều chỉnh các rối loạn chuyển hóa và huyết áp ngay từ giai đoạn đầu của thai kỳ;
• duy trì chế độ ăn uống hợp lý và thói quen sinh hoạt hàng ngày cho bà bầu;
• theo chỉ định, kê đơn thuốc chống tiểu cầu (acid acetylsalicylic liều 100 mg/ngày, dipyridamole liều 75 mg/ngày và pentoxifylline liều 300 mg/ngày) và thuốc chống đông máu (nadroparin calci, dalteparin natri);
• theo chỉ định, sử dụng chất dẫn xuất máu đã khử protein từ máu bê sữa (Actovegin) 200 mg 3 lần/ngày trong 21–30 ngày;
• việc sử dụng gestagen (dydrogesterone, progesterone vi ion hóa) ở những phụ nữ mang thai bị sảy thai thường xuyên từ đầu thai kỳ;
• kê đơn thuốc phức hợp nhiều loại vitamin.

Dự báo

Chẩn đoán kịp thời tình trạng thiếu nhau thai và IUGR, quản lý thai phụ đúng cách và có năng lực cho phép kéo dài thời gian mang thai cho đến khi sinh ra thai nhi khỏe mạnh với kết quả chu sinh thuận lợi. Việc lựa chọn thời điểm sinh phải dựa trên một loạt các xét nghiệm chẩn đoán. Trong trường hợp sinh sớm, cần phải tính đến khả năng cung cấp các điều kiện chăm sóc tích cực và hồi sức cho trẻ sơ sinh.

Trẻ em nhẹ cân khi sinh có nguy cơ cao mắc các rối loạn phát triển về thể chất, thần kinh và tăng bệnh tật về thể chất. Các triệu chứng phổ biến nhất được quan sát thấy ở trẻ sơ sinh là:

• rối loạn thích nghi tim phổi với ngạt chu sinh, hít phải phân su hoặc tăng huyết áp phổi dai dẳng;
• trong trường hợp kết hợp IUGR và sinh non - nguy cơ tử vong sơ sinh cao, viêm ruột hoại tử, hội chứng suy hô hấp, xuất huyết não thất;
• rối loạn điều hòa nhiệt độ do tăng mất nhiệt (do lớp mỡ dưới da giảm) hoặc giảm sản xuất nhiệt (cạn kiệt catecholamine và giảm cung cấp chất dinh dưỡng);
• hạ đường huyết (ở 19,1% trẻ sơ sinh);
• đa hồng cầu và tăng đông máu (được chẩn đoán ở 9,5% trường hợp IUGR giai đoạn I và ở 41,5% trường hợp giai đoạn III);
• giảm phản ứng miễn dịch (giảm bạch cầu trung tính được phát hiện ở 50% trẻ sơ sinh mắc IUGR giai đoạn III và nhiễm trùng bệnh viện ở 55%).

Rối loạn phát triển thể chất

Trẻ sơ sinh nhẹ cân khi sinh có nhiều biến thể phát triển thể chất khác nhau, tùy thuộc vào nguyên nhân và mức độ chậm phát triển trong tử cung. Trong trường hợp IUGR vừa phải, tốc độ tăng trưởng cao được quan sát thấy trong 6–12 tháng sau khi sinh, trong thời gian đó trẻ đạt được tỷ lệ cân nặng-chiều cao bình thường. Tuy nhiên, theo một số dữ liệu, trẻ sơ sinh đạt được cân nặng cơ thể bình thường trong vòng 6 tháng sau khi sinh, nhưng vẫn duy trì mức thâm hụt tăng trưởng là 0,75 độ lệch chuẩn trong 47 tháng đầu đời so với trẻ có cân nặng khi sinh bình thường. Trong trường hợp IUGR nghiêm trọng, cân nặng và chiều cao tụt xuống dưới mức phần trăm thứ 10 không chỉ kéo dài trong thời thơ ấu mà còn ở tuổi vị thành niên. Do đó, chiều cao trung bình ở độ tuổi 17 bị chậm phát triển trong tử cung nghiêm trọng là 169 cm đối với bé trai và 159 cm đối với bé gái so với 175 cm và 163 cm đối với trẻ có cân nặng khi sinh bình thường.

Rối loạn phát triển thần kinh

Nhiều nhà nghiên cứu ghi nhận sự suy giảm chỉ số IQ và những khó khăn đáng kể trong học tập ở IUGR nghiêm trọng (cân nặng khi sinh dưới mức phần trăm thứ 3), đặc biệt là ở thai kỳ non tháng. Do đó, ở độ tuổi lên đến 5 tuổi, trẻ em có rối loạn chức năng não nhẹ, rối loạn vận động, bại não và khả năng nhận thức kém thường xuyên hơn 2,4 lần so với trẻ có cân nặng khi sinh bình thường; 16% trẻ em 9 tuổi cần được giáo dục khắc phục; 32% thanh thiếu niên bị IUGR nghiêm trọng có vấn đề học tập đáng kể khiến các em không thể hoàn thành toàn bộ chương trình trung học. Trong một nghiên cứu do LM McCowan thực hiện (2002), 44% trẻ sơ sinh bị IUGR do tăng huyết áp khi mang thai có chỉ số phát triển trí tuệ thấp. Các rối loạn về phát triển tâm vận động thường được ghi nhận nhiều hơn ở trẻ sơ sinh không được bú mẹ trong ít nhất 3 tháng đầu đời, phải nằm viện trong thời gian dài và phải thở máy.

Người lớn sinh ra với cân nặng khi sinh thấp có nguy cơ mắc bệnh tim mạch vành, tăng huyết áp động mạch, tai biến mạch máu não, tiểu đường và tăng cholesterol máu cao hơn. Do đó, ở nam giới, tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch là 119‰ với cân nặng khi sinh là 2495 g so với 74‰ với cân nặng khi sinh là 3856 g. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng sự gián đoạn chức năng dinh dưỡng của nhau thai dẫn đến sự thích nghi về mặt cấu trúc và chức năng đảm bảo sự sống còn của trẻ sơ sinh. Sau đó, căng thẳng thích nghi đã trải qua dẫn đến sự phát triển của các bệnh trên.

Nguồn

1. Karowicz-Bilinska A, Kedziora-Kornatowska K, Bartosz G. Chỉ số stress oxy hóa trong thai kỳ có hạn chế tăng trưởng thai nhi. Informa Health Care. 2007;41:870–873.
2. France J. Dự đoán sinh hóa về trẻ sơ sinh nhẹ cân bị hạn chế tăng trưởng. Trong: Tambyraja và Mongelli, biên tập viên. Trẻ sơ sinh nhẹ cân. Sản khoa và phụ khoa trong viễn cảnh. Hyderabad: Orient Longman Private Limited; 2003.
3. Otiv S, Coyaji K. Sự chậm phát triển của thai nhi. Trong: Krishna U, Shah D, Salvi V, Sheriar N, Damania K, biên tập viên. Thai kỳ có nguy cơ. Ấn bản lần thứ 5. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd.; 2010.
4. Zimmermann P, Eirio V, Koskinen J, et al. Đánh giá Doppler tuần hoàn tử cung và tử cung nhau thai trong tam cá nguyệt thứ hai ở những thai kỳ có nguy cơ cao mắc tiền sản giật và/hoặc chậm phát triển trong tử cung: so sánh giữa các thông số Doppler khác nhau. Siêu âm Sản phụ khoa. 2001;18:441–449. doi: 10.1046/j.0960-7692.2001.00572.x.
5. Dhand H, Kumar KH, Dave A. Chỉ số Doppler động mạch não giữa dự báo tốt hơn về kết quả thai nhi trong IUGR. J Obstet Gynecol India. 2011;61:166–171. doi:10.1007/s13224-011-0018-7.
6. O`Neill AM, Burd ID, Sabogal JC, et al. Siêu âm Doppler trong sản khoa: những tiến bộ hiện tại. Trong: Studd J, biên tập viên. Tiến bộ trong sản khoa và phụ khoa. Ấn bản lần thứ 17. New Delhi: Elsevier; 2007.
7. Damodaram M, Câu chuyện L, Eixarch E, và cộng sự. MRI nhau thai trong hạn chế tăng trưởng của thai nhi. Nhau thai. 2010;31(6):491–498. doi: 10.1016/j.placenta.2010.03.001.
8. Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ. Nghỉ ngơi tại giường trong bệnh viện do nghi ngờ thai nhi chậm phát triển. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2:CD000034.9. Ramakrishnan U, Stein AD, Parra-Cabrera S, Wang M, Imhoff-Kunsch B, Juárez-Márquez S, Rivera J, Martorell R. Tác động của việc bổ sung axit docosahexaenoic trong thai kỳ đối với tuổi thai và kích thước thai khi sinh: thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược ở Mexico. Food Nutr Bull. 2010;31(2 Suppl):S108–S116.
9. Neri I, Mazza V, Galassi MC, et al. Tác dụng của l-arginine lên tuần hoàn tử cung-nhau thai ở thai nhi liên quan đến tăng trưởng. Acta Obstet et Gynecol Scand. 1996; 75:208–212.
10. Rytlewski K, Olszanecki R, Lauterbach R, et al. Tác dụng của l-arginine uống đối với tình trạng thai nhi và kết quả sơ sinh trong tiền sản giật: báo cáo sơ bộ. Dược lý lâm sàng cơ bản Toxicol. 2006; 99(2):146–152.
11. Leitich H, Egarter C, Husslein P, et al. Phân tích tổng hợp về aspirin liều thấp để ngăn ngừa chậm phát triển trong tử cung. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(4):450–459. doi: 10.1111/j.1471-0528.1997.tb11497.x.
12. Maharaj CH, O'Toole D, Lynch T, et al. Tác dụng và cơ chế hoạt động của sildenafil citrate trong động mạch màng đệm của con người. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:34. doi:10.1186/1477-7827-7-34.
13. Dadelszen P, Dwinnell S, Magee LA, et al. Liệu pháp sildenafil citrate cho tình trạng chậm phát triển trong tử cung khởi phát sớm nghiêm trọng. BJOG. 2011;118(5):624–628. doi: 10.1111/j.1471-0528.2010.02879.x.
14. Jassawalla MJ. Giảm chuyển động của thai nhi: diễn giải và hành động. J Obstet Gynecol India. 2011;61(2):141–143. doi:10.1007/s13224-011-0028-5.
15. Daftary SN, Bhide AG. Hạn chế tăng trưởng của thai nhi. Trong: Fernando A, Daftary SN, Bhide AG, biên tập viên. Hướng dẫn thực tế về thai kỳ và sinh nở có nguy cơ cao—quan điểm của Nam Á. Noida: Elsevier; 2008.
16. Yam J, Chua S, Arulkumaran S. Đo độ bão hòa oxy trong máu của thai nhi. Trong: Arulkumaran S, Jenkins HML, biên tập viên. Ngạt thở khi sinh. Hyderabad: Orient Longman Limited; 2000.
17. Sản khoa: hướng dẫn quốc gia / biên tập bởi GM Savelyeva, GT Sukhikh, VN Serov, VE Radzinsky. - ấn bản lần 2, đã sửa đổi và bổ sung - Moscow: GEOTAR-Media, 2022.