Alkapton niệu là một bất thường bẩm sinh của enzym

Một trong những rối loạn chuyển hóa rất hiếm gặp, bệnh alkapton niệu, là tình trạng dị tật bẩm sinh trong quá trình chuyển hóa axit amin tyrosine.

Hội chứng này cũng có thể được gọi là thiếu hụt homogentisate oxidase, homogentisinuria, bệnh ochronosis di truyền hoặc bệnh nước tiểu đen.[ 1 ]

Dịch tễ học

Theo thống kê, không quá chín trường hợp mắc bệnh alkapton niệu trên 1 triệu người. Và ở hầu hết các nước châu Âu, cứ 100-250 nghìn ca sinh sống thì có một trường hợp.

Trong số các nước châu Âu, ngoại lệ là Slovakia (đặc biệt là khu vực tây bắc tương đối nhỏ), nơi tỷ lệ mắc bệnh alkapton niệu là một trường hợp trên 19.000 trẻ sơ sinh. Điều này rất có thể là do thực tế là trong số các gia đình người Roma Slovakia sống ở đó, mức độ cận huyết (kết hôn giữa anh em họ) là cao nhất ở châu Âu: 10-14%. [ 2 ]

Nguyên nhân bệnh alkapton niệu

Nguyên nhân chính xác của bệnh alkapton niệu, là một rối loạn bẩm sinh của quá trình dị hóa (phân hủy chuyển hóa) của tyrosine axit amin α thơm (vòng đồng nhất), đã được xác định: loại rối loạn chuyển hóa này là hậu quả của đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép của một trong hàng nghìn gen trên nhiễm sắc thể số 3, chính xác hơn là gen HGD tại vị trí 3q21-q23 trên cánh dài của nhiễm sắc thể. Gen này mã hóa trình tự nucleotide của enzyme gan homogentisate-1,2-dioxygenase [ 3 ] (còn gọi là homogentisic acid oxidase hoặc homogentisate oxidase) - một metalloprotein chứa sắt cần thiết cho một trong các giai đoạn phân hủy tyrosine trong cơ thể. [ 4 ], [ 5 ]

Do đó, bệnh alkapton niệu là một khiếm khuyết của enzyme homogentisate-1,2-dioxygenase, hay chính xác hơn là kết quả của sự thiếu hụt hoặc hoàn toàn không có enzyme này do di truyền. [ 6 ]

Là một bệnh thiếu hụt enzyme bẩm sinh, bệnh alkapton niệu được di truyền theo đặc điểm lặn trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là để bệnh alkapton niệu xảy ra ở trẻ em, cả cha và mẹ đều phải có gen biến đổi của enzyme, vì mỗi người chỉ truyền cho con một bản sao của gen trong số hai bản sao có sẵn.

Theo dữ liệu mới nhất, có hơn hai trăm biến thể biến đổi của gen HGD và đột biến sai nghĩa, chuyển đoạn và ghép nối được quan sát thấy thường xuyên nhất.

Các yếu tố rủi ro

Yếu tố nguy cơ duy nhất để phát triển bệnh lý men bẩm sinh này là sự hiện diện của nó trong tiền sử gia đình và sự di truyền của hai bản sao đã biến đổi của gen HGD, nếu cha mẹ không biểu hiện bệnh alkapton niệu (nguy cơ truyền bệnh bất thường là 25%) hoặc một trong hai cha mẹ mắc chứng rối loạn này. [ 7 ]

Sinh bệnh học

Tyrosine đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp protein, sản xuất chromoprotein – sắc tố melanin của da, cũng như hormone tuyến giáp và chất dẫn truyền thần kinh catecholamine.

Cơ chế điều chỉnh lượng tyrosine trong tế bào rất phức tạp và cơ thể bình thường hóa lượng dư thừa bằng cách phân hủy nó. Quá trình dị hóa tyrosine, giống như tất cả các axit amin thơm, là nhiều giai đoạn và diễn ra trong nhiều giai đoạn. Mỗi giai đoạn của quá trình phân hủy tyrosine chuyển hóa xảy ra với sự tham gia của một loại enzyme cụ thể và sự hình thành một hợp chất trung gian.

Vì vậy, đầu tiên axit amin bị phân hủy thành para-hydroxyphenylpyruvate, được chuyển đổi thành alkaptone – 2,5-dihydroxyphenylacetic hoặc axit homogentisic. Sau đó, alkaptone sẽ được chuyển đổi thành axit maleacetic, nhưng điều này không xảy ra. [ 8 ]

Và cơ chế sinh bệnh của bệnh alkapton niệu bao gồm sự ngừng lại của các phản ứng sinh hóa của quá trình dị hóa tyrosine ở giai đoạn hình thành axit homogentisic: đơn giản là không có enzyme nào cần thiết để phân hủy nó – homogentisate oxidase.

Axit homogentisic không được cơ thể sử dụng và có thể tích tụ khi bài tiết qua thận. Ngoài ra, nó bị oxy hóa thành benzoquinoacetate (axit benzoquinoneacetic), bằng cách liên kết với các phân tử của mô và dịch cơ thể, tạo thành các hợp chất biopolymer có màu giống như melanin.

Sự tích tụ các sản phẩm trung gian này trong mô dẫn đến sự phá vỡ cấu trúc collagen của mô sụn, làm giảm độ đàn hồi của mô – gây ra nhiều dấu hiệu lâm sàng của bệnh alkapton niệu và phát triển các biến chứng.

Triệu chứng bệnh alkapton niệu

Bệnh Alkapton niệu ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ được đặc trưng bởi nước tiểu sẫm màu. Khi tiếp xúc với không khí, nước tiểu trên tã, bỉm và đồ lót chuyển sang màu nâu sẫm; điều này là do sự tích tụ và giải phóng axit homogentisic, được oxy hóa thành benzoquinoacetate. [ 9 ]

Trong trường hợp không có các triệu chứng khác, bệnh alkapton niệu ở trẻ nhỏ thường không được phát hiện kịp thời, vì nước tiểu có thể sẫm màu sau vài giờ đi tiểu. Theo một số dữ liệu, chỉ có một phần năm trẻ em dưới 12 tháng tuổi sinh ra bị thiếu hụt enzyme này được phát hiện trong các bối cảnh lâm sàng. Do đó, cha mẹ cần chú ý chăm sóc trẻ sơ sinh của mình.

Ngoài ra, các dấu hiệu sớm bao gồm sắc tố (màu xanh xám) ở màng cứng của mắt và sụn tai và mũi, thường được gọi là bệnh ochronosis.[ 10 ]

Theo thời gian, các triệu chứng khác sẽ xuất hiện:

• tình trạng tăng sắc tố nghiêm trọng ở da trên gò má, nách và bộ phận sinh dục;
• làm ố quần áo khi tiếp xúc với vùng đổ mồ hôi trên cơ thể;
• các cơn suy nhược toàn thân;
• giọng khàn khàn.

Cần lưu ý rằng alkapton niệu và ochronosis, như đã lưu ý ở trên, là tên gọi đồng nghĩa của cùng một rối loạn dị hóa tyrosine.

Bệnh nước tiểu si-rô cây phong và bệnh alkapton niệu. Bệnh nước tiểu si-rô cây phong bẩm sinh hay bệnh leucinosis cũng là một rối loạn chuyển hóa, có cùng kiểu di truyền, thậm chí đột biến xảy ra trên cùng một nhiễm sắc thể, nhưng ảnh hưởng đến gen mã hóa phức hợp enzyme của α-keto acid dehydrogenase chuỗi nhánh. Do đó, cơ thể không thể phân hủy một số thành phần của protein, đặc biệt là các axit amin leucine, isoleucine và valine. Với căn bệnh này, nước tiểu (và ráy tai) có mùi ngọt; ngoài ra, bệnh cảnh lâm sàng của loại bệnh toan máu hữu cơ này bao gồm giảm sắc tố, huyết áp dao động, co giật, nôn mửa và tiêu chảy, lượng đường trong máu giảm, nhiễm toan ceton, ảo giác, v.v. Tỷ lệ tử vong ở trẻ em khá cao; ở người lớn, nếu không được điều trị, có thể hôn mê và tử vong do phù não.

Bệnh bạch tạng và bệnh alkapton niệu chỉ “kết hợp” với nhau bởi tyrosine. Bệnh bạch tạng, bao gồm cả bệnh bạch tạng da mắt, là do đột biến gen ảnh hưởng đến quá trình sản xuất sắc tố melanin. Những thay đổi bẩm sinh được ghi nhận ở gen TYR trên nhiễm sắc thể 11 (11q14.3), mã hóa cho tyrosinase, một loại enzyme melanosome chứa đồng cần thiết cho quá trình hình thành sắc tố da dựa trên các sản phẩm chuyển hóa tyrosine. Bệnh này phổ biến hơn nhiều so với bệnh alkapton niệu.

Các biến chứng và hậu quả

Do tác động của các chất chuyển hóa trung gian của tyrosine – axit homogentisic và benzoquinoneacetic – hậu quả và biến chứng của bệnh alkapton niệu xuất hiện do lắng đọng các polyme sắc tố phản ứng, phá hủy các sợi collagen và làm suy giảm tình trạng sụn (giảm khả năng chống chịu với ứng suất cơ học).

Qua nhiều năm, ở tuổi trưởng thành, viêm khớp thoái hóa và viêm xương khớp ở các khớp lớn (hông, khớp cùng chậu và đầu gối) phát triển; các khoảng gian đốt sống hẹp lại (đặc biệt là ở cột sống thắt lưng và ngực) – với sự vôi hóa và hình thành các gai xương; mật độ mô của các đĩa xương dưới sụn giảm và các xương bên dưới có thể trải qua quá trình tái tạo bệnh lý với sự hình thành các khối u và biến dạng. [ 11 ]

Có thể quan sát thấy tổn thương ở van tim (động mạch chủ và van hai lá) và động mạch vành – với các dấu hiệu của bệnh tim mạch vành, cũng như sự hình thành sỏi ở thận và tuyến tiền liệt – do cùng một tình trạng canxi hóa. [ 12 ], [ 13 ]

Chẩn đoán bệnh alkapton niệu

Thông thường, chẩn đoán rối loạn chuyển hóa bẩm sinh dựa trên việc nghiên cứu các chất dịch sinh học của cơ thể.

Dựa trên những xét nghiệm và phản ứng nào có thể chẩn đoán bệnh alkapton niệu? Cần phải xét nghiệm nước tiểu để phát hiện axit homogentisic và xác định mức độ của nó (bình thường – 20-30 mg mỗi ngày, tăng cao – 3-8 g). Mẫu nước tiểu được kiểm tra bằng sắc ký khí hoặc khối phổ, sử dụng sắc ký lỏng; có thể thực hiện xét nghiệm sàng lọc sự hiện diện của sắt clorua trong nước tiểu. [ 14 ]

Ngoài ra còn có một phương pháp chẩn đoán nhanh – xác định alkapton trong vết nước tiểu khô trên giấy (theo cường độ màu).

Khi làm rõ chẩn đoán, chẩn đoán bằng dụng cụ (chụp X-quang) bao gồm việc xác định các dấu hiệu X-quang của bệnh thoái hóa khớp và các bệnh lý khớp khác ở bệnh nhân.

Chẩn đoán được xác nhận bằng các phương pháp di truyền phân tử để chẩn đoán bệnh di truyền, chẳng hạn như xét nghiệm di truyền và giải trình tự DNA. [ 15 ]

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt bao gồm bệnh máu nhiễm sắc tố và suy gan cấp ở trẻ sơ sinh, bệnh melanin niệu, bệnh porphyria cấp tính từng đợt, bệnh tăng sinh lympho bào thực bào, bệnh lý ty thể nguyên phát, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp.

Điều trị bệnh alkapton niệu

Phương pháp điều trị chính cho bệnh alkapton niệu là uống liều lớn (ít nhất 1000 mg mỗi ngày) axit ascorbic. Ở trẻ em, điều này làm tăng bài tiết axit homogentisic trong nước tiểu, và ở người lớn, nó làm giảm hàm lượng nước tiểu của dẫn xuất của nó, axit benzoquinoneacetic, và làm chậm sự liên kết của nó với các cấu trúc mô liên kết của khớp và collagen. [ 16 ]

Các phòng khám Tây Âu đang thử nghiệm thuốc Nitisinone (Orfalin), một loại thuốc thuộc nhóm chất chuyển hóa ức chế giai đoạn thứ hai của quá trình dị hóa tyrosine: quá trình chuyển hóa para-hydroxyphenylpyruvate thành axit homogentisic. Tuy nhiên, việc sử dụng tác nhân dược lý này dẫn đến sự tích tụ tyrosine và có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm đục giác mạc và sợ ánh sáng, chảy máu mũi và chảy máu dạ dày, suy gan, thay đổi trong máu, v.v. Tuy nhiên, tại Hoa Kỳ, Nitisinone đã được FDA chấp thuận để điều trị bệnh tyrosine máu loại I. [17 ], [ 18 ]

Do đó, phương pháp điều trị vật lý trị liệu – liệu pháp tập thể dục để tăng sức mạnh cơ và cải thiện khả năng vận động của khớp, liệu pháp tắm bùn và liệu pháp peloid để hạn chế đau – được thực hiện cho các vấn đề về khớp do bệnh alkapton niệu gây ra.

Mặc dù tyrosine không chỉ được cung cấp bởi thực phẩm mà còn được sản xuất trong cơ thể, bệnh nhân mắc bệnh alkapton niệu được khuyến cáo nên áp dụng chế độ ăn ít protein và hạn chế tiêu thụ thực phẩm giàu tyrosine, chủ yếu là thịt bò và thịt lợn, các sản phẩm từ sữa (đặc biệt là pho mát), các loại đậu, hạt và hạt giống.

Phòng ngừa

Phòng ngừa đột biến gen là không thể, nhưng để ngăn ngừa việc sinh ra những đứa trẻ có nguy cơ mắc các rối loạn bẩm sinh cao, cần phải tư vấn di truyền y tế, điều này là cần thiết trước khi mang thai theo kế hoạch đối với những cặp đôi có tiền sử gia đình mắc các bệnh di truyền. [ 19 ]

Dự báo

Kết quả tử vong do alkapton niệu rất hiếm và tử vong có thể do các biến chứng nghiêm trọng liên quan đến tim và thận. Vì vậy, tuổi thọ chung của những người mắc alkapton niệu là tốt.

Nhưng chất lượng cuộc sống giảm sút do đau dữ dội ở khớp hoặc cột sống, hạn chế khả năng vận động đáng kể, thường tiến triển nặng dần.